Μεσαγγειοϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα

Η μεσαγγειοϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα χαρακτηρίζεται από πολλαπλασιασμό των μεσαγγειακών κυττάρων, επέκταση του μεσαγγείου και εναπόθεση ανοσοσυμπλεγμάτων στο μεσαγγείο και κάτω από το ενδοθήλιο.

Η μεσαγγειοϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα είναι ένας αρκετά συχνός μορφολογικός τύπος σπειραματονεφρίτιδας, ο οποίος πληροί (σε αντίθεση με τις προηγούμενες παραλλαγές) όλα τα κριτήρια της σπειραματονεφρίτιδας ως ανοσοφλεγμονώδους νόσου. Τα κύρια συμπτώματα της μεσαγγειοϋπερπλαστικής σπειραματονεφρίτιδας είναι η πρωτεϊνουρία, η αιματουρία και, σε ορισμένες περιπτώσεις, το νεφρωσικό σύνδρομο και η αρτηριακή υπέρταση. Η πορεία της μεσαγγειοϋπερπλαστικής σπειραματονεφρίτιδας είναι σχετικά ευνοϊκή. Στις πρώτες μας παρατηρήσεις, το ποσοστό 10ετούς επιβίωσης (πριν από την έναρξη της τελικής νεφρικής ανεπάρκειας) ήταν 81%. Επί του παρόντος, υπάρχει η τάση να διακρίνονται διαφορετικές κλινικές και μορφολογικές παραλλαγές ανάλογα με την κατηγορία των ανοσοσφαιρινών που επικρατούν στις σπειραματικές εναποθέσεις.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Αιτίες και παθογένεση της νεφροπάθειας IgA

Τα αίτια και η παθογένεση της νεφροπάθειας IgA βρίσκονται υπό εντατική μελέτη. Μία υπόθεση υποδηλώνει μη φυσιολογική γλυκοζυλίωση της IgA, η οποία οδηγεί στην εναπόθεσή της στα σπειράματα και προκαλεί ενεργοποίηση λευκοκυττάρων και μια φλεγμονώδη καταρράκτη.

Ιικά (και άλλα μολυσματικά), τροφικά και ενδογενή αντιγόνα συζητούνται ως πιθανοί αιτιολογικοί παράγοντες. Μεταξύ των ιών, μελετάται ο πιθανός ρόλος των αναπνευστικών ιών, του κυτταρομεγαλοϊού και του ιού Epstein-Barr. Η ακτινοβολία UHF των αμυγδαλών (πιθανώς διεγείροντας ARVI) προκαλεί επιδείνωση της ανάλυσης ούρων, ειδικά σε ασθενείς που έχουν ιστορικό μακροαιματουρίας.

Υπάρχουν αναφορές για τον αιτιολογικό ρόλο της μυκοτοξίνης. Πιστεύεται ότι η μυκοτοξίνη, εισερχόμενη στο έντερο και διαταράσσοντας τη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος της βλεννογόνου μεμβράνης, μπορεί να είναι η αιτία της IgA-H στους ανθρώπους.

Μεταξύ των τροφικών αντιγόνων, ο ρόλος της γλουτένης έχει αποδειχθεί σε ορισμένους ασθενείς. Στον ορό ασθενών με IgA-H, οι τίτλοι IgA-AT έναντι της γλιαδίνης και άλλων τροφικών πρωτεϊνών είναι αυξημένοι. Ο ρόλος των ενδογενών αντιγόνων, συμπεριλαμβανομένων των πρωτεϊνών θερμικού σοκ, είναι πιθανός.

Οι γενετικοί παράγοντες είναι επίσης σημαντικοί. Έχουν περιγραφεί συσχετίσεις μεταξύ της νεφρίτιδας IgA και του HLA-BW35, καθώς και με το αντιγόνο HLA-DR4. Είναι πιθανές και οικογενείς περιπτώσεις. Υπάρχουν ενδείξεις σύνδεσης μεταξύ της εξέλιξης της IgA-H και του πολυμορφισμού του γονιδίου ACE.

