Παράδειγμα

Το Zemplar είναι ένας ρυθμιστής των διεργασιών ανταλλαγής ασβεστίου και φωσφόρου.

Ενδείξεις Παράδειγμα

Ενδείκνυται για τη θεραπεία και την πρόληψη της δευτεροπαθούς μορφής υπερπαραθυρεοειδισμού, η οποία αναπτύσσεται με νεφρικές παθολογίες βαθμού 3 ή 4 (χρόνια μορφή), καθώς και με χρόνιες νεφρικές παθολογίες βαθμού 5 σε ασθενείς που υποβάλλονται σε περιτοναϊκή κάθαρση ή αιμοκάθαρση.

[ 1 ], [ 2 ]

Τύπος απελευθέρωσης

Διατίθεται σε μορφή κάψουλας. Μία κυψέλη περιέχει 7 κάψουλες. Μία συσκευασία περιέχει 4 ταινίες κυψέλης.

[ 3 ], [ 4 ]

Φαρμακοδυναμική

Η παρικαλσιτόλη είναι ένα τεχνητό ανάλογο της βιοδραστικής καλσιφερόλης – καλσιτρόλης. Η δομή της περιέχει τροποποιήσεις του δακτυλίου τύπου Α (19-νορ), καθώς και της πλευρικής αλυσίδας τύπου D2, οι οποίες αποτελούν την αιτία της επιλεκτικότητας της ουσίας σε όργανα και ιστούς. Η παρικαλσιτόλη ενεργοποιεί επιλεκτικά τους υποδοχείς καλσιφερόλης (PBD) εντός των παραθυρεοειδών αδένων, χωρίς να αυξάνει την εντερική δραστηριότητα της PBD, και δεν επηρεάζει ενεργά τη διαδικασία απορρόφησης εντός των οστικών ιστών.

Επιπλέον, το δραστικό συστατικό ενεργοποιεί τους υποδοχείς ασβεστίου στο εσωτερικό των παραθυρεοειδών αδένων, γεγονός που στη συνέχεια μειώνει τα επίπεδα της παραθορμόνης (καταστέλλοντας τον πολλαπλασιασμό των παραθυρεοειδών κυττάρων και αποδυναμώνοντας την έκκριση και τη δέσμευση της παραθορμόνης). Έχει μικρή επίδραση στα επίπεδα φωσφόρου και ασβεστίου, αλλά επηρεάζει άμεσα τα κύτταρα εντός του οστικού ιστού. Σταθεροποιεί την ομοιόσταση ασβεστίου-φωσφόρου και διορθώνει τα παθολογικά επίπεδα παραθορμόνης - αυτό επιτρέπει στην παρικαλσιτόλη να αποτρέπει την ανάπτυξη παθήσεων του οστικού ιστού (οι οποίες προκύπτουν λόγω μεταβολικών διαταραχών που εμφανίζονται σε χρόνιες νεφρικές παθολογίες) και να τις θεραπεύει.

Στη δευτεροπαθή μορφή υπερπαραθυρεοειδισμού, παρατηρείται αύξηση στις τιμές της PTH λόγω ανεπαρκούς επιπέδου της δραστικής μορφής της καλσιφερόλης. Αυτή η βιταμίνη συντίθεται στο εσωτερικό του δέρματος και εισέρχεται στο σώμα με την τροφή. Η καλσιφερόλη υφίσταται διαδοχική υδροξυλίωση στους νεφρούς με το ήπαρ, μετά την οποία μετατρέπεται σε μια δραστική μορφή που αλληλεπιδρά με τους υποδοχείς καλσιφερόλης. Η δραστική της μορφή είναι η 1,25 (OH) 2D3. Ενεργοποιεί τη λειτουργία των υποδοχέων αυτής της βιταμίνης στο έντερο μαζί με τους παραθυρεοειδείς αδένες και, επιπλέον, στον οστικό ιστό με τους νεφρούς (όλα αυτά της επιτρέπουν να διατηρεί την εργασία των παραθυρεοειδών αδένων, καθώς και τις διαδικασίες ομοιόστασης ασβεστίου-φωσφόρου), καθώς και μέσα σε πολλούς άλλους ιστούς, συμπεριλαμβανομένων των ανοσοκυττάρων με το ενδοθήλιο και τον προστάτη. Οι υποδοχείς πρέπει να ενεργοποιούνται έτσι ώστε ο σχηματισμός του οστικού ιστού να είναι επαρκής. Σε περίπτωση νεφρικών παθολογιών, η ενεργοποίηση της καλσιφερόλης αναστέλλεται, με αποτέλεσμα την αύξηση του επιπέδου της PTH, μια διαταραχή στην ομοιόσταση του φωσφόρου με το ασβέστιο και την ανάπτυξη μιας δευτεροπαθούς μορφής υπερπαραθυρεοειδισμού.

