Nexavar

Το Nexavar είναι ένα φάρμακο που αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων.

Το φάρμακο περιέχει το συστατικό sorafenib, το οποίο επιβραδύνει τη δράση ορισμένων ενζύμων από την υποκατηγορία των κινασών. Μεταξύ αυτών είναι οι ενδοκυτταρικές κινάσες, καθώς και εκείνες που βρίσκονται στην κυτταρική επιφάνεια (BRAF και c-CRAF με FLT-3, καθώς και KIT με VEGFR-1, -2 και -3, καθώς και RET με PDGFR-β). Πολλές κινάσες, η δράση των οποίων επιβραδύνεται από τη sorafenib, εμπλέκονται στη μετακίνηση σημάτων προς τα νεοπλασματικά κύτταρα, καθώς και στις διαδικασίες της αγγειογένεσης και της απόπτωσης.

Ενδείξεις Nexavara

Χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του νεφρικού καρκινώματος ευρείας φύσης. Για παράδειγμα, το φάρμακο συνταγογραφείται στην περίπτωση μιας προοδευτικής μορφής της νόσου σε άτομα που δεν έχουν βοηθηθεί από προηγούμενη θεραπεία με ιντερφερόνη-α ή IL-2.

Επιπλέον, χρησιμοποιείται για ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (ως φάρμακο επιλογής για αυτήν την παθολογία).

[ 1 ], [ 2 ]

Τύπος απελευθέρωσης

Ο θεραπευτικός παράγοντας απελευθερώνεται σε δισκία - 28 τεμάχια σε συσκευασία κυψέλης. Υπάρχουν 4 συσκευασίες σε ένα κουτί.

Φαρμακοδυναμική

Σε δοκιμές, αποδείχθηκε ότι η σοραφενίμπη αναστέλλει το ανθρώπινο ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, το νεφρικό κυτταρικό καρκίνωμα και ορισμένα άλλα ξενομοσχεύματα ανθρώπινων όγκων σε ποντίκια με αφαίρεση θύμου αδένα.

Τα μοντέλα νεφρικού κυτταρικού καρκινώματος και καρκινώματος ήπατος παρουσιάζουν μειωμένη αγγειογένεση εντός του καρκινικού ιστού και αυξημένη απόπτωση εντός των καρκινικών κυττάρων. Το μοντέλο καρκίνου του ήπατος έδειξε επίσης μειωμένη σηματοδότηση στα καρκινικά κύτταρα με τη σοραφενίμπη.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Φαρμακοκινητική

Μετά από χορήγηση από το στόμα της σοραφενίμπης, η βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 38-49%. Ο χρόνος ημιζωής κυμαίνεται από 25-48 ώρες.

Μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση σοραφενίμπης σε έναν 7ήμερο κύκλο, η συσσώρευση του φαρμάκου στο εσωτερικό του σώματος αυξάνεται κατά 2,5-7 φορές (σε σύγκριση με μία μόνο χορήγηση του δισκίου). Κατά τη διάρκεια μιας εβδομάδας συνεχούς χρήσης του φαρμάκου, επιτυγχάνεται ένα επίπεδο ισορροπίας ορού σοραφενίμπης (η αναλογία Cmax προς Cmin είναι μικρότερη από 2).

Μετά από χορήγηση από το στόμα, οι τιμές Cmax της σοραφενίμπης παρατηρούνται μετά από 3 ώρες. Όταν λαμβάνεται με τροφή που περιέχει μέτρια ποσότητα λίπους, η βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου παραμένει σχεδόν αμετάβλητη, αλλά όταν χορηγείται με λιπαρή τροφή, μειώνεται κατά 29% (σε σύγκριση με τη λήψη με άδειο στομάχι).

Η χορήγηση δόσης μεγαλύτερης από 0,4 g έχει ως αποτέλεσμα μη γραμμική αύξηση της Cmax και της AUC στον ορό (οι τιμές που λαμβάνονται είναι χαμηλότερες από αυτές που αναμένονται στην περίπτωση γραμμικής κινητικής).

Οι δοκιμές in vitro έδειξαν ότι η σοραφενίμπη συντέθηκε σε πρωτεΐνη κατά 99,5%.