Η νεφρική βλάβη χαρακτηρίζεται από εστιακή ή διάχυτη μεσαγγειοϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα ή άλλους τύπους πολλαπλασιαστικής σπειραματονεφρίτιδας. Σήμερα, υπάρχει η τάση να ταξινομούνται άλλοι μορφολογικοί τύποι σπειραματονεφρίτιδας με εναπόθεση IgA στους νεφρούς ως IgA-H. Μορφολογικά, η δραστικότητα της IgA-H αξιολογείται με τα ίδια σημεία όπως η δραστικότητα άλλων μορφολογικών τύπων.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Συμπτώματα της νεφροπάθειας IgA

Τα συμπτώματα της νεφροπάθειας IgA εμφανίζονται σε νεαρή ηλικία, συχνότερα στους άνδρες. Στο 50% των ασθενών παρατηρείται υποτροπιάζουσα μακροαιματουρία, η οποία εμφανίζεται με εμπύρετες αναπνευστικές παθήσεις τις πρώτες ημέρες ή και ώρες της ασθένειας («συνφαρυγγική μακροαιματουρία»), λιγότερο συχνά μετά από άλλες ασθένειες, εμβολιασμό ή έντονη σωματική άσκηση. Η μακροαιματουρία συχνά συνοδεύεται από χαμηλής έντασηςθαμπό πόνο στην οσφυϊκή χώρα, παροδική υπέρταση και μερικές φορές πυρετό. Τα επεισόδια μακροαιματουρίας μπορεί να εμφανιστούν με παροδική ολιγουρική οξεία νεφρική ανεπάρκεια, πιθανώς λόγω απόφραξης των σωληναρίων από ερυθροκύτταρα.

Στις περισσότερες περιπτώσεις, αυτά τα επεισόδια περνούν χωρίς ίχνος, ωστόσο, υπάρχουν περιγραφές ασθενών στους οποίους η νεφρική λειτουργία δεν αποκαταστάθηκε πλήρως μετά από οξεία νεφρική ανεπάρκεια.

Σε άλλους ασθενείς, η νεφρίτιδα IgA είναι λανθάνουσα, με μικροαιματουρία, συχνά με ελαφρά πρωτεϊνουρία. Στο 15-50% των ασθενών (συνήθως μεγαλύτερης ηλικίας ή/και με μικροαιματουρία), το νεφρωσικό σύνδρομο μπορεί να ενταχθεί στα τελευταία στάδια (στις παρατηρήσεις μας, στο 25% των ασθενών) και στο 30-35% - αρτηριακή υπέρταση. Μεταξύ των ασθενών μας με μικροαιματουρία, παρατηρήθηκαν συχνά συστηματικά συμπτώματα: αρθραλγία, μυαλγία, σύνδρομο Raynaud, πολυνευροπάθεια, υπερουρικαιμία.

Νεφροπάθεια IgA

Την κύρια θέση μεταξύ των παραλλαγών της μεσαγγειοϋπερπλαστικής σπειραματονεφρίτιδας κατέχει η σπειραματονεφρίτιδα με την εναπόθεση ανοσοσφαιρίνης Α στα σπειράματα - νεφρίτιδα IgA, νεφροπάθεια IgA (IgA-H), νόσος του Berger. Περιγράφηκε από τους J. Berger et al. το 1967 ως υποτροπιάζουσα καλοήθης αιματουρία. Τα επόμενα χρόνια, με μακροχρόνια παρατήρηση, διαπιστώθηκε ότι στο 20-50% των ενήλικων ασθενών, η νεφρική λειτουργία επιδεινώνεται με την πάροδο του χρόνου. Θεωρείται πλέον μια επίμονη ή αργά εξελισσόμενη νόσος.

Σήμερα, το εύρος της IgA-H επεκτείνεται σημαντικά. Αρκετοί ερευνητές συμπεριλαμβάνουν και άλλους τύπους νεφρίτιδας σε αυτήν την ομάδα, στους οποίους ανιχνεύεται IgA στα σπειράματα. Ταυτόχρονα, οι όροι «νεφρίτιδα IgA» ή πιο συχνά «νεφροπάθεια IgA» αντικαθίστανται σταδιακά από τον όρο «μεσαγγειοϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα», αν και αναφέρεται ότι η IgA-H ανήκει σε μια μεγάλη ομάδα μεσαγγειοϋπερπλαστικής νεφρίτιδας, η οποία περιλαμβάνει σπειραματονεφρίτιδα με εναποθέσεις C3 και IgG, καθώς και σπειραματονεφρίτιδα με εναποθέσεις IgM.

