«Παγκόσμιοι» στόχοι Τ-κυττάρων: Πώς να φτιάξετε ένα εμβόλιο ανθεκτικό σε νέες παραλλαγές του κορονοϊού

Οι επιστήμονες έχουν δείξει ότι τα ανθρώπινα Τ κύτταρα «βλέπουν» το ίδιο σύνολο εξαιρετικά συντηρημένων πρωτεϊνικών περιοχών σε διαφορετικούς β-κορωνοϊούς, από τον SARS-CoV-2 έως τους «συγγενείς» του. Αυτές οι περιοχές αποτελούν περίπου το 12% του συνολικού συνόλου πρωτεϊνών του ιού και δεν περιορίζονται στην αιχμή. Η συμπερίληψη τέτοιων θραυσμάτων σε εμβόλια (μαζί με ή πέρα από την αιχμή) θα μπορούσε να παρέχει ευρύτερη και μεγαλύτερης διάρκειας προστασία, όχι μόνο έναντι της επόμενης παραλλαγής του SARS-CoV-2, αλλά και ενδεχομένως έναντι άλλων β-κορωνοϊών. Η μελέτη δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Cell.

Γιατί φτάνουμε σε ένα ανώτατο όριο αιχμής;

Τα περισσότερα σύγχρονα εμβόλια εκπαιδεύουν το ανοσοποιητικό σύστημα κυρίως στην πρωτεΐνη spike. Αυτό είναι εξαιρετικό για την παραγωγή εξουδετερωτικών αντισωμάτων, αλλά η spike έχει υψηλή «ελευθερία μετάλλαξης»: οι νέες παραλλαγές συχνά διαφεύγουν των αντισωμάτων. Οι εσωτερικές πρωτεΐνες του ιού αλλάζουν πολύ πιο αργά - το τίμημα για τη λειτουργία είναι η σταθερότητα. Τα Τ κύτταρα ανταποκρίνονται ιδιαίτερα καλά σε τέτοια σταθερά θραύσματα: δεν «αρπάζουν» τον ίδιο τον ιό από έξω, όπως τα αντισώματα, αλλά αναγνωρίζουν σύντομα πεπτίδια (επίτοπα) μέσα στα μολυσμένα κύτταρα και απομακρύνουν την πηγή της μόλυνσης.

Η ιδέα είναι απλή: σταματήστε να παίζετε να προσπαθείτε να προλάβετε την συνεχώς μεταβαλλόμενη αύξηση και προσθέστε στόχους για ολόκληρη την οικογένεια στο εμβόλιο που μόλις εξελίσσεται.

Τι ακριβώς έκαναν οι συγγραφείς;

Η ομάδα δημιούργησε έναν χάρτη των επίτοπων των ανθρώπινων Τ-κυττάρων σε ολόκληρο το σύνολο πρωτεϊνών του SARS-CoV-2 και τον συνέκρινε με την εξελικτική διατήρηση αυτών των περιοχών σε άλλους βήτα-κορωνοϊούς. Στη συνέχεια, εξέτασαν πόσο συχνά τα ανθρώπινα Τ κύτταρα αντιδρούν διασταυρούμενα στις ίδιες περιοχές σε «συγγενείς» του SARS-CoV-2 και αξιολόγησαν πόσο καλά παρουσιάζονται αυτοί οι επίτοποι σε διαφορετικούς τύπους HLA (δηλαδή, αν θα ταίριαζαν «γενετικά» σε άτομα με διαφορετικές παραλλαγές των μορίων HLA που είναι υπεύθυνα για την παρουσίαση επίτοπων στα Τ κύτταρα).

Το βασικό αποτέλεσμα είναι ένα σύνολο των λεγόμενων CTER (Conservated T-cell Epitope Regions): αυτές είναι οι ίδιες 12% του πρωτεώματος του SARS-CoV-2 που:

• διατηρούνται σε διαφορετικούς βήτα-κορωνοϊούς·
• αναγνωρίζονται ευρέως από τα ανθρώπινα Τ κύτταρα.
• παρέχουν καλύτερη κάλυψη HLA από ό,τι αν περιορίζονταν μόνο σε επίτοπους ακίδων.

