Vero-fludarabine

Η βερο-φλουδαραβίνη είναι ένα αντινεοπλασματικό φάρμακο που είναι ένα δομικό ανάλογο πουρίνης. Το φάρμακο περιέχει φωσφορική φλουδαραβίνη. Πρόκειται για ένα φθοριωμένο νουκλεοτιδικό ανάλογο της αντιιικής ουσίας βιδαραβίνη (στοιχείο 9-β-D-ara-A), η οποία έχει σχετική αντοχή στην απαμίνωση του συστατικού ADA.

Μέσα στο ανθρώπινο σώμα, το δραστικό στοιχείο του φαρμάκου αποφωσφορυλιώνεται με υψηλή ταχύτητα για να σχηματίσει 2-φθορο-αρ-Α, το οποίο απορροφάται από τα κύτταρα. Στη συνέχεια, φωσφορυλιώνεται ενδοκυτταρικά από δεοξυκυτιδίνη κινάση σε σχέση με το δραστικό 3-φωσφορικό (στοιχείο 2-φθορο-αρ-ΑΤΡ).

Ενδείξεις Vero-fludarabine

Χρησιμοποιείται για τη χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία Β-κυττάρων, καθώς και για το χαμηλού βαθμού NHL.

Τύπος απελευθέρωσης

Το συστατικό απελευθερώνεται με τη μορφή σκόνης ένεσης για ενδοφλέβιες ενέσεις. Το λυοφιλοποιημένο προϊόν περιέχει 50 mg του δραστικού συστατικού και πωλείται σε γυάλινα φιαλίδια.

[ 1 ], [ 2 ]

Φαρμακοδυναμική

Αυτό το μεταβολικό συστατικό επιβραδύνει την DNA πολυμεράση με ριβονουκλεοτιδική αναγωγάση, και επιπλέον, α-, δ- με ε-DNA πριμάση, καθώς και DNA λιγάση, η οποία ως αποτέλεσμα οδηγεί σε επιβράδυνση της σύνδεσης του DNA. Παράλληλα με αυτό, εμφανίζεται μερική επιβράδυνση της RNA πολυμεράσης 2, και, ως αποτέλεσμα, μείωση της σύνδεσης πρωτεϊνών.

Δεν υπάρχουν επιβεβαιωμένες πληροφορίες σχετικά με μια σαφή σχέση μεταξύ των φαρμακοκινητικών παραμέτρων της 2-φθορο-αρ-Α και της αποτελεσματικότητας της ογκολογικής θεραπείας. Ωστόσο, οι αλλαγές στις τιμές του αιματοκρίτη και η εμφάνιση ουδετεροπενίας επιβεβαιώνουν την δοσοεξαρτώμενη καταστολή της αιμοποίησης λόγω των κυτταροτοξικών ιδιοτήτων της φωσφορικής φλουδαραβίνης.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Φαρμακοκινητική

Η φλουδαραβίνη είναι ένα υδατοδιαλυτό προφάρμακο (2-φθορο-ara-A) που αποφωσφορυλιώνεται ταχέως στο ανθρώπινο σώμα για να σχηματίσει ένα νουκλεοσίδιο (2-φθορο-ara-A). Η ενδοπλασματική σύνδεση με τις πρωτεΐνες είναι ασθενής.

Με μία μόνο έγχυση του στοιχείου 2-fluoro-ara-AMP σε δόση 25 mg/m2 ^σε άτομα με ΧΛΛ για μισή ώρα, οι τιμές Cmax του 2F-ara-A στο πλάσμα είναι ίσες με 3,5-3,7 μm μέχρι το τέλος της διαδικασίας έγχυσης. Οι αντίστοιχες τιμές του 2-fluoro-ara-A μετά την 5η δόση συσσωρεύονται μέτρια. Οι μέσες τιμές Cmax μέχρι το τέλος της έγχυσης είναι ίσες με 4,4-4,8 μm. Με θεραπεία σύμφωνα με 5ήμερο σχήμα, οι χαμηλές τιμές του 2-fluoro-ara-A στο πλάσμα αυξάνονται περίπου στο διπλάσιο. Η συσσώρευση του 2F-ara-A δεν αναπτύσσεται μετά από αρκετούς κύκλους θεραπείας.

