Χρόνια λεμφολευχαιμία (χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία)

Η χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία, ο πιο συνηθισμένος τύπος λευχαιμίας στη Δύση, χαρακτηρίζεται από ώριμα, ανώμαλα νεοπλασματικά λεμφοκύτταρα με ασυνήθιστα μεγάλη διάρκεια ζωής. Λευχαιμική διήθηση παρατηρείται στον μυελό των οστών, τον σπλήνα και τους λεμφαδένες.

Τα συμπτώματα μπορεί να απουσιάζουν ή να περιλαμβάνουν λεμφαδενοπάθεια, σπληνομεγαλία, ηπατομεγαλία και μη ειδικά συμπτώματα λόγω αναιμίας (κόπωση, αδιαθεσία). Η διάγνωση βασίζεται σε επίχρισμα περιφερικού αίματος και αναρρόφηση μυελού των οστών. Η θεραπεία δεν ξεκινά μέχρι να εμφανιστούν τα συμπτώματα και στοχεύει στην παράταση της επιβίωσης και στη μείωση των συμπτωμάτων. Η θεραπεία περιλαμβάνει χλωραμβουκίλη ή φλουδαραβίνη, πρεδνιζολόνη, κυκλοφωσφαμίδη ή/και δοξορουβικίνη. Μονοκλωνικά αντισώματα όπως η αλεμτουζουμάμπη και η ριτουξιμάμπη χρησιμοποιούνται όλο και περισσότερο. Η παρηγορητική ακτινοθεραπεία χρησιμοποιείται σε ασθενείς των οποίων η λεμφαδενοπάθεια ή η σπληνομεγαλία επηρεάζει αρνητικά τη λειτουργία άλλων οργάνων.

Η συχνότητα εμφάνισης χρόνιας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας αυξάνεται με την ηλικία. Το 75% όλων των περιπτώσεων διαγιγνώσκεται σε ασθενείς άνω των 60 ετών. Η νόσος είναι διπλάσια συχνή στους άνδρες. Αν και η αιτία της νόσου είναι άγνωστη, υπάρχει οικογενειακό ιστορικό της νόσου σε ορισμένες περιπτώσεις. Η χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία είναι σπάνια στην Ιαπωνία και την Κίνα και η συχνότητα εμφάνισης δεν φαίνεται να αυξάνεται στους ομογενείς στις Ηνωμένες Πολιτείες, γεγονός που υποδηλώνει γενετικό παράγοντα. Η χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία είναι συχνή μεταξύ των Εβραίων από την Ανατολική Ευρώπη.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Παθοφυσιολογία της χρόνιας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας

Σε περίπου 98% των περιπτώσεων, ο κακοήθης μετασχηματισμός των CD4 ⁺ Β κυττάρων συμβαίνει με αρχική συσσώρευση λεμφοκυττάρων στον μυελό των οστών και επακόλουθη διασπορά στους λεμφαδένες και σε άλλους λεμφικούς ιστούς, οδηγώντας τελικά σε σπληνομεγαλία και ηπατομεγαλία. Καθώς η νόσος εξελίσσεται, η ανώμαλη αιματοποίηση οδηγεί στην ανάπτυξη αναιμίας, ουδετεροπενίας, θρομβοπενίας και μειωμένης σύνθεσης ανοσοσφαιρινών. Πολλοί ασθενείς αναπτύσσουν υπογαμμασφαιριναιμία και μειωμένο σχηματισμό αντισωμάτων, πιθανώς λόγω αυξημένης δράσης των Τ-κατασταλτικών. Οι ασθενείς έχουν αυξημένη προδιάθεση για αυτοάνοσα νοσήματα, όπως αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία (συνήθως Coombs-θετική) ή θρομβοπενία, και ελαφρώς αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης άλλων ογκολογικών νοσημάτων.

