Leflutab

Το Leflutab είναι ένα φάρμακο με ανοσοκατασταλτική θεραπευτική δράση. Ανήκει στην ομάδα των βασικών αντιρευματικών ουσιών.

Το φάρμακο αποτρέπει τις διαδικασίες πολλαπλασιασμού των κυττάρων, ρυθμίζει την ανοσολογική λειτουργία και, επιπλέον, καταστέλλει τις ανοσολογικές αντιδράσεις και έχει αντιφλεγμονώδη δράση. [ 1 ]

Το συστατικό λεφλουνομίδη είναι αποτελεσματικό στην αρθρίτιδα και σε άλλες αυτοάνοσες παθολογίες, καθώς και σε μεταμοσχεύσεις οργάνων – κυρίως όταν χρησιμοποιείται κατά το στάδιο της ευαισθητοποίησης. [ 2 ]

Ενδείξεις Leflutab

Χρησιμοποιείται ως βασικό στοιχείο (για τη μείωση της έντασης των εκδηλώσεων της νόσου και την καθυστέρηση των διεργασιών βλάβης στη δομή των αρθρώσεων) στη θεραπεία της ενεργού φάσης της ρευματοειδούς ή ψωριασικής αρθρίτιδας.

Τύπος απελευθέρωσης

Η θεραπευτική ουσία απελευθερώνεται σε μορφή δισκίου - 30 ή 90 τεμάχια (όγκος 10 mg) μέσα σε δοχείο ή 15, 30 ή 90 τεμάχια (όγκος 20 mg) μέσα σε δοχείο.

Φαρμακοδυναμική

Η λεφλουνομίδη έχει πιο αποτελεσματική δράση σε αυτοάνοσα νοσήματα όταν χρησιμοποιείται σε πρώιμο στάδιο της βλάβης. In vivo, το συστατικό μεταβολίζεται σχεδόν πλήρως και ταχέως για να σχηματίσει το A771726, το οποίο έχει in vitro δράση και ασκεί θεραπευτική δράση.

Το στοιχείο A771726, το οποίο είναι το ενεργό μεταβολικό συστατικό της λεφλουνομίδης, αναστέλλει τη δράση του ενζύμου αφυδροοροτική αφυδρογονάση και έχει αντιπολλαπλασιαστικές ιδιότητες. [ 3 ]

Φαρμακοκινητική

Η λεφλουνομίδη μετατρέπεται ταχέως στο ενεργό προϊόν διάσπασης A771726 κατά τη διάρκεια των προσυστημικών διεργασιών μεταβολισμού (άνοιγμα δακτυλίου) εντός του ήπατος και του εντερικού τοιχώματος.

Δεδομένα απέκκρισης που ελήφθησαν από δοκιμές με λεφλουνομίδη επισημασμένη με 14C έδειξαν ότι απορροφάται λιγότερο από 82-95% του φαρμάκου. Ο χρόνος που απαιτείται για την επίτευξη Cmax του A771726 στο πλάσμα είναι μεταβλητός. Αυτές οι τιμές μπορούν να παρατηρηθούν σε εύρος 1-24 ωρών από τη στιγμή της χορήγησης της πρώτης δόσης του φαρμάκου.

Η λεφλουνομίδη μπορεί να λαμβάνεται με τροφή, επειδή ο ρυθμός απορρόφησης δεν διαφέρει από αυτόν που λαμβάνεται με άδειο στομάχι. Λόγω του μεγάλου χρόνου ημιζωής του A771726 (περίπου 14 ημέρες), σε κλινικές δοκιμές, χρησιμοποιήθηκε δόση κορεσμού 0,1 g για 3 ημέρες για να επιτευχθεί γρήγορα μια φάση πλατό για το A771726. Διαπιστώθηκε ότι η διάρκεια της φάσης πλατό σε τιμές φαρμάκου στο πλάσμα χωρίς τη χρήση δόσης κορεσμού μπορεί να είναι περίπου 2 μήνες.