Η οξείδωση της σοραφενίμπης πραγματοποιείται στο ήπαρ από το στοιχείο CYP3 A4. Παράλληλα, η γλυκουρονιδίωση λαμβάνει χώρα από το UGT1 A9. Είναι απαραίτητο να ληφθεί υπόψη ότι στο γαστρεντερικό σωλήνα, τα συζεύγματα του φαρμάκου διασπώνται με τη δράση της βακτηριακής γλυκουρονιδάσης, με αποτέλεσμα να επαναρροφάται το μη συζευγμένο δραστικό συστατικό (η χορήγηση μαζί με νεομυκίνη μειώνει τον σχηματισμό του μη συζευγμένου στοιχείου στο γαστρεντερικό σωλήνα, λόγω του οποίου το μέσο επίπεδο βιοδιαθεσιμότητας του φαρμάκου μειώνεται κατά 54%).

Μετά από χορήγηση από το στόμα του διαλύματος του φαρμάκου (δόση 0,1 g), περίπου το 96% της ουσίας απεκκρίθηκε εντός 14 ημερών (77% μέσω των εντέρων και 19% μέσω των νεφρών με τη μορφή παραγώγων). Περίπου το 51% του φαρμάκου απεκκρίνεται αμετάβλητο - μόνο μέσω των εντέρων (δεν παρατηρείται αμετάβλητο συστατικό στα ούρα).

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Δοσολογία και χορήγηση

Μόνο γιατροί με εμπειρία στη χρήση αντικαρκινικών παραγόντων μπορούν να πραγματοποιήσουν θεραπεία με το φάρμακο.

Η απαιτούμενη ημερήσια δόση είναι 0,8 g του φαρμάκου (2 δισκία των 0,2 g, 2 φορές την ημέρα). Το φάρμακο δεν πρέπει να λαμβάνεται με τροφές πλούσιες σε λιπαρά. Τα δισκία καταπίνονται ολόκληρα, πλένονται με άφθονο νερό σκέτο.

Η διάρκεια του κύκλου θεραπείας επιλέγεται από τον γιατρό, λαμβάνοντας υπόψη την ανοχή και το φαρμακευτικό αποτέλεσμα. Εάν παρατηρηθούν έντονα τοξικά συμπτώματα, το φάρμακο διακόπτεται. σε περίπτωση ήπιων ή μέτριων αρνητικών εκδηλώσεων, η δόση του φαρμάκου μειώνεται ή η θεραπεία διακόπτεται για ένα χρονικό διάστημα.

Εάν είναι απαραίτητο, η ημερήσια δόση μπορεί να μειωθεί σε 0,4 g, η οποία χωρίζεται σε 2 δόσεις.

Λαμβάνοντας υπόψη τη σοβαρότητα του δείκτη τοξικότητας, η δοσολογία αλλάζει σύμφωνα με τα ακόλουθα σχήματα:

• 1ου βαθμού επιδερμικής τοξικότητας – η θεραπεία συνεχίζεται χωρίς προσαρμογή της δόσης του φαρμάκου· συνταγογραφούνται πρόσθετες συμπτωματικές ουσίες.
• 2ου βαθμού (1ο επεισόδιο) - η ημερήσια δόση του φαρμάκου μειώνεται στα 0,4 g και συνταγογραφούνται επίσης συμπτωματικά μέτρα. Εάν τα τοξικά συμπτώματα εξαφανιστούν ή μειωθούν στον 1ο βαθμό τοξικότητας μετά από 28 ημέρες, η δόση αυξάνεται στα 0,8 g. Εάν δεν υπάρχει αποτέλεσμα, η θεραπεία διακόπτεται μέχρι να εξαφανιστούν ή να εξασθενήσουν τα συμπτώματα στον 1ο βαθμό. Στη συνέχεια, η θεραπεία συνεχίζεται με ημερήσια δόση 0,4 g (κύκλος 28 ημερών). Εάν δεν υπάρχει τοξικότητα ή ο 1ος βαθμός της, η δόση αυξάνεται στα 0,8 g.
• 2ου βαθμού (2/3ο επεισόδιο) – η δόση αλλάζει σύμφωνα με το σχήμα που χρησιμοποιήθηκε στην περίπτωση του 1ου επεισοδίου, αλλά κατά τη διάρκεια της αποκατάστασης, θα πρέπει να χρησιμοποιείται δόση 0,4 g για αόριστο χρονικό διάστημα.
• Βαθμός 2 (4ο επεισόδιο) – λαμβάνοντας υπόψη την κατάσταση του ασθενούς και την προσωπική ανταπόκριση στη θεραπεία, η χορήγηση της σοραφενίμπης θα πρέπει να διακοπεί.
• Βαθμός 3 (1ο επεισόδιο) – λαμβάνονται αμέσως συμπτωματικά μέτρα και η χορήγηση της σοραφενίμπης διακόπτεται για 7+ ημέρες (μέχρι τα σημάδια τοξικότητας να εξασθενήσουν σε Βαθμό 1 ή να εξαφανιστούν εντελώς). Μετά από αυτό, η θεραπεία συνεχίζεται σε δόση 0,4 g (λήψη 28 ημερών) και αργότερα, εάν η τοξικότητα δεν αναπτυχθεί περισσότερο από Βαθμό 1 ή δεν εμφανιστεί καθόλου, η δόση αυξάνεται στα 0,8 g.
• 3ου βαθμού (2ο επεισόδιο) – η δόση αλλάζει στο σχήμα που χρησιμοποιήθηκε κατά το 1ο επεισόδιο, αλλά κατά την αποκατάσταση του κύκλου θεραπείας, η ημερήσια δόση των 0,4 g λαμβάνεται εντός των ορίων μιας αόριστης περιόδου.
• Βαθμού 3 (3ο επεισόδιο) – απαιτείται πλήρης διακοπή της θεραπείας με Nexavar.

