"Ισοτοπικό διαβατήριο" για δισκία: οι επιστήμονες έμαθαν να διακρίνουν τα πραγματικά φάρμακα από τα ψεύτικα με αόρατα σημάδια

Μια ομάδα χημικών απέδειξε ότι κάθε δισκίο έχει το δικό του «βιομετρικό» ίχνος — όχι δακτυλικό αποτύπωμα, αλλά μια ισοτοπική υπογραφή. Μετρώντας τις αναλογίες σταθερών ισοτόπων υδρογόνου, άνθρακα και οξυγόνου (δ²H, δ¹³C, δ¹⁸O) σε τελικά παρασκευάσματα ιβουπροφαίνης, οι ερευνητές μπόρεσαν να διακρίνουν με βεβαιότητα μεταξύ προϊόντων από διαφορετικούς κατασκευαστές, ακόμη και μεμονωμένων παρτίδων. Αυτός ο γρήγορος έλεγχος απευθείας από το δισκίο θα μπορούσε να γίνει ένα νέο εργαλείο για την καταπολέμηση των παραποιημένων φαρμάκων και την παρακολούθηση της ποιότητας των φαρμάκων. Η μελέτη δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Molecular Pharmaceutics.

Τι έκανες;

Οι συγγραφείς μελέτησαν 27 εμπορικά παρασκευάσματα ιβουπροφαίνης από έξι χώρες και τα συνέκριναν με τα ισοτοπικά προφίλ 27 κοινών φαρμακευτικών εκδόχων. Η ανάλυση πραγματοποιήθηκε σε ένα μικροσκοπικό μέγεθος δείγματος — της τάξης των εκατοντάδων μικρογραμμαρίων — χωρίς πολύπλοκη προετοιμασία δείγματος: το δισκίο θρυμματίστηκε και τροφοδοτήθηκε σε μια θερμική μετατροπή/στοιχειακή ανάλυση σε συνδυασμό με ένα φασματόμετρο μάζας ισοτόπων (TC/EA-IRMS). Αυτή η προσέγγιση επιτρέπει ένα γρήγορο και αναπαραγώγιμο «ισοτοπικό πορτρέτο» της τελικής μορφής, όχι μόνο του αρχικού υλικού.

Τι βρήκες;

• Εντός μίας παρτίδας, η διασπορά των ισοτοπικών τιμών είναι ελάχιστη, αλλά μεταξύ διαφορετικών εμπορικών σημάτων και παρτίδων είναι αισθητή.
• Ο πιο «ήσυχος» και σταθερός δείκτης ήταν ο δ¹³C. Σε συνδυασμό με τα δ²H και δ¹⁸O, παρέχει ένα πολυδιάστατο, σαφώς διακριτό «διαβατήριο» του φαρμάκου.
• Τόσο η δραστική ουσία όσο και τα έκδοχα συμβάλλουν στην υπογραφή: η προέλευση της πρώτης ύλης, τα χαρακτηριστικά της σύνθεσης, του καθαρισμού και της ξήρανσης αφήνουν ισοτοπικά ίχνη που είναι δύσκολο να παραποιηθούν.

Γιατί είναι απαραίτητο αυτό;

Τα παραποιημένα και κατώτερα των προδιαγραφών φάρμακα αποτελούν παγκόσμιο πρόβλημα. Η πιστοποίηση ισοτόπων προσθέτει ένα ακόμη επίπεδο προστασίας στις συμβατικές δοκιμές: δεν εξαρτάται από τις ετικέτες και τα συνοδευτικά έγγραφα και λειτουργεί απευθείας στο δισκίο με ελάχιστη προετοιμασία δειγμάτων. Οι ρυθμιστικές αρχές και οι κατασκευαστές θα είναι σε θέση να:

• γρήγορος έλεγχος ύποπτων παρτίδων·
• ιχνηλάτηση αλυσίδων εφοδιασμού (από τις πρώτες ύλες έως το φαρμακείο)·
• δημιουργία βάσεων δεδομένων αναφοράς «ισοτοπικών διαβατηρίων» για βασικά φάρμακα.