Σε μελέτες επαναλαμβανόμενων δόσεων σε άτομα με ρευματοειδή αρθρίτιδα, η φαρμακοκινητική του A771726 ήταν γραμμική σε όλο το εύρος δόσεων 5-25 mg. Σε αυτές τις μελέτες, η κλινική επίδραση σχετιζόταν στενά με τα επίπεδα A771726 στο πλάσμα και την ημερήσια δόση λεφλουνομίδης. Μετά από ημερήσια δόση 20 mg, το μέσο πλατό του A771726 στο πλάσμα ήταν 35 μg/mL. Στο πλατό, τα συσσωρευμένα επίπεδα στο πλάσμα ήταν περίπου 33-35 φορές υψηλότερα από εκείνα μετά από εφάπαξ δόση.

Στο ανθρώπινο πλάσμα αίματος, το A771726 υφίσταται εκτεταμένη πρωτεϊνοσύνθεση (με αλβουμίνη). Το μη συντιθέμενο κλάσμα του στοιχείου A771726 είναι περίπου 0,62%. Η σύνθεση του A771726 είναι γραμμική σε όλες τις θεραπευτικές δόσεις. Κάπως μειωμένη και πιο μεταβλητή σύνθεση του A771726 παρατηρήθηκε στο πλάσμα ατόμων με ρευματοειδή αρθρίτιδα ή χρόνια νεφρική ανεπάρκεια.

Η εκτεταμένη πρωτεϊνοσύνθεση του A771726 μπορεί να προκαλέσει εκτόπιση άλλων φαρμάκων με υψηλό επίπεδο σύνδεσης με πρωτεΐνες. Δοκιμές αλληλεπίδρασης πρωτεϊνοσύνθεσης in vitro χρησιμοποιώντας βαρφαρίνη σε κλινικά σχετικές παραμέτρους δεν αποκάλυψαν καμία αλληλεπίδραση. Αυτό έδειξε ότι η δικλοφενάκη με ιβουπροφαίνη δεν μπορεί να υποκαταστήσει το A771726, αν και το ελεύθερο κλάσμα του συστατικού A771726 αυξάνεται δύο φορές/τρία φορές κατά τη χρήση τολβουταμίδης. Το στοιχείο A771726 αντικατέστησε τη δικλοφενάκη με ιβουπροφαίνη και τολβουταμίδη, αλλά οι τιμές των ελεύθερων κλασμάτων αυτών των φαρμάκων αυξήθηκαν μόνο κατά 10-50%. Δεν υπάρχουν πληροφορίες ότι ένα τέτοιο αποτέλεσμα έχει κλινική σημασία. Λόγω της έντονης πρωτεϊνοσύνθεσης του A771726, οι τιμές του φαινομενικού όγκου κατανομής του είναι αρκετά χαμηλές (περίπου 11 L). Δεν παρατηρήθηκε σημαντική απορρόφηση του φαρμάκου από τα ερυθρά αιμοσφαίρια.

Η λεφλουνομίδη υφίσταται μεταβολισμό με το σχηματισμό πρωτογενών (A771726) και πολλών δευτερογενών, συμπεριλαμβανομένου του TFMA, μεταβολικών στοιχείων. Ο μετασχηματισμός του φαρμάκου σε A771726 και οι επακόλουθες διεργασίες μεταβολισμού του A771726 δεν συμβαίνουν με τη βοήθεια ενός μόνο ενζύμου, αλλά πραγματοποιούνται εντός των κυτοσολικών και μικροσωμικών κλασμάτων των κυττάρων.

Μελέτες αλληλεπίδρασης με σιμετιδίνη (η οποία αναστέλλει μη ειδικά τη δράση της αιμοπρωτεΐνης P450) και ριφαμπικίνη (η οποία επάγει μη ειδικά την αιμοπρωτεΐνη P450) έδειξαν ότι τα ένζυμα CYP δεν εμπλέκονται σημαντικά στον μεταβολισμό της λεφλουνομίδης in vivo.

Το A771726 απεκκρίνεται με χαμηλό ρυθμό με φαινομενικούς ρυθμούς κάθαρσης περίπου 31 ml/ώρα. Ο χρόνος ημιζωής είναι περίπου 14 ημέρες.