Άτομα με νεφρική δυσλειτουργία ή παράγοντες κινδύνου για νεφρική ανεπάρκεια θα πρέπει να παρακολουθούν τα επίπεδα EBV κατά τη λήψη αυτού του φαρμάκου.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Χρήση Nexavara κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης

Η σοραφενίμπη επηρέασε την αναπαραγωγική δραστηριότητα σε ζώα (ανεξαρτήτως φύλου) κατά τη διάρκεια των δοκιμών.

Δεν έχουν διεξαχθεί επαρκείς δοκιμές του φαρμάκου κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Πληροφορίες που ελήφθησαν από δοκιμές σε ζώα έδειξαν σημαντική αναπαραγωγική τοξικότητα του φαρμάκου - για παράδειγμα, το Nexavar, όταν χορηγείται σε έγκυες γυναίκες, μπορεί να προκαλέσει συγγενείς ανωμαλίες στο έμβρυο ή ενδομήτριο θάνατό του.

Δοκιμές σε αρουραίους έδειξαν ότι η σοραφενίμπη διαπερνά τον πλακούντα, γεγονός που υποδηλώνει ότι το φάρμακο μπορεί να αναστέλλει την αγγειογένεση στο έμβρυο.

Κατά τη διάρκεια της χρήσης του sorafenib, πρέπει να χρησιμοποιείται αξιόπιστη αντισύλληψη. Δεδομένου του πιθανού κινδύνου, δεν πρέπει να προγραμματίζεται εγκυμοσύνη κατά τη διάρκεια της θεραπείας (οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να ενημερώνονται για την τοξική επίδραση του φαρμάκου). Πρέπει επίσης να χρησιμοποιείται αξιόπιστη αντισύλληψη για τουλάχιστον 14 ημέρες μετά τη διακοπή του φαρμάκου.

Κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, το φάρμακο συνταγογραφείται μόνο για αυστηρές ενδείξεις · η απόφαση για αυτό λαμβάνεται από τον θεράποντα ιατρό.

Δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με την απέκκριση του φαρμάκου στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Σε μελέτες σε ζώα, διαπιστώθηκε ότι η αμετάβλητη σοραφενίμπη και τα παράγωγά της απεκκρίνονται στο γάλα.

Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά τη χρήση του Nexavar.

Αντενδείξεις

Κύριες αντενδείξεις:

• σοβαρή υπερευαισθησία που σχετίζεται με τη σοραφενίμπη ή τα έκδοχα του φαρμάκου.
• χορήγηση σε άτομα με πλακώδες καρκίνωμα του πνεύμονα που λαμβάνουν θεραπεία με καρβοπλατίνη και πακλιταξέλη.

Απαιτείται προσοχή σε περίπτωση τέτοιων παραβιάσεων:

• στεφανιαίο σύνδρομο στην ενεργό φάση ή πρόσφατο ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου (η ασφάλεια του φαρμάκου δεν έχει μελετηθεί σε τέτοιες ομάδες ασθενών · παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης ισχαιμίας του μυοκαρδίου σε εθελοντές).
• παράταση των δεικτών διαστήματος QT, η οποία έχει διαφορετική φύση (για παράδειγμα, η χρήση φαρμάκων που επηρεάζουν αυτόν τον δείκτη, μια συγγενής διαταραχή ή παθολογίες στις οποίες παρατηρούνται τέτοιες αλλαγές στις μετρήσεις ΗΚΓ).
• σοβαρή ηπατοχολική δυσλειτουργία (επειδή η σοραφενίμπη απεκκρίνεται κυρίως μέσω του ήπατος· δεν έχουν πραγματοποιηθεί δοκιμές σε άτομα με τέτοιες διαταραχές).