Το πρόβλημα περιπλέκεται περαιτέρω από την ασαφή σχέση μεταξύ IgA-H και αιμορραγικής αγγειίτιδας (πορφύρα Schonlein-Henoch), στην οποία τα επίπεδα IgA στον ορό είναι επίσης αυξημένα και εναποθέσεις IgA βρίσκονται στα νεφρά, γεγονός που οδηγεί στην πιθανότητα η IgA-H να είναι μια μονοοργανική μορφή αιμορραγικής αγγειίτιδας.

Η συχνότητα της νεφρίτιδας IgA μεταξύ άλλων τύπων σπειραματονεφρίτιδας είναι περίπου 30% στην Ασία και 10-12% στην Ευρώπη και την Αυστραλία. Σε ορισμένες χώρες (Ιαπωνία), η νεφρίτιδα IgA έχει γίνει επικρατούσα (25-50%) σε όλες τις περιπτώσεις χρόνιας σπειραματονεφρίτιδας. Σύμφωνα με την κλινική μας, ανιχνεύθηκε στο 12,7% των 1218 μορφολογικά επιβεβαιωμένων περιπτώσεων σπειραματονεφρίτιδας (8,5% όλων των βιοψιών).

Διάγνωση της νεφροπάθειας IgA

Στον ορό του αίματος του 35-60% των ασθενών, η περιεκτικότητα σε IgA είναι αυξημένη, με τις πολυμερικές της μορφές να κυριαρχούν. Ο βαθμός αύξησης της IgA δεν αντανακλά την κλινική πορεία της νόσου και δεν επηρεάζει την πρόγνωση. Υψηλοί τίτλοι ανοσοσυμπλεγμάτων που περιέχουν IgA ανιχνεύονται επίσης στον ορό, τα οποία σε ορισμένες περιπτώσεις περιέχουν αντισώματα έναντι βακτηριακών, ιικών και τροφικών αντιγόνων. Το συμπλήρωμα ορού είναι συνήθως φυσιολογικό.

Η διαφορική διάγνωση της νεφροπάθειας IgA διεξάγεται με ουρολιθίαση, όγκους νεφρών, νεφρίτιδα IgA σε αιμορραγική αγγειίτιδα και χρόνιο αλκοολισμό, σύνδρομο Alport και νόσο λεπτής βασικής μεμβράνης.

Η νόσος της λεπτής βασικής μεμβράνης (καλοήθης οικογενής αιματουρία) είναι μια νόσος με καλή πρόγνωση, που εμφανίζεται με μικροαιματουρία. Συνήθως κληρονομείται με αυτοσωμικό επικρατή τρόπο. Δεν υπάρχουν εναποθέσεις IgA στους νεφρούς. Για την τελική επιβεβαίωση της διάγνωσης, είναι απαραίτητο να μετρηθεί το πάχος της GBM με ηλεκτρονική μικροσκοπία, το οποίο είναι 191 nm στη νόσο της λεπτής βασικής μεμβράνης και 326 nm στην IgA-H.

Η πορεία της IgA-H είναι σχετικά ευνοϊκή, ειδικά σε ασθενείς με μακροαιματουρία. Η νεφρική ανεπάρκεια αναπτύσσεται μετά από 10-15 χρόνια στο 15-30% των ασθενών, εξελισσόμενη αργά.

Παράγοντες που επιδεινώνουν την πρόγνωση της νεφροπάθειας IgA:

• σοβαρή μικροαιματουρία.
• έντονη πρωτεϊνουρία;
• αρτηριακή υπέρταση;
• νεφρική ανεπάρκεια;
• σοβαρότητα των μορφολογικών αλλαγών (σπειραματική σκλήρυνση, διάμεσο ιστό).
• εναπόθεση IgA στα τοιχώματα των περιφερειακών αγγείων.
• αρσενικό φύλο;
• μεγαλύτερη ηλικία κατά την έναρξη της νόσου.

Οι L. Frimat et al. (1997) σε μια προοπτική μελέτη εντόπισαν 3 κύριους κλινικούς παράγοντες κακής πρόγνωσης: το ανδρικό φύλο, το ημερήσιο επίπεδο πρωτεϊνουρίας άνω του 1 g και το επίπεδο κρεατινίνης ορού άνω των 150 mmol/l.