Κατά τη χρήση επισημασμένης δόσης λεφλουνομίδης, η απέκκριση της ραδιενεργού ετικέτας έγινε σε ίσα μέρη μέσω των ούρων και των κοπράνων (πιθανώς με απέκκριση μέσω της χολής). Στα κόπρανα και τα ούρα, το A771726 προσδιορίστηκε 36 ημέρες μετά από μία εφάπαξ χρήση του φαρμάκου. Στα ούρα, τα κύρια μεταβολικά στοιχεία ήταν τα γλυκουρονίδια, τα παράγωγα λεφλουνομίδης (κυρίως σε δείγματα των πρώτων 24 ωρών) και το οξανιλικό οξύ (παράγωγο A771726). Στα κόπρανα, παρατηρήθηκε κυρίως το A771726.

Όταν χρησιμοποιήθηκε ενεργός άνθρακας ή εναιώρημα χολεστυραμίνης από το στόμα, ο ρυθμός απέκκρισης και ο ρυθμός του A771726 αυξήθηκαν σημαντικά και οι τιμές του στο πλάσμα μειώθηκαν. Πιστεύεται ότι ένα τέτοιο φαινόμενο αναπτύσσεται λόγω αιμοκάθαρσης εντός του γαστρεντερικού σωλήνα ή διακοπής της χρήσης στο ήπαρ και το λεπτό έντερο.

Δοσολογία και χορήγηση

Η θεραπεία πρέπει να διεξάγεται υπό την επίβλεψη ιατρού.

Η θεραπεία ξεκινά με χορήγηση από το στόμα μιας δόσης σοκ 0,1 g. Λαμβάνεται μία φορά την ημέρα για 3 ημέρες. Η δόση συντήρησης στην περίπτωση της ρευματοειδούς αρθρίτιδας είναι 10-20 mg (μία φορά την ημέρα) και στην περίπτωση της ψωριασικής αρθρίτιδας - 20 mg (μία φορά την ημέρα).

Η ανάπτυξη θεραπευτικού αποτελέσματος παρατηρείται συχνά μετά από 1-1,5 μήνες και η αύξησή του συνεχίζεται για έως και 4-6 μήνες.

• Αίτηση για παιδιά

Το Leflutab δεν χρησιμοποιείται σε άτομα κάτω των 18 ετών - δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με την ασφάλεια και τη θεραπευτική αποτελεσματικότητα του φαρμάκου στη νεανική ρευματοειδή αρθρίτιδα.

Χρήση Leflutab κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης

Η χρήση του φαρμάκου κατά τη διάρκεια του θηλασμού ή της εγκυμοσύνης απαγορεύεται. Η πιθανότητα εγκυμοσύνης θα πρέπει να αποκλειστεί πριν από την έναρξη της θεραπείας.

Οι άνδρες που χρησιμοποιούν το φάρμακο θα πρέπει να προειδοποιούνται για την εμβρυοτοξική επίδραση του φαρμάκου και την ανάγκη χρήσης αντισύλληψης.

Αντενδείξεις

Μεταξύ των αντενδείξεων:

• σοβαρή υπερευαισθησία στη λεφλουνομίδη ή σε πρόσθετα συστατικά του φαρμάκου.
• σοβαροί τύποι ανοσοανεπάρκειας (για παράδειγμα, AIDS) ·
• ηπατική δυσλειτουργία;
• σημαντικές διαταραχές των αιμοποιητικών διεργασιών εντός του μυελού των οστών, σοβαρή λευκοπενία ή θρομβοπενία και αναιμία που σχετίζεται με άλλους παράγοντες (εξαιρουμένης της ρευματοειδούς αρθρίτιδας).
• σοβαρή προσβολή που δεν μπορεί να ελεγχθεί·
• σοβαρό στάδιο υποπρωτεϊναιμίας (για παράδειγμα, κατά τη διάρκεια νεφρωσικού συνδρόμου).
• μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (λόγω περιορισμένης κλινικής εμπειρίας με χρήση σε τέτοιες διαταραχές)
• γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν χρησιμοποιούν αντισυλληπτικά.