Μια μείωση του δείκτη 1,25(OH)2D3 εμφανίζεται στα αρχικά στάδια της χρόνιας νεφρικής παθολογίας. Αυτό το σύμπτωμα, μαζί με την αύξηση της δραστηριότητας των δεικτών PTH (συχνά γίνονται πρόδρομοι των αλλαγών στους δείκτες φωσφόρου μαζί με το ασβέστιο στον ορό), προκαλεί μια αλλαγή στον ρυθμό του οστικού μεταβολισμού και μπορεί να προκαλέσει την εμφάνιση νεφρικής οστεοδυστροφίας.

Σε άτομα με χρόνιες νεφρικές παθολογίες, η μείωση των τιμών της PTH έχει θετική επίδραση στη λειτουργία της ALP των οστών, καθώς και στην ινώδη δυσπλασία και τον μεταβολισμό των οστών. Ταυτόχρονα, η θεραπεία με ενεργή καλσιφερόλη μπορεί να αυξήσει τις τιμές του φωσφόρου μαζί με το ασβέστιο. Η επιλεκτική δράση της δραστικής ουσίας σε σχέση με τους υποδοχείς καλσιφερόλης επιτρέπει την αποτελεσματική μείωση των τιμών της PTH και τη σταθεροποίηση του μεταβολισμού των οστών. Ως αποτέλεσμα, αποτρέπονται οι συνέπειες της ανεπαρκούς ενεργοποίησης της λειτουργίας των υποδοχέων καλσιφερόλης, χωρίς να επηρεάζονται σημαντικά οι τιμές του φωσφόρου και του ασβεστίου.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Φαρμακοκινητική

Η παρικαλσιτόλη απορροφάται καλά: όταν υγιείς εθελοντές έλαβαν το φάρμακο από το στόμα σε δόση 0,24 mcg/kg, η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα ήταν περίπου 72% και η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα ήταν 0,63 ng/mL, η οποία επιτεύχθηκε μετά από 3 ώρες. Η τιμή AUC0-∞ είναι 5,25 ng h/mL.

Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του δραστικού συστατικού σε ασθενείς που υποβάλλονται σε περιτοναϊκή κάθαρση ή αιμοκάθαρση είναι 86% και 79% αντίστοιχα. Η επίδραση της τροφής στους παραπάνω δείκτες μελετήθηκε επίσης σε εθελοντές - παρατηρήθηκε ότι παραμένουν αμετάβλητοι, γεγονός που επιτρέπει τη λήψη του φαρμάκου ανεξάρτητα από τα γεύματα.

Η μέγιστη συγκέντρωση και οι τιμές AUC0-∞ σε εθελοντές αυξήθηκαν αναλογικά σε περιπτώσεις χρήσης του φαρμάκου σε δόσεις 0,06-0,48 μg/kg. Ως αποτέλεσμα της επαναλαμβανόμενης χρήσης κάθε μέρα ή τρεις φορές την εβδομάδα, η τιμή ισορροπίας της συγκέντρωσης επιτυγχάνεται σε 7 ημέρες και στη συνέχεια δεν αλλάζει. Ταυτόχρονα, σε περίπτωση επαναλαμβανόμενης ημερήσιας χρήσης από άτομα με χρόνιες νεφρικές παθολογίες σταδίου 4, η τιμή AUC0-∞ μειώνεται ελαφρώς σε σύγκριση με μία εφάπαξ δόση του φαρμάκου.