Σε 2-3% των περιπτώσεων, αναπτύσσεται ο τύπος κλωνικής επέκτασης των Τ-κυττάρων, και ακόμη και εντός αυτής της ομάδας, διακρίνονται διάφοροι υποτύποι (για παράδειγμα, μεγάλα κοκκιώδη λεμφοκύτταρα με κυτταροπενία). Επιπλέον, η χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία περιλαμβάνει άλλες χρόνιες λευχαιμικές παθολογίες: προλεμφοκυτταρική λευχαιμία, λευχαιμική φάση δερματικού λεμφώματος Τ-κυττάρων (σύνδρομο Sezary), λευχαιμία τριχωτών κυττάρων και λεμφωματώδη λευχαιμία (λευχαιμικές αλλοιώσεις σε εκτεταμένο κακόηθες λέμφωμα). Η διαφοροποίηση αυτών των υποτύπων από την τυπική χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία συνήθως δεν είναι δύσκολη.

Συμπτώματα χρόνιας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας

Η έναρξη της νόσου είναι συνήθως ασυμπτωματική. Η χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία συχνά διαγιγνώσκεται τυχαία κατά τη διάρκεια ρουτίνας εξετάσεων αίματος ή εξέτασης ασυμπτωματικής λεμφαδενοπάθειας. Συγκεκριμένα συμπτώματα συνήθως απουσιάζουν, οι ασθενείς παραπονιούνται για αδυναμία, απώλεια όρεξης, απώλεια βάρους, δύσπνοια κατά την άσκηση, αίσθημα πληρότητας στο στομάχι (με διόγκωση του σπλήνα). Γενικευμένη λεμφαδενοπάθεια, ήπια έως μέτρια ηπατομεγαλία και σπληνομεγαλία συνήθως ανιχνεύονται κατά την εξέταση. Καθώς η νόσος εξελίσσεται, εμφανίζεται ωχρότητα λόγω της ανάπτυξης αναιμίας. Διήθηση του δέρματος, κηλιδοβλατιδώδης ή διάχυτη, παρατηρείται συνήθως στη χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία Τ-κυττάρων. Η υπογαμμασφαιριναιμία και η κοκκιοκυτταροπενία στα τελευταία στάδια της χρόνιας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας μπορεί να προδιαθέτουν για την ανάπτυξη βακτηριακών, ιογενών ή μυκητιασικών λοιμώξεων, ιδιαίτερα πνευμονίας. Συχνά αναπτύσσεται έρπης ζωστήρας, η κατανομή του οποίου είναι συνήθως δερματοτομική.

Κλινική σταδιοποίηση της χρόνιας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας

Ταξινόμηση και στάδιο

Περιγραφή

Ράι

Στάδιο 0	Απόλυτη λεμφοκυττάρωση στο αίμα > 10.000/μl και 30% στον μυελό των οστών (απαιτείται για τα στάδια I-IV)
Στάδιο Ι	Επιπλέον, διευρυμένοι λεμφαδένες
Στάδιο II	Συν ηπατομεγαλία ή σπληνομεγαλία
Στάδιο III	Συν αναιμία με αιμοσφαιρίνη < 110 g/l
Στάδιο IV	Συν θρομβοπενία με αριθμό αιμοπεταλίων <100.000/µL

Μπινέ

Στάδιο Α	Απόλυτη λεμφοκυττάρωση στο αίμα > 10.000/μl και 30% στον μυελό των οστών· αιμοσφαιρίνη 100 g/l, αιμοπετάλια > 100.000/μl, < 2 εμπλεκόμενες αλλοιώσεις
Στάδιο Β	Όπως και για το στάδιο Α, αλλά 3-5 αφορούσαν αλλοιώσεις
Στάδιο Γ	Όπως και για το στάδιο Α ή Β, αλλά αιμοπετάλια < 100.000/µL

Πληγείσες περιοχές: λαιμός, μασχάλες, βουβωνική χώρα, ήπαρ, σπλήνας, λεμφαδένες.

Διάγνωση χρόνιας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας

Η χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία επιβεβαιώνεται με εξέταση επιχρισμάτων περιφερικού αίματος και μυελού των οστών. Τα διαγνωστικά κριτήρια είναι η παρατεταμένη απόλυτη λεμφοκυττάρωση του περιφερικού αίματος (> 5000/μl) και η αύξηση του αριθμού των λεμφοκυττάρων στον μυελό των οστών (> 30%). Η διαφορική διάγνωση γίνεται με ανοσοφαινοτυπία. Άλλα διαγνωστικά χαρακτηριστικά περιλαμβάνουν την υπογαμμασφαιριναιμία (< 15% των περιπτώσεων), λιγότερο συχνά την αύξηση των επιπέδων γαλακτικής αφυδρογονάσης. Μέτρια αναιμία (συνήθως ανοσοαιμολυτική) ή/και θρομβοπενία παρατηρούνται στο 10% των περιπτώσεων. Σε 2-4% των περιπτώσεων, μονοκλωνική ανοσοσφαιρίνη ορού μπορεί να υπάρχει στην επιφάνεια των λευχαιμικών κυττάρων.