Παρενέργειες Leflutab

Κύριες παρενέργειες:

• γαστρεντερικές διαταραχές: ναυτία, ασθένειες που επηρεάζουν τον στοματικό βλεννογόνο (έλκη στα χείλη, αφθώδης στοματίτιδα), χαλαρά κόπρανα, πόνος στο περιτόναιο και απώλεια όρεξης, καθώς και ηπατίτιδα, χολόσταση με ίκτερο, παγκρεατίτιδα και σοβαρά στάδια ηπατικών διαταραχών (ανεπάρκεια ή ενεργός φάση νέκρωσης).
• προβλήματα με τις αιμοποιητικές διεργασίες: λευκοπενία ή θρομβοπενία, ακοκκιοκυτταραιμία, αναιμία και ηωσινοφιλία.
• Δυσλειτουργία του καρδιαγγειακού συστήματος: σοβαρή ή μέτρια αύξηση της αρτηριακής πίεσης και αγγειίτιδα.
• αλλαγές στις μεταβολικές διεργασίες: υποκαλιαιμία, εξασθένιση και απώλεια βάρους.
• προβλήματα με την αναπνευστική δραστηριότητα: διάμεσες διεργασίες (συμπεριλαμβανομένης της πνευμονίας).
• νευρολογικές διαταραχές: ζάλη, διαταραχές γεύσης, παραισθησία, εξασθένιση, πολυνευροπάθεια, άγχος και πονοκέφαλοι.
• επιδερμικές βλάβες: σοβαρή αλωπεκία, ξηρότητα επιδερμίδας, έκζεμα, αλλεργία και πολύμορφο ερύθημα.
• διαταραχές που σχετίζονται με τη λειτουργία του μυοσκελετικού συστήματος: φλεγμονή ή ρήξη τενόντων.
• λοιμώξεις: σοβαρές μορφές λοιμώξεων (επίσης ευκαιριακού τύπου) και σήψη.

Υπερβολική δόση

Σε περίπτωση δηλητηρίασης, εμφανίζεται πόνος στην κοιλιακή χώρα, λευκοπενία, διάρροια, αναιμία και αύξηση των ενδοηπατικών εξετάσεων.

Η φαρμακευτική αγωγή διακόπτεται και χρησιμοποιούνται προσροφητικά με χολεστυραμίνη.

Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα

Η σοβαρότητα των παρενεργειών μπορεί να ενισχυθεί από την πρόσφατη ή ταυτόχρονη χρήση αιματοτοξικών ή ηπατοτοξικών ουσιών, καθώς και σε περίπτωση χορήγησης φαρμάκων μετά τη χορήγηση λεφλουνομίδης, όταν δεν λαμβάνεται υπόψη ο χρόνος που απαιτείται για την πλήρη αποβολή της. Για το λόγο αυτό, τα ηπατικά ένζυμα και οι αιματολογικές τιμές θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά στο αρχικό στάδιο μετά τη μετάβαση.

Διαδικασίες εμβολιασμού.

Δεν πρέπει να πραγματοποιείται εμβολιασμός με ζωντανά εμβόλια. Εάν σχεδιάζεται μια τέτοια διαδικασία μετά τη διακοπή του φαρμάκου, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ο μεγάλος χρόνος ημιζωής της λεφλουνομίδης.

Βαρφαρίνη και άλλα έμμεσα πηκτικά.

Υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με αύξηση των τιμών PT όταν το φάρμακο χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με βαρφαρίνη. Η αλληλεπίδραση των φαρμακοκινητικών παραμέτρων με τη βαρφαρίνη παρατηρήθηκε σε κλινικές δοκιμές χρησιμοποιώντας A771726. Εξαιτίας αυτού, όταν χρησιμοποιείται συνδυασμός με βαρφαρίνη ή άλλο κουμαρινικό αντιπηκτικό, είναι απαραίτητο να παρακολουθούνται στενά οι τιμές MHB.

GCS ή ΜΣΑΦ.