Το δραστικό συστατικό συντίθεται ενεργά με πρωτεΐνες πλάσματος (>99%). Μετά τη λήψη δόσης 0,24 mcg/kg, ο όγκος κατανομής στους εθελοντές που εξετάστηκαν ήταν 34 λίτρα. Η μέση τιμή σε άτομα με χρόνια νεφρική νόσο κατά τη λήψη του φαρμάκου σε ποσότητα 4 mcg (στάδιο 3) και 3 mcg (στάδιο 4 της νόσου) είναι περίπου 44-46 λίτρα.

Μετά από χορήγηση από το στόμα δόσης 0,48 mcg/kg, το μεγαλύτερο μέρος της ουσίας μεταβολίζεται και μόνο το 2% απεκκρίνεται αμετάβλητο μέσω των εντέρων. Δεν παρατηρούνται υπολείμματα φαρμάκου στα ούρα. Περίπου το 70% των προϊόντων διάσπασης απεκκρίνεται μέσω των εντέρων και ένα άλλο 18% μέσω των νεφρών.

Η συστηματική επίδραση οφείλεται σε μεγάλο βαθμό στο αρχικό φάρμακο. Δύο δευτερεύοντα προϊόντα διάσπασης της παρικαλσιτόλης (24(R)-υδροξυπαρικαλσιτόλη και ένα άλλο που δεν κατέστη δυνατό να ταυτοποιηθεί) βρίσκονται στο πλάσμα. Το συστατικό της 24(R)-υδροξυπαρικαλσιτόλης δεν είναι τόσο δραστικό στην καταστολή της PTH όσο η παρικαλσιτόλη.

Δοκιμές in vitro καταδεικνύουν ότι η παρικαλσιτόλη μεταβολίζεται από πολυάριθμα εξωηπατικά και ηπατικά ένζυμα, συμπεριλαμβανομένου του μιτοχονδριακού CYP24, καθώς και στοιχείων του CYP3A4 με UGT1A4. Τα αναγνωρισμένα προϊόντα αποικοδόμησης είναι ουσίες που σχηματίζονται μετά από 24(R)-υδροξυλίωση, καθώς και άμεση γλυκουρονιδίωση και 24,26- και 24,28-διυδροξυλίωση.

Η απέκκριση του δραστικού συστατικού συνήθως πραγματοποιείται με τη μέθοδο της ηπατοχολικής απέκκρισης. Ο μέσος χρόνος ημιζωής σε εθελοντές ήταν 5-7 ώρες όταν χρησιμοποιήθηκε το φάρμακο σε δόση 0,06-0,48 mcg/kg.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Δοσολογία και χορήγηση

Λάβετε από το στόμα, ανεξάρτητα από την πρόσληψη τροφής.

Σε περίπτωση χρόνιων νεφρικών παθολογιών στο στάδιο 3 ή 4.

Το φάρμακο πρέπει να λαμβάνεται μία φορά την ημέρα ή τρεις φορές την εβδομάδα.

Όταν χρησιμοποιείτε το φάρμακο τρεις φορές την εβδομάδα, απαιτείται να το πίνετε όχι περισσότερο από κάθε δεύτερη μέρα. Κατά μέσο όρο, τα μεγέθη των εβδομαδιαίων δόσεων κατά τη χρήση του φαρμάκου καθημερινά ή τρεις φορές την εβδομάδα θα είναι τα ίδια. Αν και τα σχήματα χορήγησης είναι πολύ παρόμοια στο προφίλ δράσης του φαρμάκου, το ημερήσιο σχήμα εξακολουθεί να είναι προτιμότερο, καθώς είναι πιο κατάλληλο για τους ασθενείς - μειώνει τον κίνδυνο τυχαίας παραβίασης του σχήματος που έχει συνταγογραφήσει ο γιατρός.

Για νεφρικές παθολογίες (χρόνια μορφή) στάδιο 5.

Συνταγή: τρεις φορές την ημέρα για 7 ημέρες – 1 κάψουλα κάθε μέρα.

Χρήση Παράδειγμα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης

Δεν υπάρχουν δοκιμές σχετικά με τη χρήση του φαρμάκου από έγκυες γυναίκες. Επίσης, δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με την απέκκριση της δραστικής ουσίας στο μητρικό γάλα.

Κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, η χρήση φαρμάκων επιτρέπεται μόνο σε περιπτώσεις όπου το πιθανό όφελος από τη θεραπεία υπερτερεί της πιθανότητας εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών στο έμβρυο.

Εάν είναι απαραίτητο να λάβετε το φάρμακο κατά τη διάρκεια της γαλουχίας, ο θηλασμός θα πρέπει να διακοπεί για όλη τη διάρκεια της θεραπείας.

Αντενδείξεις

Μεταξύ των αντενδείξεων του φαρμάκου:

• δυσανεξία σε οποιοδήποτε από τα συστατικά του φαρμάκου.
• ο ασθενής έχει υπερβιταμίνωση D.
• υπερασβεστιαιμία;
• συνδυασμένη χρήση με φωσφορικά άλατα ή παράγωγα βιταμίνης D.
• παιδιά κάτω των 18 ετών (επειδή δεν υπάρχει εμπειρία χρήσης στην προαναφερθείσα κατηγορία ασθενών).

Απαιτείται προσοχή όταν συνδυάζεται με καρδιακές γλυκοσίδες.

[ 13 ]

Παρενέργειες Παράδειγμα

Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια φαρμάκου σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο σταδίου 3 ή 4 είναι το δερματικό εξάνθημα.

Κλινικές δοκιμές έχουν δείξει ότι η παραπάνω ομάδα ασθενών μπορεί επίσης να εμφανίσει τις ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες:

• Γενικά: Οι αλλεργίες σπάνια αναπτύσσονται.
• όργανα του νευρικού συστήματος: ζάλη εμφανίζεται σπάνια.
• όργανα του πεπτικού συστήματος: ξηροστομία, γαστρίτιδα, καθώς και δυσπεπτικά συμπτώματα, δυσκοιλιότητα, ανισορροπία στα επίπεδα ηπατικών τρανσαμινασών σπάνια εμφανίζονται.
• δέρμα: συχνά εμφανίζονται εξανθήματα, σπανιότερα - κνίδωση και κνησμός.
• Μυϊκό και οστικό σύστημα: σπάνια εμφανίζονται κράμπες στους μυς των ποδιών.
• αισθητήρια όργανα: σπάνια αναπτύσσονται διαταραχές των γευστικών καλύκων.

Οι κλινικές δοκιμές φάσης 3 έδειξαν ότι άτομα με χρόνια νεφρική νόσο σταδίου 5 ενδέχεται να εμφανίσουν τις ακόλουθες παρενέργειες:

• όργανα του πεπτικού συστήματος: διάρροια, ανορεξία και επιπλέον γαστρεντερικές διαταραχές συχνά αναπτύσσονται.
• διατροφικές και μεταβολικές διαταραχές: συχνά εμφανίζεται υπο- ή υπερασβεστιαιμία.
• δέρμα: συχνά εμφανίζεται ακμή.
• όργανα του νευρικού συστήματος: συχνά εμφανίζεται ζάλη.
• άλλα: συχνά εμφανίζεται πόνος στο στήθος.

Υπερβολική δόση

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας φαρμάκου, μπορεί να αναπτυχθεί υπερασβεστιουρία, υπερασβεστιαιμία ή υπερφωσφαταιμία και, επιπλέον, σημαντική μείωση στην έκκριση PTH. Κατά την κατανάλωση φωσφόρου και ασβεστίου σε υψηλές δόσεις μαζί με τη χρήση παρικαλσιτόλης, μπορεί να εμφανιστούν παρόμοιες διαταραχές.

Σε περίπτωση τυχαίας οξείας υπερδοσολογίας, απαιτείται επείγουσα φροντίδα. Εάν ληφθεί μεγάλη δόση του φαρμάκου σε σύντομο χρονικό διάστημα, μπορεί να προκληθεί έμετος ή να γίνει πλύση στομάχου - αυτό θα αποτρέψει την περαιτέρω απορρόφηση του δραστικού συστατικού του φαρμάκου. Εάν το φάρμακο περάσει από το στομάχι, μπορεί να αποβληθεί γρήγορα από τα έντερα χρησιμοποιώντας έλαιο βαζελίνης. Επιπλέον, είναι απαραίτητο να προσδιοριστεί η συγκέντρωση ηλεκτρολυτών στον ορό (ιδιαίτερα ασβεστίου), καθώς και ο ρυθμός απέκκρισης ασβεστίου με τα ούρα, και ταυτόχρονα να παρακολουθούνται οι αλλαγές στις μετρήσεις του ΗΚΓ, επειδή μπορεί να οφείλονται σε υπερασβεστιαιμία. Αυτή η παρακολούθηση είναι εξαιρετικά απαραίτητη για άτομα που λαμβάνουν φάρμακα δακτυλίτιδας.