[ 9 ], [ 10 ]

Παρενέργειες Nexavara

Μεταξύ των πιο σοβαρών παρενεργειών της σοραφενίμπης είναι: έμφραγμα ή ισχαιμία του μυοκαρδίου, υπερτασική κρίση, διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα, καθώς και φαρμακευτική ηπατίτιδα και αιμορραγία.

Συχνά, η χρήση του φαρμάκου οδήγησε στην εμφάνιση συμπτωμάτων όπως εντερικές διαταραχές, αλωπεκία, επιδερμικά εξανθήματα και LPS.

Κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών, παρατηρήθηκε η ανάπτυξη των ακόλουθων αρνητικών συμπτωμάτων:

• αλλοιώσεις που έχουν μολυσματική ή διεισδυτική μορφή: θυλακίτιδα ή επιπλοκές που προκαλούνται από λοίμωξη.
• διαταραχές της αιματολογικής λειτουργίας: ουδετεροπενία, λευκοπενία, θρομβοκυτταροπενία ή λεμφοπενία, καθώς και αναιμία.
• προβλήματα με τη λειτουργία του κεντρικού νευρικού συστήματος: καταθλιπτικά επεισόδια, εμβοές, αισθητηριακή πολυνευροπάθεια, καθώς και θεραπεύσιμη λευκοεγκεφαλοπάθεια οπίσθιας φύσης.
• διαταραχές που επηρεάζουν το καρδιαγγειακό σύστημα: συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, υπερτασική κρίση, ισχαιμία ή έμφραγμα του μυοκαρδίου, παράταση του διαστήματος QT και αιμορραγία (που επηρεάζει το γαστρεντερικό σωλήνα ή τον εγκέφαλο).
• συμπτώματα που σχετίζονται με το αναπνευστικό σύστημα: πνευμονίτιδα ή πνευμονία (επίσης διάμεση), ρινόρροια, βραχνάδα ή αναπνευστική δυσχέρεια·
• γαστρεντερικές διαταραχές: έμετος, στοματίτιδα, εντερικές διαταραχές, γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, σημεία δυσπεψίας και ναυτίας, καθώς και διατρήσεις στο γαστρεντερικό σωλήνα, γαστρίτιδα, δυσφαγία ή παγκρεατίτιδα.
• προβλήματα με τη λειτουργία του ήπατος και των χοληφόρων: ίκτερος, φαρμακευτική ηπατίτιδα, υπερχολερυθριναιμία, χολαγγειίτιδα ή χολοκυστίτιδα.
• βλάβες που επηρεάζουν το μυοσκελετικό σύστημα: μυαλγία, ραβδομυόλυση ή αρθραλγία
• διαταραχές που σχετίζονται με το ουρογεννητικό σύστημα: γυναικομαστία, νεφρική ανεπάρκεια ή στυτική δυσλειτουργία
• μεταβολικές διαταραχές: ανορεξία, υποασβεστιαιμία ή β-νατριαιμία, υπο- ή υπερθυρεοειδισμός, αφυδάτωση, αυξημένα επίπεδα ALT ή AST, καθώς και λιπάσης με αμυλάση και αλκαλική φωσφατάση, καθώς και μείωση των τιμών φωσφόρου στον ορό, αλλαγές στα επίπεδα INR ή προθρομβίνης.
• άλλα αρνητικά σημάδια: συμπτώματα γρίπης, αλλαγή βάρους, αυξημένη κόπωση, πόνος σε διάφορα σημεία και αδυναμία.
• συμπτώματα αλλεργίας: αναφυλαξία, κνίδωση, οίδημα Quincke και επιδερμικές εκδηλώσεις (συμπεριλαμβανομένων κνησμού, εκζέματος, αλωπεκίας, LPS, SJS, ακμής, πλακώδους επιδερμικού καρκινώματος, ερυθήματος, TEN, ακτινοθεραπευτικής δερματίτιδας και λευκοκυτταροκλαστικής αγγειίτιδας).