Τι λένε οι συγγραφείς;

Σύμφωνα με την επικεφαλής συγγραφέα της μελέτης, Else Holmfred, το κύριο επίτευγμα είναι η δυνατότητα αξιόπιστης ανάλυσης με βάση δείγματα μικρογραμμαρίων τελικών μορφών: αυτό καθιστά τη μέθοδο βολική για τον τακτικό έλεγχο. Η συν-συγγραφέας Paige Chamberlain τονίζει ότι οι ισοτοπικές αναλογίες λειτουργούν ως φυσικοί δείκτες προέλευσης και τεχνολογίας: «Βλέπουμε διαφορές στο επίπεδο που είναι απαραίτητο για τον πραγματικό έλεγχο της αλυσίδας εφοδιασμού». Και ο Stefan Sturup σημειώνει ότι ο συνδυασμός δ¹³C με δ²H και δ¹⁸O παρέχει ένα «διαβατήριο» κατάλληλο για την πρακτική της καταπολέμησης των παραποιήσεων.

— Else Holmfred, μεταδιδακτορική ερευνήτρια στο Πανεπιστήμιο της Κοπεγχάγης και του Στάνφορντ· κύρια συγγραφέας:
«Κάθε φάρμακο έχει ένα μοναδικό χημικό αποτύπωμα που μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την ανίχνευση ακόμη και ενός συγκεκριμένου εργοστασίου παραγωγής». Λέει ότι αυτή η ανάλυση μπορεί να βοηθήσει στην απόδειξη της προέλευσης μιας παρτίδας — για παράδειγμα, εάν τα απορριφθέντα χάπια κλάπηκαν και επανασυσκευάστηκαν. Η Holmfred προσθέτει ότι με ένα κατάλληλο εργαστήριο, «η ανάλυση 50 δειγμάτων διαρκεί περίπου 24 ώρες».

— Stefan Stürup, Αναπληρωτής Καθηγητής Φαρμακευτικής, συν-συγγραφέας:
Εξηγεί ότι τα σταθερά ισότοπα άνθρακα, υδρογόνου και οξυγόνου στα συστατικά των φαρμάκων αντικατοπτρίζουν το πού αναπτύχθηκε το αρχικό φυτό, τι είδους νερό «έπινε» και τι είδους φωτοσύνθεση χρησιμοποίησε. «Γι' αυτό τα ισότοπα δεν μπορούν να πλαστογραφηθούν», τονίζει ο Stürup.

Περιορισμοί και επόμενα βήματα

Η μέθοδος δεν αντικαθιστά τις φαρμακοποιικές δοκιμές (περιεκτικότητα σε δραστική ουσία, προσμείξεις, διάλυση), αλλά τις συμπληρώνει. Για ευρεία χρήση, απαιτούνται τα ακόλουθα:

• βιβλιοθήκες αναφοράς ισοτοπικών προφίλ ανά μάρκα και παρτίδα·
• τυποποίηση πρωτοκόλλων μεταξύ εργαστηρίων·
• αξιολόγηση των «γκρίζων ζωνών» όπου οι υπογραφές επικαλύπτονται εν μέρει (π.χ. με τις ίδιες πρώτες ύλες και παρόμοιες διαδικασίες).

Ωστόσο, η εργασία καταδεικνύει κάτι σημαντικό: κάθε χάπι φέρει ένα ιστορικό της προέλευσής του, και αυτό το ιστορικό μπορεί να διαβαστεί. Εάν τέτοια «ισοτοπικά διαβατήρια» γίνουν μέρος της κανονιστικής πρακτικής, οι δοκιμές γνησιότητας των φαρμάκων θα γίνουν ταχύτερες, φθηνότερες και πιο αξιόπιστες - και επομένως ασφαλέστερες για τους ασθενείς.