Έλλειψη λιθίου και η έναρξη της νόσου Αλτσχάιμερ: Τι διαπιστώθηκε και γιατί έχει σημασία

Στους εγκεφάλους των ποντικών, η έλλειψη του δικού τους λιθίου (όχι του λιθίου που περιέχεται στα χάπια, αλλά της ουσίας που κυκλοφορεί σε μικροσκοπικές ποσότητες στο σώμα) επιταχύνει βασικά χαρακτηριστικά της νόσου Αλτσχάιμερ - περισσότερο αμυλοειδές και φωσφο-ταυ, φλεγμονή μικρογλοίας και αστροκυττάρων, απώλεια συνάψεων, νευραξόνων και μυελίνης, καθώς και απώλεια μνήμης. Η αντικατάσταση αυτού του «ενδολιθίου» με μικρές δόσεις μιας ειδικής μορφής που ονομάζεται οροτικό λίθιο προλαμβάνει και ακόμη και αντιστρέφει εν μέρει αυτές τις αλλαγές στα μοντέλα της νόσου Αλτσχάιμερ και σε ηλικιωμένα, υγιή ποντίκια. Μηχανιστικά, μέρος του αποτελέσματος συμβαίνει μέσω της καταστολής της κινάσης GSK3β, η οποία εμπλέκεται εδώ και καιρό στην παθογένεση της νόσου. Η μελέτη δημοσιεύεται στο περιοδικό Nature.

Τι ακριβώς έκαναν οι επιστήμονες;

• Τα ποντίκια είχαν μειωμένο λίθιο στη διατροφή τους, με αποτέλεσμα τα επίπεδα λιθίου στον φλοιό τους να μειωθούν κατά ~50%. Αυτό είχε ως αποτέλεσμα επιταχυνόμενες διεργασίες τύπου «Αλτσχάιμερ» στα ζώα: αμυλοειδείς πλάκες, φωσφο-ταυ, νευροφλεγμονή, απώλεια συνάψεων/μυελίνης και μείωση της γνωστικής απόδοσης. Ορισμένες από αυτές τις επιδράσεις συσχετίστηκαν με την ενεργοποίηση της GSK3β.
• Διεξήγαγαν αλληλουχία RNA ενός πυρήνα (ουσιαστικά, «σάρωσαν» τη γονιδιακή δραστηριότητα ανά τύπο εγκεφαλικού κυττάρου) και παρατήρησαν ότι με την ανεπάρκεια λιθίου, οι μεταγραφικές μετατοπίσεις σε πολλούς κυτταρικούς πληθυσμούς επικαλύπτονται με τις μετατοπίσεις στη νόσο Αλτσχάιμερ.
• Δοκίμασαν το οροτικό λίθιο (LiO), ένα οργανικό άλας λιθίου που είναι λιγότερο πιθανό να προσκολληθεί στο αμυλοειδές από το τυπικό ανθρακικό λίθιο (LiC). Σε χαμηλές δόσεις που διατήρησαν τα επίπεδα λιθίου στο «φυσικό» εύρος, το LiO εμπόδισε ή/και ανέστρεψε την παθολογία και την απώλεια μνήμης σε ποντίκια με νόσο Αλτσχάιμερ και μείωσε τη φλεγμονή που σχετίζεται με την ηλικία σε φυσιολογικά ποντίκια.

Γιατί ακριβώς «οροστάτης»;

Υπάρχει μια παλιά ιδέα: το λίθιο βοηθάει στην νευροεκφύλιση (είναι επίσης ψυχιατρικό φάρμακο). Στην πράξη, το κλινικό ανθρακικό λίθιο συχνά αντιμετωπίζει δύο προβλήματα:

1. Τοξικότητα σε φαρμακολογικές δόσεις (νεφρά, θυρεοειδής).
2. Σε εγκεφάλους με αμυλοειδές, το λίθιο από το ανθρακικό άλας φαίνεται να παγιδεύεται σε πλάκες και να μην μπορεί να φτάσει στον υπόλοιπο ιστό.

Οι συγγραφείς έδειξαν φυσικοχημικές διαφορές: τα οργανικά άλατα (συμπεριλαμβανομένου του LiO) έχουν χαμηλότερη αγωγιμότητα/ιονισμό και συνδέονται λιγότερο με τα Αβ-ολιγομερή, επομένως είναι λιγότερο πιθανό να «κολλήσουν» στις πλάκες → περισσότερο λίθιο είναι διαθέσιμο σε μη προσβεβλημένο ιστό. Στη χαρτογράφηση μικροανιχνευτών σε ποντίκια, το LiO έδωσε χαμηλότερη αναλογία «πλάκας/μη πλάκας» και υψηλότερο επίπεδο λιθίου σε υγιή κλάσματα του ιππόκαμπου σε σύγκριση με το LiC.