Η κλινική σταδιοποίηση χρησιμοποιείται για την πρόγνωση και τη θεραπεία. Τα πιο συνηθισμένα συστήματα σταδιοποίησης είναι τα συστήματα Rai και Binet, τα οποία βασίζονται κυρίως σε αιματολογικές αλλαγές και στον όγκο της βλάβης.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Θεραπεία της χρόνιας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας

Η ειδική θεραπεία περιλαμβάνει χημειοθεραπεία, γλυκοκορτικοειδή, μονοκλωνικά αντισώματα και ακτινοθεραπεία. Αυτοί οι παράγοντες μπορεί να ανακουφίσουν τα συμπτώματα, αλλά δεν έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνουν την επιβίωση. Η υπερβολική θεραπεία είναι πιο επικίνδυνη από την υποθεραπεία.

Χημειοθεραπεία

Η χημειοθεραπεία χορηγείται ως απάντηση στην ανάπτυξη συμπτωμάτων της νόσου, συμπεριλαμβανομένων συστηματικών συμπτωμάτων (πυρετός, νυχτερινές εφιδρώσεις, σοβαρή αδυναμία, απώλεια βάρους), σημαντικής ηπατομεγαλίας, σπληνομεγαλίας ή/και λεμφαδενοπάθειας, λεμφοκυττάρωσης μεγαλύτερης από 100.000/μl, λοιμώξεων που σχετίζονται με αναιμία, ουδετεροπενία ή/και θρομβοπενία. Οι αλκυλιωτικοί παράγοντες, ιδιαίτερα η χλωραμβουκίλη μόνη της ή σε συνδυασμό με γλυκοκορτικοειδή, αποτελούν εδώ και καιρό τον βασικό κορμό της θεραπείας για τη χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία Β-κυττάρων, αλλά η φλουδαραβίνη είναι πιο αποτελεσματική. Παρέχει μεγαλύτερες περιόδους ύφεσης από άλλους παράγοντες, αν και δεν έχει αποδειχθεί αύξηση στην επιβίωση. Η ιντερφερόνη α, η δεοξυκοφορμυκίνη και η 2-χλωροδεοξυαδενοσίνη έχουν αποδειχθεί ιδιαίτερα αποτελεσματικές στη λευχαιμία τριχωτών κυττάρων. Οι ασθενείς με προλεμφοκυτταρική λευχαιμία και λεμφωματώδη λευχαιμία συνήθως χρειάζονται συνδυαστικά χημειοθεραπευτικά σχήματα και συχνά έχουν μόνο μερική ανταπόκριση στη θεραπεία.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή

Η ανοσοαιμολυτική αναιμία και η θρομβοπενία αποτελούν ενδείξεις για θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή. Η πρεδνιζολόνη 1 mg/kg από το στόμα μία φορά την ημέρα σε ασθενείς με διάχυτη χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία μερικές φορές οδηγεί σε δραματική ταχεία βελτίωση, αν και η διάρκεια του αποτελέσματος είναι συχνά σύντομη. Οι μεταβολικές επιπλοκές και η αύξηση της συχνότητας και της σοβαρότητας των λοιμώξεων απαιτούν προφυλάξεις με τη μακροχρόνια χρήση πρεδνιζολόνης. Η πρεδνιζολόνη με φλουδαραβίνη αυξάνει τον κίνδυνο λοιμώξεων που προκαλούνται από Pneumocystis jiroveci (πρώην P. carinii) και Listeria.