Οι μεταμέγιστες τιμές μειώνονται σε μια περίοδο 3 φαρμακοκινητικών φάσεων με αρχικό χρόνο ημιζωής περίπου 5 λεπτά. Ο ενδιάμεσος χρόνος ημιζωής είναι περίπου 1-2 ώρες. Ο τελικός χρόνος ημιζωής είναι περίπου 20 ώρες.

Η απέκκριση της 2-φθορο-αρα-Α πραγματοποιείται κυρίως μέσω των νεφρών. Το 40-60% της δόσης που χορηγείται μέσω ενδοφλέβιας ένεσης απεκκρίνεται στα ούρα.

Σε άτομα με εξασθενημένη νεφρική λειτουργία, ο ρυθμός συστηματικής κάθαρσης μειώνεται, γι' αυτό και η δοσολογία του φαρμάκου πρέπει να μειωθεί.

Το συστατικό 2-φθορο-αρα-Α μετακινείται ενεργά στα λευχαιμικά κύτταρα, υφίσταται εκεί επαναφωσφορυλίωση σε μονοφωσφορικό και στη συνέχεια σε 2- και 3-φωσφορικό. Το τελευταίο είναι το κύριο ενδοκυτταρικό μεταβολικό στοιχείο (είναι το μόνο με κυτταροτοξική δράση).

Οι τιμές Cmax του 2-fluoro-ara-ATP εντός των αλλοιωμένων λεμφοκυττάρων ατόμων με ΧΛΛ παρατηρούνται κατά μέσο όρο μετά από 4 ώρες και χαρακτηρίζονται από σημαντική ατομική μεταβλητότητα. Οι τιμές 2-fluoro-ara-ATP εντός των λευχαιμικών κυττάρων υπερβαίνουν σταθερά σημαντικά το επίπεδο Cmax του συστατικού 2-fluoro-ara-A στο πλάσμα, από το οποίο μπορεί κανείς να συμπεράνει για την εξειδίκευση της συσσώρευσης που συμβαίνει.

Η απέκκριση της 2-φθορο-ara-ATP από τις θέσεις των κυττάρων-στόχων πραγματοποιείται με μέσο χρόνο ημιζωής 15 και 23 ωρών.

[ 7 ], [ 8 ]

Δοσολογία και χορήγηση

Το φάρμακο χορηγείται ενδοφλεβίως μέσω στάγδην έγχυσης για μισή ώρα. Η θεραπεία πραγματοποιείται υπό την επίβλεψη έμπειρου και εξειδικευμένου ιατρού που έχει προηγουμένως πραγματοποιήσει αντινεοπλασματική θεραπεία.

Είναι απαραίτητο να χρησιμοποιείτε 25 mg/m2 ^του φαρμάκου - κάθε μέρα για 5 ημέρες. Τέτοιες αγωγές πρέπει να διεξάγονται με διαστήματα 28 ημερών. Το λυοφιλοποιημένο προϊόν από τα φιαλίδια αραιώνεται σε νερό ένεσης (2 ml). Κάθε 1 ml του προκύπτοντος υγρού περιέχει 25 mg του συστατικού φωσφορικής φλουδαραβίνης.

Η απαιτούμενη δόση (υπολογιζόμενη με βάση το μέγεθος της επιφάνειας του ανθρώπινου σώματος) λαμβάνεται σε μια σύριγγα. Για ενέσεις bolus, αυτή η φαρμακευτική δόση διαλύεται σε 0,9% NaCl (10 ml). Για να πραγματοποιηθεί έγχυση, η δόση που λαμβάνεται στη σύριγγα θα πρέπει να αραιωθεί σε 0,1 l του παραπάνω διαλύματος.

Η διάρκεια του θεραπευτικού κύκλου καθορίζεται από την αποτελεσματικότητα της θεραπείας και την ανάπτυξη ανοχής στη Vero-Fludarabine.

Τα άτομα με Χρόνια Λοιμώδη Λευχαιμία (ΧΛΛ) πρέπει να χρησιμοποιούν το φάρμακο μέχρι να επιτευχθεί η μέγιστη ανταπόκριση (παρατηρείται μερική ή πλήρης ύφεση μετά από 6 κύκλους θεραπείας). Μετά από αυτό, η χρήση του φαρμάκου διακόπτεται.

