Το φάρμακο επαναπρογραμματίζει τα μακροφάγα και αναστέλλει την ανάπτυξη των όγκων του προστάτη και της ουροδόχου κύστης

Μια νέα θεραπεία που επαναπρογραμματίζει τα ανοσοκύτταρα για να ενισχύσει την αντικαρκινική δράση βοήθησε στη συρρίκνωση των δύσκολα αντιμετωπίσιμων όγκων του προστάτη και της ουροδόχου κύστης σε ποντίκια, σύμφωνα με μια ανακάλυψη επιστημόνων του Johns Hopkins Kimmel Cancer Center και του Bloomberg Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy, καθώς και της Johns Hopkins Drug Discovery Research Group.

Οι ανοσοθεραπείες, οι οποίες βοηθούν το ανοσοποιητικό σύστημα να αναγνωρίζει και να καταπολεμά τους όγκους, έχουν φέρει επανάσταση στη θεραπεία πολλών τύπων καρκίνου. Ωστόσο, αυτές οι θεραπείες, οι οποίες ενισχύουν την παραγωγή και την ενεργοποίηση των Τ κυττάρων που σκοτώνουν τους όγκους, δεν έχουν αποδειχθεί αποτελεσματικές έναντι επιθετικών μορφών καρκίνου του προστάτη και της ουροδόχου κύστης.

Ο τομέας της ογκολογίας αγωνίζεται εδώ και καιρό να κατανοήσει γιατί οι ανοσοθεραπείες δεν λειτουργούν αποτελεσματικά κατά αυτών των καρκίνων και πώς να βελτιωθεί η απόδοσή τους. Ο κύριος συγγραφέας της μελέτης, Jelani Zarif, PhD, καθηγητής ογκολογίας στο Johns Hopkins, και οι συνεργάτες του υποψιάστηκαν ότι ευθύνονται τα ανοσοκύτταρα που ονομάζονται μακροφάγα. Σε ορισμένες περιπτώσεις, τα μακροφάγα βοηθούν τους όγκους να αναπτυχθούν και καταστέλλουν τη δραστηριότητα των Τ κυττάρων, αποδυναμώνοντας την ανοσολογική απόκριση στον καρκίνο.

«Το επίκεντρο της εργασίας μας είναι ο επαναπρογραμματισμός των ανοσοκατασταλτικών μακροφάγων που σχετίζονται με όγκους σε ανοσοκύτταρα που διεγείρουν μια αντικαρκινική απόκριση για τη βελτίωση των θεραπευτικών αποκρίσεων στις ανοσοθεραπείες και άλλες τυπικές θεραπείες για τον καρκίνο», λέει ο Zarif.

Τα ανοσοκατασταλτικά μακροφάγα εξαρτώνται από το αμινοξύ γλουταμίνη. Ο Ζαρίφ και οι συνεργάτες του έχουν δείξει προηγουμένως ότι οι πρόδρομοι μακροφάγων που ονομάζονται μονοκύτταρα εξελίσσονται σε ανοσοενεργοποιητικά μακροφάγα όταν καλλιεργούνται στο εργαστήριο χωρίς γλουταμίνη. Αντίθετα, όταν τα μονοκύτταρα καλλιεργούνται με γλουταμίνη, γίνονται ανοσοκατασταλτικά μακροφάγα.

Ο Ζαρίφ και η ομάδα του υπέθεσαν ότι τα φάρμακα που μπλοκάρουν την πρόσβαση των ανοσοκυττάρων στη γλουταμίνη θα μετατόπιζαν την ισορροπία των μακροφάγων προς τον ανοσοδιεγερτικό τύπο και θα βοηθούσαν στη συρρίκνωση των όγκων. Έρευνες έχουν δείξει ότι ένα φάρμακο που ονομάζεται 6-διαζο-5-οξο-L-νορλευκίνη (DON), το οποίο στερεί τους όγκους από γλουταμίνη, συρρικνώνει τους όγκους που εξαρτώνται από τη γλουταμίνη για να αναπτυχθούν. Ωστόσο, η ανάπτυξη του φαρμάκου ως θεραπεία για τον καρκίνο σταμάτησε πριν από δεκαετίες λόγω της γαστρεντερικής τοξικότητάς του και των επιβλαβών παρενεργειών του.