Τι ακριβώς βελτιώθηκε στα ποντίκια;

• Λιγότερο αμυλοειδές και φωσφο-ταυ, περισσότερη μετασυναπτική πρωτεΐνη PSD-95.
• Καλύτερη μυελίνη και περισσότερα ολιγοδενδροκύτταρα στο μεσολόβιο.
• Λιγότερο ενεργοποιημένα μικρογλοία και αστροκύτταρα (Iba1, GFAP), χαμηλότερα επίπεδα προφλεγμονωδών κυτοκινών (IL-6, IL-1β).
• Τα μικρογλοία ήταν πιο δραστήρια στη σύλληψη και χρήση του Aβ (τόσο in vivo σε ηλικιωμένα ποντίκια όσο και σε κυτταρικές δοκιμασίες).
• Η μνήμη αποκαταστάθηκε ακόμη και όταν η θεραπεία με LiO2 ξεκίνησε σε μεταγενέστερα στάδια της αμυλοειδούς παθολογίας (δοκιμασία υδάτινου λαβυρίνθου Morris), χωρίς αλλαγές στη γενική δραστηριότητα/άγχος.

Σε μοριακό επίπεδο, το LiO μείωσε τη δραστικότητα της GSK3β (συμπεριλαμβανομένης της φωσφορυλιωμένης ενεργής μορφής) και αύξησε την πυρηνική β-κατενίνη, αναμενόμενους δείκτες αναστολής της οδού μέσω της οποίας το λίθιο μπορεί να επηρεάσει την πρωτεΐνη tau και την πλαστικότητα.

Πώς σχετίζεται αυτό με τους ανθρώπους;

• Η εργασία δείχνει ότι η ομοιόσταση του λιθίου δεν είναι ασήμαντη: η διατάραξή της μπορεί να αποτελεί πρώιμο κρίκο στην παθογένεση της νόσου Αλτσχάιμερ (τουλάχιστον σε μοντέλα). Η θεραπεία αντικατάστασης με «μικροδόσεις» με άλατα που παρακάμπτουν το αμυλοειδές μοιάζει με μια πολλά υποσχόμενη προληπτική ή θεραπευτική προσέγγιση - και πάλι: σε μοντέλα.
• Σημαντικό: δεν πρόκειται για «κατανάλωση συμπληρωμάτων λιθίου». Χαμηλά επίπεδα συγκρίσιμα με τα φυσικά είχαν αποτέλεσμα σε ποντίκια. Η ασφάλεια/αποτελεσματικότητα στους ανθρώπους δεν έχει αποδειχθεί. Το κλασικό ανθρακικό άλας σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις είναι διαφορετική δόση και κίνδυνοι (νεφρά, θυρεοειδής), και το οροτικό είναι διαφορετικό άλας, και η κινητική/ασφάλειά του κατά τη μακροχρόνια χρήση σε ηλικιωμένους δεν έχει μελετηθεί κλινικά.

Περιορισμοί και τι ακολουθεί

• Αυτή είναι μια μελέτη σε ποντίκια + πυρηνική αλληλούχιση ποντικών. Παρόμοια ευρήματα πρέπει να επιβεβαιωθούν και στους ανθρώπους.
• Οι συγγραφείς επέλεξαν προσεκτικά τις δόσεις και τα σχήματα. Δεν μπορούν να μεταφερθούν «ως έχουν» στην κλινική: απαιτείται αυστηρή παρακολούθηση της ασφάλειας (ηλεκτρολύτες, νεφρά, θυρεοειδής) και βιοδείκτες κατανομής λιθίου στον εγκέφαλο.
• Ενδιαφέροντα ερωτήματα για το μέλλον:
  • Είναι δυνατή η μη επεμβατική παρακολούθηση του «λιθίου στον εγκέφαλο»;
  • Λειτουργεί ήδη η προσέγγιση για ήπια γνωστική εξασθένηση;
  • Βοηθάει σε άλλες «αμυλοειδείς» παθήσεις ή σε μετατραυματικές μικρογλοιακές αλλαγές;
  • Υπάρχουν γενετικοί/μεταβολικοί παράγοντες που επηρεάζουν την ομοιόσταση του λιθίου;

Σύναψη

Η εργασία προωθεί απαλά την ιδέα: όχι μόνο η αμυλοειδής και η ταυ πρωτεΐνη, αλλά και οι μικροσκοπικές μεταβολές στη στοιχειακή σύνθεση του εγκεφάλου (λίθιο!) μπορούν να αλλάξουν σημαντικά την πορεία της νόσου. Και αν είναι δυνατόν να αποκατασταθεί το «σωστό» υπόβαθρο λιθίου με μετρημένο και ασφαλή τρόπο - ειδικά με άλατα που δεν κολλάνε στις πλάκες - αυτό θα μπορούσε να μετατραπεί σε μια νέα κατηγορία πρόληψης και θεραπείας της νόσου Αλτσχάιμερ. Προς το παρόν, αυτή είναι μια όμορφη, αποδεδειγμένη ιστορία σε ζώα - αλλά αρκετά ισχυρή για να μεταφερθεί και στους ανθρώπους.