Πώς η νικοτιναμίδη και το πράσινο τσάι «ενεργοποιούν» τον αυτοκαθαρισμό στη νόσο Αλτσχάιμερ

Επιστήμονες από το Ινστιτούτο GeroScience (RA Santana, JM McWhirt, GJ Brewer και συνεργάτες) διαπίστωσαν ότι η ανεπάρκεια τριφωσφορικής γουανοσίνης (GTP) στους γηράσκοντες νευρώνες παρεμβαίνει στην απομάκρυνση των τοξικών πλακών β-αμυλοειδούς και ένας συνδυασμός νικοτιναμίδης και της πολυφαινόλης EGCG από το πράσινο τσάι αποκαθιστά τα αποθέματα GTP, «επαναφέρει» την ενδοκυττάρωση και την αυτοφαγία και προστατεύει τα κύτταρα από τον θάνατο. Η μελέτη δημοσιεύεται στο περιοδικό GeroScience.

Γιατί είναι αυτό σημαντικό;

Στη νόσο Αλτσχάιμερ (AD), συσσωματώματα β-αμυλοειδούς (Aβ) συσσωρεύονται στον εγκέφαλο, διαταράσσοντας τις συνάψεις και οδηγώντας σε νευρωνικό θάνατο. Μέχρι σήμερα, οι περισσότερες θεραπευτικές προσπάθειες είχαν ως στόχο την άμεση καταστροφή του Aβ ή την προστασία των νευρώνων από τις σχετικές τοξικές επιδράσεις του. Νέα εργασία ανοίγει μια εναλλακτική οδό: την προσαρμογή του ενεργειακού ισοζυγίου των νευρώνων για την αποκατάσταση της ικανότητάς τους να αυτοκαθαρίζονται.

Η ανεπάρκεια GTP αναστέλλει την κάθαρση

• Ρόλος του GTP: Εκτός από το ATP, το GTP είναι απαραίτητο για τη λειτουργία των GTP-ενεργών GTPασών (π.χ. Rab7, Arl8b) που ρυθμίζουν την ενδοκυτταρική μεταφορά και τη φαγο-/ενδοκυττάρωση.
• Αλλαγές που σχετίζονται με την ηλικία: Με τη γήρανση και στο μοντέλο τρανσγονικού ποντικού 3×Tg-AD, τα ελεύθερα αποθέματα GTP στους νευρώνες του ιππόκαμπου μειώνονται, διαταράσσοντας τη λειτουργία των Rab7 και Arl8b και εμποδίζοντας την αυτοφαγική ροή.

Εργαστηριακή έρευνα

1. Αισθητήρας GEVAL: Χρησιμοποιώντας τον γενετικά προγραμματισμένο αισθητήρα GEVAL, οι ερευνητές μέτρησαν τα επίπεδα GTP/GDP σε ζωντανούς νευρώνες σε πραγματικό χρόνο. Στα ηλικιωμένα κύτταρα, ο λόγος GTP/GDP ήταν 40-50% χαμηλότερος από ό,τι στα νεαρά κύτταρα.

2. Ρύθμιση της φαγοκυττάρωσης και της ενδοκυττάρωσης:

   • Η ραπαμυκίνη (ένας διεγέρτης αυτοφαγίας) μείωσε απροσδόκητα περαιτέρω την GTP, επιδεινώνοντας την ενεργειακή κρίση και επιταχύνοντας τον κυτταρικό θάνατο.

   • Η βαφιλομυκίνη (ένας αναστολέας λυσοσωμικής σύντηξης) αύξησε το GTP αλλά εμπόδισε την κάθαρση, γεγονός που επίσης βλάπτει τους νευρώνες.

3. Επιστροφή στη νεότητα με τη βοήθεια μορίων:

• Η επώαση ηλικιωμένων νευρώνων για 16 ώρες με 2 mM νικοτιναμίδιο (πρόδρομος NAD+) και 2 µM EGCG από πράσινο τσάι αποκατέστησε τα επίπεδα GTP στα αντίστοιχα επίπεδα των νεαρών κυττάρων.
• Αυτό είχε ως αποτέλεσμα την ενεργοποίηση της ενδοκυττάρωσης που προκαλείται από Rab7 και της αυτοφαγίας που εξαρτάται από Arl8b, με αποτέλεσμα:
  • Σημαντική απομάκρυνση ενδοκυτταρικών συσσωματωμάτων Αβ,
  • Βελτίωση της νευρωνικής επιβίωσης κατά 30–40%,
  • Μείωση δεικτών οξειδωτικού στρες (νίτρωση πρωτεϊνών).