Επίσης, σε τέτοιες καταστάσεις είναι απαραίτητο να σταματήσετε να χρησιμοποιείτε συμπληρώματα διατροφής που περιέχουν ασβέστιο και να ακολουθήσετε μια δίαιτα με κατανάλωση προϊόντων με χαμηλό ποσοστό ασβεστίου. Δεδομένου ότι η παρικαλσιτόλη έχει μάλλον βραχυπρόθεσμη δράση, οι παραπάνω μέθοδοι μπορεί να είναι αρκετές για να απαλλαγείτε από τη διαταραχή. Αλλά για την εξάλειψη μιας σοβαρής μορφής υπερασβεστιαιμίας, μπορεί να χρειαστούν φάρμακα όπως τα κορτικοστεροειδή και τα άλατα ορθοφωσφορικών οξέων, και επιπλέον - μια διαδικασία αναγκαστικής διούρησης.

[ 14 ]

Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα

Σύμφωνα με τα αποτελέσματα των δοκιμών in vitro, σε συγκέντρωση του δραστικού συστατικού του φαρμάκου έως 50 nM (21 ng/ml) (η οποία είναι σχεδόν 20 φορές υψηλότερη από τις τιμές που παρατηρήθηκαν μετά τη λήψη του φαρμάκου στη μέγιστη μελετημένη δόση), δεν επιβραδύνει τη δράση των στοιχείων CYP3A και CYP1A2, καθώς και του CYP2A6 με CYP2B6 και CYP2C8, καθώς και των CYP2C9, CYP2C19 και CYP2D6 ή CYP2E1. Οι δοκιμές σε φρέσκια καλλιέργεια ηπατοκυττάρων (τιμές έως 50 nM) αύξησαν τη δράση του CYP2B6 με CYP2C9, καθώς και του CYP3A περίπου δύο φορές, και υπό την επίδραση επαγωγέων αυτών των ισοενζύμων, αυξήθηκε κατά 6-19 φορές. Έτσι, το δραστικό συστατικό του φαρμάκου δεν θα πρέπει να προκαλεί ή να καταστέλλει την κάθαρση φαρμάκων που μεταβολίζονται από τα προαναφερθέντα ένζυμα.

Διεξήχθη διασταυρούμενη δοκιμή σε υγιείς εθελοντές για τον εντοπισμό αλληλεπιδράσεων μεταξύ του Zemplar (16 mcg) και της ομεπραζόλης (40 mg από το στόμα). Δεν παρατηρήθηκαν αλλαγές στη φαρμακοκινητική του φαρμάκου με αυτόν τον συνδυασμό.

Όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με κετοκοναζόλη, οι εθελοντές εμφανίζουν ελάχιστες αλλαγές στη μέγιστη συγκέντρωση παρικαλσιτόλης και η AUC0-∞ αυξάνεται περίπου κατά 2 φορές. Ο μέσος χρόνος ημιζωής της παρικαλσιτόλης είναι 9,8 ώρες και στην περίπτωση συνδυασμού με κετοκοναζόλη - 17 ώρες. Το Zemplar πρέπει να συνδυάζεται με προσοχή με αυτό το φάρμακο και άλλους αναστολείς του στοιχείου CYP3A4.

[ 15 ]

Συνθήκες αποθήκευσης

Το φάρμακο φυλάσσεται σε κανονικές συνθήκες για φάρμακα, μακριά από μικρά παιδιά. Απαγορεύεται η κατάψυξη. Θερμοκρασία – εντός 15-25°C.

Διάρκεια ζωής

Το Zemplar είναι κατάλληλο για χρήση για 2 χρόνια από την ημερομηνία κυκλοφορίας του φαρμάκου.