Σε περίπτωση ανθεκτικής στη θεραπεία αύξησης των τιμών της αρτηριακής πίεσης κατά τη λήψη του φαρμάκου, μπορεί να χρειαστεί να διακοπεί η χορήγησή του. Επιπλέον, η διακοπή του Nexavar μπορεί να είναι απαραίτητη εάν εμφανιστεί σοβαρή αιμορραγία.

[ 11 ], [ 12 ]

Υπερβολική δόση

Διεξήχθησαν δοκιμές χρησιμοποιώντας το φάρμακο σε δόση 0,8 g, λαμβανόμενη δύο φορές την ημέρα. Σε τέτοιες περιπτώσεις, παρατηρήθηκαν επιδερμικά συμπτώματα και διάρροια σε μεμονωμένους ασθενείς. Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες με υψηλότερες δόσεις. Εάν υπάρχει υποψία υπερδοσολογίας σε έναν ασθενή, είναι απαραίτητο να διακοπεί η θεραπεία και να διεξαχθεί μια πορεία χρησιμοποιώντας συμπτωματικές ουσίες.

Προς το παρόν, δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με την ειδική θεραπεία σε περίπτωση δηλητηρίασης από σοραφενίμπη.

[ 16 ], [ 17 ]

Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα

Απαιτείται εξαιρετική προσοχή κατά τη χορήγηση του φαρμάκου μαζί με δοκεταξέλη ή ιρινοτεκάνη.

Οι ουσίες που επάγουν τη δράση του CYP3 A4, όταν συνδυάζονται με τη σοραφενίμπη, αυξάνουν τις μεταβολικές του διεργασίες και μειώνουν τα επίπεδα του αμετάβλητου στοιχείου στον ορό. Το Nexavar πρέπει να συνδυάζεται με δεξαμεθαζόνη, φαινυτοΐνη και ριφαμπικίνη, καθώς και με βαλσαμόχορτο, φαινοβαρβιτάλη και καρβαμαζεπίνη, με μεγάλη προσοχή.

Όταν εξετάστηκαν, η κετοκοναζόλη δεν επηρέασε το επίπεδο AUC της σοραφενίμπης όταν χορηγήθηκαν σε συνδυασμό. Όταν χορηγούνται μαζί με φάρμακα που αναστέλλουν τη δράση του CYP3 A4, η πιθανότητα αλλαγών στη φαρμακοκινητική του φαρμάκου είναι εξαιρετικά χαμηλή.

Σε δοκιμές, το φάρμακο είχε μικρή επίδραση στα επίπεδα INR σε άτομα που χρησιμοποιούσαν βαρφαρίνη, αλλά η συγχορήγησή τους απαιτεί προσεκτική παρακολούθηση των επιπέδων PT και INR.

Ο συνδυασμός του φαρμάκου και της καρβοπλατίνης με πακλιταξέλη προκαλεί αύξηση στις τιμές έκθεσης αυτών των ουσιών. Σε περίπτωση διακοπής 3 ημερών στη χορήγηση σοραφενίμπης κατά την περίοδο καρβοπλατίνης με πακλιταξέλη, δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές αλλαγές στη φαρμακοκινητική αυτών των φαρμάκων. Είναι απαραίτητο να διακοπεί η χρήση του Nexavar για 3 ημέρες εάν απαιτείται πακλιταξέλη με καρβοπλατίνη.

Το φάρμακο αυξάνει το επίπεδο έκθεσης στην καπεσιταβίνη κατά 15-50% (αλλά δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με την κλινική σημασία αυτής της δράσης).

Ο συνδυασμός με νεομυκίνη προκαλεί μείωση της βιοδιαθεσιμότητας του sorafenib (λόγω της επίδρασης στις μεταβολικές διεργασίες του φαρμάκου στο ήπαρ και τα έντερα, καθώς και στη γαστρεντερική μικροχλωρίδα).

[ 18 ], [ 19 ]

Συνθήκες αποθήκευσης

Το Nexavar πρέπει να φυλάσσεται σε κανονικές θερμοκρασίες, μακριά από μικρά παιδιά.

[ 20 ]

Διάρκεια ζωής

Το Nexavar μπορεί να χρησιμοποιηθεί εντός 36 μηνών από την ημερομηνία πώλησης του φαρμακευτικού προϊόντος.

Αίτηση για παιδιά

Η χρήση φαρμάκων στην παιδιατρική απαγορεύεται.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Ανάλογα

Τα ανάλογα του φαρμάκου είναι τα Tyverb, Votrient, Sutent με Giotrif, Sprycel και Ibrance με Tafinlar, και επιπλέον τα Imatero, Tasigna και Imatinib.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]