Αποσπάσματα Συγγραφέων

«Έχουμε δείξει ότι η σχετιζόμενη με την ηλικία ανεπάρκεια GTP στους νευρώνες δεν αποτελεί μη αναστρέψιμο μέρος της γήρανσης, αλλά έναν θεραπεύσιμο στόχο. Η αποκατάστασή της κυριολεκτικά «επανεκκινεί» τη φαγοκυττάρωση και την ενδοκυττάρωση, επιτρέποντας στα κύτταρα να απαλλαγούν από τις τοξίνες μόνα τους», σχολιάζει ο επικεφαλής της μελέτης, Δρ. Ρικάρντο Σαντάνα.

«Η EGCG και η νικοτιναμίδη χρησιμοποιούνται ήδη στην κλινική πράξη και είναι πλέον σαφές πώς ο συνδυασμός τους μπορεί να επηρεάσει άμεσα την νευρωνική πρωτεόσταση και ενδεχομένως να επιβραδύνει ή ακόμα και να αντιστρέψει την εξέλιξη της νόσου Αλτσχάιμερ», προσθέτει ο συν-συγγραφέας καθηγητής James McWhirt.

Οι συγγραφείς τονίζουν ιδιαίτερα τρία βασικά σημεία:

1. Η ανεπάρκεια GTP ως αναστρέψιμος στόχος
   «Τα πρώιμα στάδια της νόσου Αλτσχάιμερ φαίνεται να χαρακτηρίζονται από λειτουργικό έλλειμμα στην ενέργεια GTP και όχι από πλήρη νευρωνικό θάνατο», σημειώνει ο Δρ. Ricardo Santana. «Αποκαθιστώντας το GTP, ουσιαστικά «επαναφέρουμε» τους κυτταρικούς μηχανισμούς αυτοκαθαρισμού και δίνουμε στους νευρώνες την ευκαιρία να επιβιώσουν».

2. Η Συνέργεια Νικοτιναμίδης και EGCG
   «Η νικοτιναμίδη εμπλέκεται στην αναγέννηση του NAD⁺ και υποστηρίζει έμμεσα τη βιοσύνθεση του GTP, ενώ η EGCG ενεργοποιεί τις αντιοξειδωτικές οδούς μέσω του Nrf2», εξηγεί ο καθηγητής James McWhirt. «Ο συνδυασμός τους είχε μια εκπληκτικά ισχυρή επίδραση στην αποκατάσταση της αυτοφαγίας και της ενδοκυττάρωσης».

3. Ταχεία παράδοση στην κλινική
   «Και τα δύο συστατικά χρησιμοποιούνται ήδη κλινικά και έχουν ευνοϊκό προφίλ ασφάλειας», προσθέτει ο Δρ Γκραντ Μπρούερ. «Αυτό ανοίγει την πραγματική δυνατότητα δοκιμών σε ασθενείς με πρώιμα συμπτώματα για να επιβεβαιώσουμε τα προκαταρκτικά μας ευρήματα και να προχωρήσουμε γρήγορα στη θεραπεία».

Προοπτικές για κλινική εφαρμογή

• Διαθέσιμα συστατικά: Η νικοτιναμίδη και η EGCG αναφέρονται ως ασφαλή πρόσθετα τροφίμων, διευκολύνοντας τη μετάβαση σε κλινικές δοκιμές.
• Πρόγραμμα δοκιμών: Οι επιστήμονες σχεδιάζουν πιλοτικές μελέτες σε ασθενείς στα πρώιμα στάδια της νόσου Αλτσχάιμερ για να αξιολογήσουν τη δοσολογία, τη διάρκεια της θεραπείας και την ανεκτικότητα.
• Νέοι θεραπευτικοί στόχοι: Η αποκατάσταση της νευρωνικής ενέργειας GTP μπορεί να συμπληρώσει τις υπάρχουσες προσεγγίσεις που στοχεύουν στην παθολογία Aβ και tau, δημιουργώντας ολοκληρωμένες στρατηγικές θεραπείας.

Συμπέρασμα: Αυτή η μελέτη αναγνωρίζει την ανεπάρκεια ενέργειας GTP ως βασική αναστρέψιμη αιτία συσσώρευσης τοξικών πρωτεϊνών και προτείνει ένα μοριακό «κλειδί» - έναν συνδυασμό νικοτιναμιδίου και EGCG - για την αποκατάσταση του αυτοκαθαρισμού των νευρώνων και την προστασία από την νευροεκφύλιση.