Η IgA-H συχνά επανεμφανίζεται στο μόσχευμα, στο 50% των ληπτών εντός 2 ετών. Ωστόσο, η μεταμόσχευση νεφρού σε πτωματικό στάδιο έχει καλύτερη επιβίωση μοσχεύματος από άλλες νεφρικές παθήσεις. Η μεταμόσχευση από αδέλφια με HLA ταυτόσημο μόσχευμα δεν συνιστάται.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Θεραπεία της μεσαγγειοϋπερπλαστικής σπειραματονεφρίτιδας και της νεφροπάθειας IgA

Προς το παρόν, δεν έχει αναπτυχθεί θεραπεία για τη μεσαγγειοϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα και τη νεφροπάθεια IgA. Αυτό μπορεί να εξηγηθεί εν μέρει από την υψηλή μεταβλητότητα των αποτελεσμάτων της νόσου (η νεφρική ανεπάρκεια σε τελικό στάδιο αναπτύσσεται μόνο σε ορισμένους ασθενείς και με διαφορετικούς ρυθμούς) και τη δυσκολία πρόβλεψης της πρόγνωσης σε κάθε μεμονωμένο ασθενή, ακόμη και λαμβάνοντας υπόψη τους ήδη καθιερωμένους κλινικούς και μορφολογικούς προγνωστικούς παράγοντες. Οι περισσότερες μελέτες που έχουν διεξαχθεί μέχρι σήμερα, οι οποίες κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η πρωτεϊνουρία μειώνεται ή η λειτουργία σταθεροποιείται ως αποτέλεσμα της θεραπείας, βασίζονται είτε σε ατομικές παρατηρήσεις είτε σε αναδρομική ανάλυση δεδομένων.

Εξάλειψη εστιών λοίμωξης, αμυγδαλεκτομή

Η αποτελεσματικότητα άλλων μέτρων που αποσκοπούν στην πρόληψη των εξάρσεων της λοίμωξης, δηλαδή η απομάκρυνση της πηγής της λοίμωξης (αμυγδαλεκτομή) και η μακροχρόνια αντιβιοτική θεραπεία, εξακολουθεί να αποτελεί αντικείμενο συζήτησης. Η αμυγδαλεκτομή μειώνει τον αριθμό των επεισοδίων μακροαιματουρίας, και μερικές φορές και την πρωτεϊνουρία και το επίπεδο IgA στον ορό. Υπάρχουν ενδείξεις πιθανής ανασταλτικής επίδρασης της αμυγδαλεκτομής στην εξέλιξη της νεφρικής απόφυσης. Από αυτή την άποψη, η αμυγδαλεκτομή μπορεί να συνιστάται σε ασθενείς με συχνές εξάρσεις αμυγδαλίτιδας.

Μερικοί συγγραφείς πιστεύουν ότι η βραχυπρόθεσμη αντιβιοτική θεραπεία οξείας αναπνευστικής ή γαστρεντερικής λοίμωξης είναι δικαιολογημένη, ειδικά όταν η λοίμωξη προκαλεί επεισόδια μακροαιματουρίας.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Γλυκοκορτικοστεροειδή και κυτταροστατικά

Δεν υπάρχουν ενδείξεις σημαντικής επίδρασης ανοσοκατασταλτικών (γλυκοκορτικοειδών ή συνδυασμού τους με κυτταροστατικά) στην πορεία των αργά εξελισσόμενων μορφών της νόσου.

Μια μεγάλη πολυκεντρική ιταλική μελέτη που αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα των γλυκοκορτικοειδών (εναλλασσόμενο σχήμα) σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο εξέλιξης - επίπεδο πρωτεϊνουρίας 1-3,5 g/ημέρα, επιβεβαίωσε μείωση της πρωτεϊνουρίας και σταθεροποίηση της νεφρικής λειτουργίας.

Στις παρατηρήσεις μας, η κυτταροστατική θεραπεία ήταν αποτελεσματική στο 59% των ασθενών με μεσαγγειοϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα. Σε μια τυχαιοποιημένη προοπτική μελέτη, η αποτελεσματικότητα της παλμικής θεραπείας με κυκλοφωσφαμίδη ήταν η ίδια με την από του στόματος χορήγηση, αλλά υπήρχαν σημαντικά λιγότερες παρενέργειες.

