Ιατρική mRNA για την καρδιά: Από την ανάπτυξη αγγείων μετά από καρδιακή προσβολή έως την επεξεργασία γονιδιώματος

Σε μια ανασκόπηση που δημοσιεύτηκε στο Theranostics, Κινέζοι και διεθνείς καρδιολόγοι συνόψισαν τα τρέχοντα επιτεύγματα και τις προοπτικές για τη χρήση της τροποποιημένης θεραπείας mRNA στην καρδιολογία. Η πλατφόρμα mRNA επιτρέπει την ταχεία παραγωγή στοχευμένων πρωτεϊνών απευθείας στους επιθυμητούς ιστούς χωρίς τον κίνδυνο ενσωμάτωσης στο γονιδίωμα, καθιστώντας την ιδανικό εργαλείο για την αναγέννηση του μυοκαρδίου, τη μείωση της χοληστερόλης, την καταπολέμηση της ίνωσης, ακόμη και την επεξεργασία γονιδιώματος.

1. Ανάρρωση μετά από καρδιακή προσβολή

• mRNA-VEGF-A: Η άμεση χορήγηση mRNA συσκευασμένου με LNP που κωδικοποιεί τον αγγειακό ενδοθηλιακό αυξητικό παράγοντα Α στη ζώνη εμφράγματος σε ποντίκια και χοίρους προκάλεσε σημαντική αγγειογένεση (ανάπτυξη νέων τριχοειδών αγγείων) και βελτίωσε την μυοκαρδιακή αιμάτωση εντός 7-14 ημερών.
• Μείωση της μάζας του εμφράγματος: Τα καρδιομυοκύτταρα γύρω από την ουλή εμφάνισαν μειωμένη απόπτωση και αυξημένο πολλαπλασιασμό, με αποτέλεσμα μείωση 30-40% στην περιοχή του εμφράγματος σε σύγκριση με τους μάρτυρες.

2. Καταπολέμηση της αθηροσκλήρωσης και της υπερχοληστερολαιμίας

• Αναστολείς mRNA-PCSK9: Η χρήση mRNA που χορηγούνται από LNP και παράγουν μικρά αντισώματα ή θραύσματα αντισωμάτων μονής αλυσίδας κατά της PCSK9 μείωσε την PCSK9 στο πλάσμα κατά >85% και την LDL-χοληστερόλη κατά 60-70% σε προκλινικά μοντέλα.
• Πλεονεκτήματα έναντι των μονοκλωνικών: Μία εφάπαξ χορήγηση του τύπου mRNA διατήρησε το αποτέλεσμα για περισσότερο από 4 εβδομάδες και εξάλειψε την ανάγκη για δαπανηρές ενέσεις κάθε 2-4 εβδομάδες.

3. Θεραπεία και πρόληψη της καρδιακής ανεπάρκειας

• Αντιινωτικό mRNA: Η LNP-mRNA-FAP (ενεργή πρωτεΐνη ινοβλαστών) σε μοντέλα ποντικών με έμφραγμα του μυοκαρδίου κατέστειλε την ενεργοποίηση των καρδιακών ινοβλαστών, επιβραδύνοντας τον σχηματισμό ουλώδους ιστού.
• mRNA-μικροRNA (miR-499): Το mRNA που κωδικοποιεί το miR-499 μείωσε την απόπτωση των καρδιομυοκυττάρων και ενεργοποίησε τις οδούς οξειδωτικής φωσφορυλίωσης, γεγονός που βελτίωσε σημαντικά την καρδιακή συσταλτικότητα και την επιβίωση των ζώων.

4. Γονιδιωματική επεξεργασία για μακροπρόθεσμη διόρθωση

• VERVE-101: Πρόκειται για μια βάση CRISPR/Cas (επεξεργαστής αδενίνης) συσκευασμένη με LNP έναντι της PCSK9 στο ήπαρ. Σε προκλινικά πρωτεύοντα, μία μόνο έγχυση είχε ως αποτέλεσμα >90% επεξεργασία γονιδίων PCSK9 και 70% μείωση της LDL χοληστερόλης, με επιδράσεις που διαρκούν τουλάχιστον 6 μήνες.
• Ασφάλεια: Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές μεταλλάξεις εκτός στόχου ή συστηματικές τοξικές αντιδράσεις, γεγονός που υποδηλώνει μεγαλύτερη ακρίβεια των τύπων mRNA επεξεργασίας βάσεων.

Τεχνικές λεπτότητες

• Βελτιστοποίηση mRNA: Η χρήση ψευδοουριδίνης και ακετυλο-5-μεθυλοκυτιδίνης αυξάνει τη σταθερότητα και μειώνει την ανοσογονικότητα. Η προσαρμογή των 5'-καψουλών και του UTR ενισχύει τη μετάφραση.
• Φορείς: Τα νανοσωματίδια λιπιδίων με βέλτιστη αναλογία ιοντικών λιπιδίων, φωσφολιπιδίων και λιπιδίων PEG παρέχουν υψηλή αποτελεσματικότητα χορήγησης σε καρδιομυοκύτταρα ή ήπαρ.
• Έλεγχος της δόσης και του χρόνου έκφρασης: Τα φάρμακα mRNA παράγουν μια «έκρηξη» έκφρασης για 48-72 ώρες, μετά την οποία τα επίπεδα πρωτεΐνης μειώνονται γρήγορα, μειώνοντας τους κινδύνους μακροπρόθεσμων αλλαγών στα κύτταρα.

Σχόλια των συγγραφέων

«Η θεραπεία με mRNA ανοίγει ένα εντελώς νέο επίπεδο ακρίβειας και ευελιξίας στην καρδιολογία, από το άνοιγμα των αιμοφόρων αγγείων έως την επεξεργασία γονιδίων», δήλωσε η Δρ. Φάνλι Πενγκ, επικεφαλής συγγραφέας της ανασκόπησης.

«Οι κύριες προκλήσεις είναι η διασφάλιση βιώσιμης και ασφαλούς χορήγησης επαναλαμβανόμενων δόσεων, καθώς και η κλιμάκωση της παραγωγής σύμφωνα με τα πρότυπα GMP», προσθέτει ο συν-συγγραφέας καθηγητής Yun Zhang.

Προοπτικές για κλινική μετάφραση

• Κλινικές δοκιμές: Έχουν ήδη προγραμματιστεί δοκιμές φάσης Ι/ΙΙ για το mRNA-VEGF-A στην ανθεκτική καρδιακή ανεπάρκεια και για το LNP-mRNA-PCSK9 στην υπερχοληστερολαιμία.
• Στρατηγικές συνδυασμού: Δυνατότητα συνδυασμού της θεραπείας mRNA με παραδοσιακά φάρμακα μικρών μορίων ή βλαστοκύτταρα για συνεργιστικά αποτελέσματα.
• Εξατομικευμένη Ιατρική: Ταχεία προσαρμογή των αλληλουχιών κωδικοποίησης mRNA στα γενετικά προφίλ των μεμονωμένων ασθενών.

Η πλατφόρμα MRNA υπόσχεται να γίνει ένας παγκόσμιος «κατασκευαστής» στην καρδιολογία, επιτρέποντας στις ίδιες βασικές τεχνολογίες να λύσουν ένα ευρύ φάσμα καρδιαγγειακών παθήσεων - από την αγγειογένεση έως την ρυθμιζόμενη γονιδιωματική επεξεργασία.