Θεραπεία με μονοκλωνικά αντισώματα

Η ριτουξιμάμπη είναι το πρώτο μονοκλωνικό αντίσωμα που χρησιμοποιήθηκε με επιτυχία για τη θεραπεία λεμφικών κακοηθειών. Το ποσοστό μερικής ανταπόκρισης σε τυπικές δόσεις σε ασθενείς με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία είναι 10-15%. Σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία, το ποσοστό ανταπόκρισης είναι 75%, με πλήρη ύφεση στο 20%. Το ποσοστό ανταπόκρισης με την αλεμτουζουμάμπη σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία και ήταν ανθεκτικοί στη φλουδαραβίνη είναι 75% και σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία είναι 75-80%. Τα προβλήματα που σχετίζονται με την ανοσοκαταστολή είναι πιο συχνά με την αλεμτουζουμάμπη παρά με τη ριτουξιμάμπη. Η ριτουξιμάμπη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με φλουδαραβίνη ή με φλουδαραβίνη και κυκλοφωσφαμίδη. Αυτοί οι συνδυασμοί αυξάνουν σημαντικά το ποσοστό πλήρους ύφεσης τόσο σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία όσο και σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία. Επί του παρόντος, η αλεμτουζουμάμπη σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη και χημειοθεραπεία χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της ελάχιστης υπολειμματικής νόσου, η οποία οδηγεί στην αποτελεσματική εξάλειψη της διήθησης του μυελού των οστών από λευχαιμικά κύτταρα. Η επανενεργοποίηση του κυτταρομεγαλοϊού και άλλων ευκαιριακών λοιμώξεων συμβαίνει με τη χρήση της αλεμτουζουμάμπης.

Ακτινοθεραπεία

Για βραχυπρόθεσμη ανακούφιση από τα συμπτώματα της νόσου, η τοπική ακτινοθεραπεία μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία περιοχών λεμφαδενοπάθειας, του ήπατος και του σπλήνα. Μερικές φορές, η χαμηλή δόση ακτινοβολίας ολόκληρου του σώματος είναι αποτελεσματική.

Πρόγνωση για χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία

Ο διάμεσος χρόνος επιβίωσης για ασθενείς με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία Β-κυττάρων ή τις επιπλοκές της είναι περίπου 7-10 έτη. Η επιβίωση χωρίς θεραπεία για ασθενείς με στάδιο 0 και II κατά τη διάγνωση κυμαίνεται από 5 έως 20 έτη. Οι ασθενείς με στάδιο III ή IV πεθαίνουν εντός 3-4 ετών από τη διάγνωση. Η εξέλιξη σε ανεπάρκεια μυελού των οστών συνήθως συνοδεύεται από σύντομο προσδόκιμο ζωής. Οι ασθενείς με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία διατρέχουν υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης δευτερογενών καρκίνων, ιδιαίτερα καρκίνου του δέρματος.

Παρά την εξέλιξη της χρόνιας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας, ορισμένοι ασθενείς παραμένουν ασυμπτωματικοί για αρκετά χρόνια. Η θεραπεία δεν ενδείκνυται μέχρι να εξελιχθεί η νόσος ή να εμφανιστούν συμπτώματα. Η θεραπεία είναι συνήθως ανέφικτη και στοχεύει στην ανακούφιση των συμπτωμάτων και στην παράταση της επιβίωσης. Η υποστηρικτική φροντίδα περιλαμβάνει μεταγγίσεις ερυθρών αιμοσφαιρίων ή ερυθροποιητίνης για αναιμία, μεταγγίσεις αιμοπεταλίων για αιμορραγία λόγω θρομβοπενίας και αντιμικροβιακά για βακτηριακές, μυκητιασικές ή ιογενείς λοιμώξεις. Επειδή η ουδετεροπενία και η αγαμμασφαιριναιμία μειώνουν την άμυνα του ξενιστή έναντι των βακτηρίων, η αντιβιοτική θεραπεία θα πρέπει να είναι βακτηριοκτόνος. Σε ασθενείς με υπογαμμασφαιριναιμία και υποτροπιάζουσες ή ανθεκτικές λοιμώξεις ή προφυλακτικά όταν αναπτύσσονται περισσότερες από δύο σοβαρές λοιμώξεις εντός 6 μηνών, θα πρέπει να εξετάζονται οι θεραπευτικές εγχύσεις ανοσοσφαιρίνης.