Είναι σημαντικό ότι ένα σημαντικό ποσοστό των CTERs βρίσκεται εκτός της ακίδας: στην πρωτεΐνη του νουκλεοκαψιδίου, στο σύμπλεγμα αντιγραφής και σε άλλες εσωτερικές πρωτεΐνες.

Γιατί αυτό αποτελεί ισχυρό επιχείρημα υπέρ ενός «παν-κορωνοϊού» εμβολίου;

1. Εύρος προστασίας. Τα Τ κύτταρα που έχουν εκπαιδευτεί σε CTER αναγνωρίζουν θραύσματα όχι μόνο από τις τρέχουσες παραλλαγές του SARS-CoV-2, αλλά και από άλλους βήτα-κορωνοϊούς, πράγμα που σημαίνει ότι η πιθανότητα διασταυρούμενης προστασίας αυξάνεται εάν εμφανιστεί ένας νέος «συγγενής».

2. Αντίσταση στις μεταλλάξεις. Οι συντηρητικές περιοχές αλλάζουν ελάχιστα - ο ιός «φοβάται» να σπάσει αυτό που είναι κρίσιμο για τη ζωή του. Αυτό σημαίνει ότι η άμυνα θα πρέπει να «γεράσει» χειρότερα.

3. Γενετική κάλυψη. Η προσέγγιση με πολλαπλούς επίτοπους από διαφορετικές πρωτεΐνες αυξάνει την πιθανότητα τουλάχιστον ορισμένοι από αυτούς να παρουσιαστούν σωστά σε άτομα με διαφορετικούς τύπους HLA σε όλο τον κόσμο. Αυτό είναι ένα αδύναμο σημείο των μονο-εμβολίων spike-mono.

4. Συνδυασμός με αντισώματα. Κανείς δεν προτείνει την εγκατάλειψη της αιχμής: το βέλτιστο είναι ένας υβριδικός σχεδιασμός. Η αιχμή είναι για εξουδετέρωση (αντισώματα), οι CTER είναι για το "δεύτερο κλιμάκιο" (Τ κύτταρα), το οποίο καθαρίζει τα μολυσμένα κύτταρα και αναστέλλει την σοβαρή εξέλιξη.

Πώς θα μπορούσε να μοιάζει αυτό σε ένα εμβόλιο;

• Κοκτέιλ πολυαντιγόνων. Μαζί με την αιχμή, συμπεριλάβετε μια ομάδα επιτόπων CTER από πρωτεΐνες που δεν είναι αιχμές (σε εμβόλια RNA - ως πρόσθετα ένθετα· σε εμβόλια πεπτιδίων/φορέων - ως κασέτα επιτόπων).
• Βελτιστοποίηση HLA. Επιλέξτε ένα σύνολο θραυσμάτων που καλύπτει την πλειονότητα των παραλλαγών HLA στον παγκόσμιο πληθυσμό.
• Ισορροπία του ανοσοποιητικού συστήματος. Βελτιστοποιήστε τις δοσολογίες και τη μορφή για ταυτόχρονη παραγωγή ισχυρών αντισωμάτων και ισχυρών Τ κυττάρων (CD4⁺ για «ενορχήστρωση» και CD8⁺ για «εξάλειψη» των εστιών).

Τι δεν σημαίνει αυτό ακόμα;

• Αυτό δεν είναι ένα ολοκληρωμένο εμβόλιο, αλλά ένας χάρτης-στόχος και μια αρχή σχεδιασμού.
• Απαιτούνται προκλινικές και κλινικές δοκιμές για να διαπιστωθεί εάν η προσθήκη CTERs θα μειώσει στην πραγματικότητα τη μολυσματικότητα/σοβαρότητα και για πόσο καιρό θα διαρκέσει αυτό το αποτέλεσμα.
• Είναι σημαντικό να μην υπερφορτώνεται το ανοσοποιητικό σύστημα με ένα «υπερβολικό» μείγμα: οι πολύ μακριές κασέτες μερικές φορές θολώνουν την απόκριση (η ανοσοεπικράτηση είναι ένα πραγματικό πρόβλημα). Ο σχεδιασμός θα πρέπει να είναι προσεκτικά ισορροπημένος.