Σε περιπτώσεις όπου ο ασθενής χρησιμοποιεί ήδη κορτικοστεροειδή ή ΜΣΑΦ, η χρήση τους μπορεί να παραταθεί μετά την έναρξη της θεραπείας με Leflutab.

Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα με λεφλουνομίδη.

Εναιώρημα ενεργού άνθρακα ή χολεστυραμίνη.

Τα άτομα που χρησιμοποιούν λεφλουνομίδη δεν πρέπει να λαμβάνουν τις παραπάνω ουσίες επειδή προκαλούν σημαντική και πολύ ταχεία μείωση των επιπέδων του A771726 στο πλάσμα. Αυτή η επίδραση πιστεύεται ότι συμβαίνει λόγω διακοπής των διαδικασιών αξιοποίησης του στοιχείου στο ήπαρ και το λεπτό έντερο ή αιμοκάθαρσης του A771726 εντός του γαστρεντερικού σωλήνα.

Παράγοντες που επάγουν ή αναστέλλουν τη δράση της αιμοπρωτεΐνης P450.

Ξεχωριστές δοκιμές in vitro με χρήση ενδοηπατικών μικροσωμάτων έχουν δείξει ότι η αιμοπρωτεΐνη P450 (CYP) 1A2, καθώς και οι πρωτεΐνες 2C19 και 3A4, εμπλέκονται στις μεταβολικές διεργασίες της λεφλουνομίδης.

Όταν χορηγήθηκε μία εφάπαξ δόση του φαρμάκου σε άτομα που λάμβαναν πολλαπλές δόσεις ριφαμπικίνης (η οποία επάγει μη ειδικά τη δράση της αιμοπρωτεΐνης P450), οι τιμές Cmax του A771726 αυξήθηκαν κατά περίπου 40%, ενώ η τιμή AUC παρέμεινε σχεδόν αμετάβλητη. Ο μηχανισμός αυτής της αντίδρασης δεν έχει ακόμη προσδιοριστεί.

Επιδράσεις της λεφλουνομίδης σε άλλα φάρμακα.

Επιδράσεις σχετικές με τη ρεπαγλινίδη (ένα υπόστρωμα του CYP2C8).

Οι μέσες τιμές Cmax και AUC της ουσίας αυξήθηκαν κατά 1,7 και 2,4 φορές με επαναλαμβανόμενες δόσεις A771726. Αυτό υποδηλώνει ότι το στοιχείο A771726 αναστέλλει το ένζυμο CYP2C8 όταν δρα in vivo. Είναι απαραίτητο να παρακολουθείται η κατάσταση των ατόμων που χρησιμοποιούν φάρμακα των οποίων οι μεταβολικές διεργασίες πραγματοποιούνται με τη συμμετοχή του CYP2C8 (μεταξύ αυτών, εκτός από τη ρεπαγλινίδη, επίσης πιογλιταζόνη με πακλιταξέλη ή ροσιγλιταζόνη), επειδή μπορούν να έχουν πιο έντονη δράση.

Η επίδραση που ασκείται στην καφεΐνη (είναι υπόστρωμα του στοιχείου CYP1A2).

Κατά τη χρήση επαναλαμβανόμενων δόσεων του A771726, η μέση Cmax και η AUC της ουσίας μειώθηκαν κατά 18% και 55%. Από αυτό μπορεί να συναχθεί το συμπέρασμα ότι το A771726 είναι ικανό να προκαλέσει ασθενώς τη δράση του CYP1A2 υπό συνθήκες in vivo. Επομένως, οι ουσίες των οποίων ο μεταβολισμός σχετίζεται με το στοιχείο CYP1A2 (μεταξύ των οποίων η αλοσετρόνη με ντουλοξετίνη, η τιζανιδίνη και η θεοφυλλίνη) θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με μεγάλη προσοχή - καθώς η αποτελεσματικότητά τους μπορεί να εξασθενήσει.

Επιδράσεις στα υποστρώματα του στοιχείου 3 του OATP.