Αντ' αυτού, ο Zarif χρησιμοποίησε ένα πειραματικό φάρμακο που μπλοκάρει τη γλουταμίνη, το οποίο αναπτύχθηκε από τους συγγραφείς της μελέτης Barbara Slusher, PhD, διευθύντρια της Ομάδας Έρευνας Ανακάλυψης Φαρμάκων του Johns Hopkins, και τον Jonathan Powell, MD, πρώην αναπληρωτή διευθυντή του Ινστιτούτου Bloomberg-Kimmel για την Ανοσοθεραπεία του Καρκίνου. Το φάρμακο, JHU083, είναι ένας τύπος μορίου που ονομάζεται προφάρμακο, το οποίο τα κύτταρα μέσα στο σώμα μετατρέπουν σε ενεργό φάρμακο.

Συγκεκριμένα, το JHU083 μπορεί να μετατραπεί στην ενεργή του μορφή, η οποία μπλοκάρει τη γλουταμίνη, μόνο μέσα σε έναν όγκο, αποτρέποντας επιβλαβείς παρενέργειες σε άλλα σημεία του σώματος. Μελέτες δείχνουν ότι το φάρμακο συρρικνώνει τους όγκους, μειώνει την εξάπλωση του καρκίνου και αυξάνει την επιβίωση σε ζώα με καρκίνο του δέρματος, του παχέος εντέρου, του αίματος και του εγκεφάλου, καθώς και με ορισμένες δύσκολα θεραπεύσιμες μορφές καρκίνου του μαστού.

«Η Μπάρμπαρα Σλάσερ και η ομάδα της έχουν τροποποιήσει τη χημεία του φαρμάκου έτσι ώστε να κυκλοφορεί ανενεργά σε όλο το σώμα και να ενεργοποιείται μόνο όταν προσβάλλει τα καρκινικά κύτταρα», εξηγεί ο Ζαρίφ. «Επειδή η ενεργή μορφή απελευθερώνεται μόνο στα καρκινικά κύτταρα, μπορούν να χορηγηθούν χαμηλότερες δόσεις, μειώνοντας περαιτέρω τον κίνδυνο παρενεργειών».

Ο Zarif και οι συνάδελφοί του έδειξαν ότι το JHU083 μπλόκαρε τη χρήση γλουταμίνης σε όγκους προστάτη και ουροδόχου κύστης σε ποντίκια, μειώνοντας την ανάπτυξη του όγκου και προκαλώντας θάνατο των καρκινικών κυττάρων. Επίσης, επαναπρογραμμάτισε τα ανοσοκατασταλτικά μακροφάγα σε ανοσοδιεγερτικά μακροφάγα. Τα ίδια τα μακροφάγα άρχισαν να καταστρέφουν τα καρκινικά κύτταρα. Βοήθησαν επίσης στην προσέλκυση Τ κυττάρων και φυσικών φονικών κυττάρων στους όγκους.

Η προσθήκη μιας ανοσοθεραπείας που ονομάζεται αναστολέας σημείων ελέγχου, η οποία ενισχύει την ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων σε όγκους, δεν αύξησε τις επιδράσεις του JHU083. Ο Zarif εξήγησε ότι αυτό πιθανότατα οφείλεται στο γεγονός ότι οι όγκοι που έλαβαν θεραπεία με JHU083 είχαν ήδη μεγάλη αντικαρκινική ανοσοποιητική δράση.

«Το JHU083 μπορεί να είναι μια πολλά υποσχόμενη αντικαρκινική θεραπεία για όγκους με ανοσοκατασταλτικά μακροφάγα και πολύ λίγα Τ κύτταρα», λέει. «Μπορεί επίσης να είναι ένας πολλά υποσχόμενος παράγοντας για όγκους που δεν ανταποκρίνονται σε αναστολείς σημείων ελέγχου».

Ο Ζαρίφ σχεδιάζει να συνεργαστεί με συναδέλφους του στο Johns Hopkins για να ξεκινήσει μια κλινική δοκιμή του JHU083 σε ασθενείς με δύσκολα θεραπεύσιμες μορφές καρκίνου του προστάτη ή της ουροδόχου κύστης, για να ελεγχθεί εάν συρρικνώνει τους όγκους και αποτρέπει τη μετάσταση. Θέλουν επίσης να συνεχίσουν να μελετούν εάν ο συνδυασμός του JHU083 με άλλες θεραπείες βελτιώνει την αποτελεσματικότητά του κατά των όγκων.

Η μελέτη δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Cancer Immunology Research.