Πρακτικές συνέπειες και «μπόνους»

• Συνέχεια παραλλαγής. Το νέο κύμα δεν θα χρειάζεται πλέον να περιμένει μια «ενημέρωση αιχμής» - το στρώμα Τ-κυττάρων θα είναι πιο ανθεκτικό στις παραλλαγές από την πρώτη κιόλας στιγμή.
• Παγκόσμια πρόσβαση: Λόγω της καλύτερης κάλυψης HLA, τέτοια εμβόλια λειτουργούν πιο ομοιόμορφα σε διαφορετικές περιοχές και εθνοτικές ομάδες.
• Μακροζωία της προστασίας. Τα Τ-λεμφοκύτταρα μνήμης συχνά επιβιώνουν περισσότερο από τα αντισώματα. Αυτή είναι μια ευκαιρία για επανεμβολιασμό λιγότερο συχνά.

Σύντομο γλωσσάρι (σε 4 φράσεις)

• Τα Τ κύτταρα είναι οι «ειδικές δυνάμεις» του ανοσοποιητικού συστήματος: αναζητούν και απομακρύνουν μολυσμένα κύτταρα χρησιμοποιώντας μικρά θραύσματα ιικών πρωτεϊνών (επίτοποι).
• Ένα επίτοπο είναι ένα σύντομο πεπτίδιο (συνήθως 8-15 αμινοξέα) που «εμφανίζεται» στο Τ κύτταρο στην κυτταρική επιφάνεια μαζί με το μόριο HLA.
• Το HLA είναι μια «βιτρίνα» για τους επίτοπους. Οι άνθρωποι έχουν πολλές παραλλαγές (αλληλόμορφα) του HLA, επομένως το ίδιο επίτοπο εμφανίζεται καλά σε μερικούς ανθρώπους και χειρότερα σε άλλους.
• Μια συντηρημένη αλληλουχία είναι ένα τμήμα μιας πρωτεΐνης που σπάνια αλλάζει μεταξύ διαφορετικών στελεχών/ειδών ενός ιού (οι μεταλλάξεις σε αυτήν είναι πολύ δαπανηρές για τον ιό).

Ερωτήματα για το μέλλον

• Πόσα επίτοπα και ποια; Βρείτε τη «χρυσή τομή» μεταξύ του εύρους και της έντασης της απόκρισης.
• Μορφή χορήγησης: RNA, φορέας, πλατφόρμα πρωτεΐνης/πεπτιδίου – πού θα είναι το βέλτιστο προφίλ απόκρισης των Τ κυττάρων;
• Ασφάλεια. Εξαλείψτε τη «μίμηση» με τις ανθρώπινες πρωτεΐνες (αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό για την παρουσίαση MHC).
• Μετρήσεις επιτυχίας: Μετατόπιση της εστίασης των δοκιμών: μέτρηση όχι μόνο των τίτλων αντισωμάτων, αλλά και πλήρων πάνελ Τ-κυττάρων (πολύχρωμη κυτταρομετρία ροής, ELISpot, λειτουργικές δοκιμασίες).

Περίληψη

Η εργασία παρέχει έναν σαφή χάρτη των «ανθεκτικών» στόχων των Τ-κυττάρων και δείχνει ότι πράγματι αναγνωρίζονται ευρέως στους ανθρώπους - και όχι μόνο στην αιχμή. Αυτό αποτελεί μια ισχυρή βάση για τα εμβόλια επόμενης γενιάς: ο συνδυασμός της αιχμής για αντισώματα και των διατηρημένων μη-ακίδων επιτόπων για ισχυρή προστασία των Τ κυττάρων. Εάν αυτός ο σχεδιασμός επιβεβαιωθεί σε δοκιμές, θα είμαστε πιο κοντά σε ένα ανθεκτικό στις παραλλαγές και «οικογενειακό» (pan-beta) εμβόλιο.