Με την εισαγωγή επαναλαμβανόμενων δόσεων του A771726 παρατηρήθηκε αύξηση στις μέσες τιμές της Cmax της κεφακλόρης (κατά 1,43 φορές) και της AUC (κατά 1,54). Αυτό υποδηλώνει ότι το στοιχείο A771726 αναστέλλει τη δράση του OATP 3 in vivo. Εξαιτίας αυτού, είναι απαραίτητο να χρησιμοποιείται το Leflutab με εξαιρετική προσοχή σε συνδυασμό με υποστρώματα της ουσίας OATP 3 (εκτός από την κεφακλόρ, αυτά περιλαμβάνουν σιπροφλοξασίνη, μεθοτρεξάτη με βενζυλοπενικιλλίνη, ζιδοβουδίνη με ινδομεθακίνη, σιμετιδίνη και κετοπροφαίνη, καθώς και φουροσεμίδη).

Επιδράσεις που αναπτύσσονται σε σχέση με τα υποστρώματα της πρωτεΐνης αντοχής στο καρκίνωμα του μαστού BCRP ή των συστατικών P1B1/B3 του OATP.

Με επαναλαμβανόμενη χορήγηση μερίδων του A771726 παρατηρήθηκε αύξηση στις μέσες τιμές Cmax, καθώς και στην AUC της ροσουβαστατίνης (κατά 2,65 και 2,51 φορές). Ωστόσο, μια τέτοια αύξηση δεν προκάλεσε σημαντική επίδραση στη δραστικότητα της HMG-CoA αναγωγάσης. Σε περίπτωση χορήγησης μαζί με το φάρμακο, η ημερήσια δόση ροσουβαστατίνης θα πρέπει να είναι μέγιστη 10 mg.

Απαιτείται επίσης προσοχή κατά τη χρήση άλλων παραγόντων BCRP (συμπεριλαμβανομένων της σουλφασαλαζίνης, της δοξορουβικίνης με μεθοτρεξάτη, της δαουνορουβικίνης και της τοποτεκάνης) και υποστρωμάτων OATP, ειδικά εκείνων που αναστέλλουν την HMG-CoA αναγωγάση (συμπεριλαμβανομένης της πραβαστατίνης με ριφαμπικίνη, της σιμβαστατίνης και της ρεπαγλινίδης με ατορβαστατίνη και της νατεγλινίδης). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για την ανίχνευση σημείων υπερβολικής έκθεσης στα προαναφερθέντα φάρμακα και τη μείωση της δόσης τους εάν είναι απαραίτητο.

Επιδράσεις στην από του στόματος αντισύλληψη (αιθινυλοιστραδιόλη 0,03 mg και λεβονοργεστρέλη 0,15 mg).

Αύξηση στις μέσες τιμές Cmax, καθώς και στην AUC, παρατηρείται για την αιθινυλοιστραδιόλη (κατά 1,58 και 1,54 φορές) και τη λεβονοργεστρέλη (κατά 1,33 και 1,41 φορές) με επαναλαμβανόμενη χρήση του στοιχείου A771726. Παρόλο που δεν ανιχνεύθηκε αρνητική επίδραση στην αποτελεσματικότητα της αντισύλληψης, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ο τύπος του αντισυλληπτικού που χρησιμοποιήθηκε.

Επίδραση σε σχέση με τη βαρφαρίνη.

Παρατηρήθηκε μείωση 25% στις μέγιστες τιμές INR όταν το A771726 χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με βαρφαρίνη (σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη μόνο του). Συνεπώς, απαιτείται προσεκτική παρακολούθηση των επιπέδων INR με αυτούς τους συνδυασμούς.

Συνθήκες αποθήκευσης

Το Leflutab πρέπει να φυλάσσεται μακριά από μικρά παιδιά σε ερμητικά κλειστό δοχείο για να αποτρέπεται η είσοδος υγρασίας.

Διάρκεια ζωής

Το Leflutab μπορεί να χρησιμοποιηθεί εντός 30 μηνών από την ημερομηνία παρασκευής του θεραπευτικού προϊόντος.

Ανάλογα

Το ανάλογο του φαρμάκου είναι το φάρμακο Arava.