Τα άτομα με χαμηλού βαθμού NHL απαιτούν συνεχή θεραπεία μέχρι να επιτευχθεί η μέγιστη ανταπόκριση (μερική ή πλήρης ύφεση). Όταν επιτευχθεί το επιθυμητό αποτέλεσμα, εξετάζεται η δυνατότητα διεξαγωγής 2 ακόμη κύκλων ενοποιημένης θεραπείας. Σε κλινικές δοκιμές ατόμων με την παραπάνω παθολογία, τα περισσότερα υποβλήθηκαν σε μέγιστο αριθμό 8 κύκλων θεραπείας.

Οι ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία πρέπει να προσαρμόζουν τη δοσολογία του φαρμάκου. Σε επίπεδο CC στην περιοχή των 30-70 ml ανά λεπτό, η δόση μειώνεται στο 50%. Για την αξιολόγηση των δεικτών τοξικότητας, θα πρέπει να πραγματοποιείται προσεκτική αιματολογική παρακολούθηση.

Το Vero-Fludarabine δεν πρέπει να συνταγογραφείται εάν οι τιμές κάθαρσης κρεατινίνης είναι κάτω από 30 ml ανά λεπτό.

[ 11 ], [ 12 ]

Χρήση Vero-fludarabine κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης

Το φάρμακο δεν συνταγογραφείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή του θηλασμού.

Αντενδείξεις

Κύριες αντενδείξεις:

• ισχυρή προσωπική ευαισθησία στο φάρμακο και τα συστατικά του.
• νεφρική δυσλειτουργία (τιμές κάθαρσης κρεατινίνης κάτω των 30 ml ανά λεπτό)
• αιμολυτική αναιμία στην απορρυθμισμένη φάση.

[ 9 ]

Παρενέργειες Vero-fludarabine

Μεταξύ των κύριων παρενεργειών:

• βλάβη στα αιμοποιητικά όργανα: θρομβοκυτταροπενία ή ουδετεροπενία, καθώς και αναιμία. Ο αριθμός των ουδετερόφιλων μειώνεται κατά μέσο όρο την 13η ημέρα (εντός εύρους 3-25 ημερών) από την έναρξη της θεραπείας και των αιμοπεταλίων - την 16η ημέρα (εντός εύρους 2-32 ημερών). Σε αυτή την περίπτωση, η μυελοκαταστολή μπορεί να είναι υψηλής έντασης και αθροιστική. Η μείωση του αριθμού των Τ-λεμφοκυττάρων, που παρατηρείται στην περίπτωση παρατεταμένης χρήσης φλουδαραβίνης, μπορεί να αυξήσει την πιθανότητα εμφάνισης ευκαιριακών λοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένων των λανθάνουσων ιογενών αλλοιώσεων που αναπτύσσονται λόγω επανενεργοποίησης (για παράδειγμα, μια πολυεστιακή μορφή λευκοεγκεφαλοπάθειας, η οποία έχει προοδευτικό χαρακτήρα).
• μεταβολικές διαταραχές: λόγω λύσης νεοπλάσματος, μπορεί να εμφανιστεί υπερφωσφαταιμία, β-καλιαιμία ή β-ουρικαιμία, καθώς και υποασβεστιαιμία, μεταβολική οξέωση, κρυσταλλουρία ουρικού οξέος, αιματουρία και νεφρική δυσλειτουργία. Το πρώτο σύμπτωμα της λύσης νεοπλάσματος είναι η αιματουρία και η εμφάνιση οξέος πόνου.
• βλάβη στη λειτουργία του ΠΝΣ και του ΚΝΣ: πολυνευροπάθεια. Σπάνια παρατηρείται διέγερση ή κώμα, καθώς και σύγχυση και επιληπτόμορφες κρίσεις.
• προβλήματα με τη λειτουργία των αισθητηρίων οργάνων: ανάπτυξη νευρίτιδας που επηρεάζει το οπτικό νεύρο, οπτική βλάβη ή νευροπάθεια, καθώς και τύφλωση.
• λοιμώξεις του αναπνευστικού συστήματος: αναπτύσσεται πνευμονία. Σπάνια εμφανίζεται πνευμονίτιδα, πνευμονική διήθηση ή πνευμονική ίνωση, η οποία προκαλεί βήχα και δύσπνοια.
• πεπτικές διαταραχές: ανορεξία, στοματίτιδα, ναυτία, διάρροια ή έμετος. Περιστασιακά, η θρομβοπενία μπορεί να προκαλέσει αιμορραγία στο γαστρεντερικό σωλήνα και η δραστηριότητα των παγκρεατικών και ηπατικών ενζύμων αυξάνεται.
• διαταραχές της λειτουργίας του καρδιαγγειακού συστήματος: παρατηρούνται περιστασιακά αρρυθμία ή καρδιαγγειακή ανεπάρκεια.
• προβλήματα με τη λειτουργία του ουρογεννητικού συστήματος: εμφανίζεται περιστασιακά αιμορραγική κυστίτιδα.
• αλλοιώσεις υποδόριων ιστών με επιδερμίδα: εξανθήματα. Περιστασιακά, εμφανίζεται TEN ή SSD.
• αυτοάνοσες εκδηλώσεις: ανεξάρτητα από την παρουσία ή απουσία ιστορικού αυτοάνοσων διεργασιών και, εκτός από τα δεδομένα της δοκιμής Coombs, υπάρχουν αναφορές για την εμφάνιση απειλής για τη ζωή και, σε ορισμένες περιπτώσεις, την ανάπτυξη απειλητικών για τη ζωή αυτοάνοσων εκδηλώσεων (αυτοάνοσοι τύποι θρομβοπενίας ή αιμολυτική αναιμία, πέμφιγα, θρομβοπενική πορφύρα και σύνδρομο Evans) κατά τη διάρκεια της θεραπείας με φλουδαραβίνη ή μετά την ολοκλήρωσή της.
• άλλα συμπτώματα: ρίγη, αδιαθεσία, πυρετός και έντονη κόπωση, λοιμώξεις, αδυναμία, καθώς και περιφερικό οίδημα (είναι τυπικά συμπτώματα).