Κυκλοφωσφαμίδη, διπυριδαμόλη, βαρφαρίνη (φαινυλίνη)

Αυτή η μέθοδος τριών συστατικών (κυκλοφωσφαμίδη για 6 μήνες, τα άλλα δύο φάρμακα για 3 χρόνια) μείωσε την πρωτεϊνουρία και σταθεροποίησε τη νεφρική λειτουργία σε μια ελεγχόμενη μελέτη από τη Σιγκαπούρη. Ωστόσο, μια επαναλαμβανόμενη αξιολόγηση των ασθενών στη μελέτη της Σιγκαπούρης μετά από 5 χρόνια δεν αποκάλυψε διαφορά στον ρυθμό εξέλιξης της νεφρικής ανεπάρκειας σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία και σε αυτούς που δεν έλαβαν θεραπεία.

Η κυκλοσπορίνη σε δόση 5 mg/kg x ημέρα) σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη μείωσε την πρωτεϊνουρία, τη συγκέντρωση IgA στον ορό και την έκφραση υποδοχέων ιντερλευκίνης-2 στα Τ κύτταρα. Οι V. Chabova et al. (1997) αντιμετώπισαν 6 ασθενείς με νεφροπάθεια IgA με πρωτεϊνουρία άνω των 3,5 g/ημέρα (μέσος όρος 4,66 g/ημέρα) και επίπεδο κρεατινίνης μικρότερο από 200 μmol/l με κυκλοσπορίνη Α. Η πρωτεϊνουρία μειώθηκε μετά από 1 μήνα σε 1,48 και μετά από 12 μήνες σε 0,59 g/ημέρα. Επιπλοκές: υπέρταση (4 ασθενείς), υπερτρίχωση (2 ασθενείς), έμετος (1 ασθενής). Στις μελέτες μας, η κυκλοσπορίνη Α προκάλεσε ύφεση σε 4 από τους 6 ασθενείς με ανθεκτικό ή εξαρτώμενο από στεροειδή MPGN με νεφρωσικό σύνδρομο.

Το ιχθυέλαιο που περιέχει ωμέγα-3 πολυακόρεστα λιπαρά οξέα (τα οποία αναστέλλουν τη σύνθεση φλεγμονωδών προσταγλανδινών) ήταν αναποτελεσματικό σε ασθενείς με νεφρίτιδα IgA σε τρεις ελεγχόμενες δοκιμές και επιβράδυνε την εξέλιξη της νεφρικής ανεπάρκειας σε μία ελεγχόμενη δοκιμή σε ασθενείς με μέτρια διαταραχή της λειτουργίας (κρεατινίνη <3 mg%) που έλαβαν 12 g/ημέρα ιχθυελαίου για 2 χρόνια.

Έτσι, με βάση τη σοβαρότητα της πρόγνωσης διαφόρων παραλλαγών της νεφροπάθειας IgA, μπορούν να προταθούν οι ακόλουθες θεραπευτικές προσεγγίσεις:

• Η επιθετική θεραπεία δεν ενδείκνυται για ασθενείς με μεμονωμένη αιματουρία (ειδικά με επεισόδια συνφαρυγγικής μακροαιματουρίας), ήπια πρωτεϊνουρία (<1 g/ημέρα) και φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Μπορούν να συνταγογραφηθούν αναστολείς ΜΕΑ (για νεφροπροστατευτικούς σκοπούς) και διπυριδαμόλη.
• Ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο εξέλιξης (πρωτεϊνουρία >1 g εντός 24 ωρών, αρτηριακή υπέρταση, φυσιολογική ή μέτρια μειωμένη νεφρική λειτουργία ή μορφολογικά σημεία δραστηριότητας της νόσου) μπορούν να συνταγογραφηθούν:
  • Αναστολείς ΜΕΑ: μακροχρόνια χρήση ακόμη και με φυσιολογική αρτηριακή πίεση.
  • ιχθυέλαιο: 12 g/ημέρα για 2 χρόνια (η αποτελεσματικότητα παραμένει αμφισβητήσιμη)
  • κορτικοστεροειδή: χορήγηση πρεδνιζολόνης από το στόμα κάθε δεύτερη μέρα, ξεκινώντας με 60 mg/ημέρα για 3 μήνες με σταδιακή μείωση της δόσης.
• Οι ασθενείς με σοβαρή πρωτεϊνουρία (>3 g/ημέρα) ή νεφρωσικό σύνδρομο ενδείκνυνται για ενεργή θεραπεία - γλυκοκορτικοειδή, κυτταροστατικά (συμπεριλαμβανομένης της θεραπείας με παλμική θεραπεία CFA).

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]