[ 10 ]

Υπερβολική δόση

Όταν η Vero-Fludarabine χορηγείται σε πολύ υψηλές δόσεις, προκαλεί ανίατη βλάβη στο κεντρικό νευρικό σύστημα, που οδηγεί σε τύφλωση και κώμα. Παρατηρούνται επίσης σοβαρή θρομβοπενία και ουδετεροπενία.

Δεν υπάρχει αντίδοτο. Είναι απαραίτητο να διακοπεί το φάρμακο και να πραγματοποιηθούν συμπτωματικές διαδικασίες.

Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα

Η χρήση φλουδαραβίνης σε συνδυασμό με την ουσία πεντοστατίνη στη θεραπεία της ανθεκτικής ΧΛΛ συχνά προκαλεί θάνατο (επειδή αυτός ο συνδυασμός έχει υψηλό βαθμό τοξικότητας στους πνεύμονες). Για το λόγο αυτό, η συνταγογράφηση αυτών των φαρμάκων μαζί απαγορεύεται.

Η φαρμακευτική αποτελεσματικότητα της φλουδαραβίνης μπορεί να μειωθεί με τη χορήγηση διπυριδαμόλης ή άλλων αναστολέων επαναπρόσληψης αδενοσίνης.

Το ενδοφλέβιο υγρό Vero-Fludarabine δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φάρμακα.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Συνθήκες αποθήκευσης

Το Vero-Fludarabine πρέπει να φυλάσσεται σε σκοτεινό μέρος, μακριά από παιδιά και υγρασία. Οι τιμές θερμοκρασίας είναι εντός των ορίων των 25°C.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Διάρκεια ζωής

Το Vero-Fludarabine έχει εγκριθεί για χρήση για περίοδο 2 ετών από την ημερομηνία παρασκευής του φαρμάκου.

[ 23 ], [ 24 ]

Αίτηση για παιδιά

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της φλουδαραβίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς δεν έχουν μελετηθεί.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Ανάλογα

Τα ανάλογα του φαρμάκου είναι τα Darbines, Flutothera, Flidarin με Fludarabel, Flugarda και Fludarabine με Fludara.

[ 29 ], [ 30 ]