Θεραπεία της οστεοαρθρίτιδας: Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ)

Το πρώτο ευρέως γνωστό ΜΣΑΦ ήταν το σαλικυλικό οξύ, το οποίο συντέθηκε για πρώτη φορά το 1874. Η αποτελεσματικότητά του στη θεραπεία του ρευματικού πυρετού ανακαλύφθηκε σύντομα. Το 1875, το σαλικυλικό νάτριο χρησιμοποιήθηκε για πρώτη φορά για τη θεραπεία του ρευματικού πυρετού. Στα μέσα της δεκαετίας του 1880, το σαλικυλικό νάτριο χρησιμοποιήθηκε ευρέως ως φάρμακο για τη θεραπεία πυρετών διαφόρων προελεύσεων (ελονοσία, τύφος), ρευματικού πυρετού, ρευματοειδούς αρθρίτιδας και ουρικής αρθρίτιδας. Ένας νεαρός χημικός, ο Felix Hoffman, ο οποίος εργαζόταν στο εργαστήριο της Bayer Company στη Γερμανία, πρόσθεσε μια ακετυλομάδα στο σαλικυλικό οξύ για να βελτιώσει τις οργανοληπτικές του ιδιότητες. Έτσι, πριν από περισσότερα από 100 χρόνια, η Bayer λάνσαρε για πρώτη φορά την ασπιρίνη στην φαρμακευτική αγορά και μέχρι σήμερα, το ακετυλοσαλικυλικό οξύ παραμένει ένα από τα φάρμακα με τις μεγαλύτερες πωλήσεις στον κόσμο (περισσότεροι από 45 χιλιάδες τόνοι ετησίως).

Η ινδομεθακίνη, η οποία εμφανίστηκε στην φαρμακευτική αγορά το 1963, ήταν προϊόν μακροχρόνιας αναζήτησης για νέους αντιφλεγμονώδεις παράγοντες. Λίγο μετά την ινδομεθακίνη, δημιουργήθηκαν φάρμακα όπως η ιβουπροφαίνη, η ναπροξένη κ.λπ.

Πάνω από έναν αιώνα μετά τη σύνθεση του ακετυλοσαλικυλικού οξέος και 40 χρόνια από την εισαγωγή της ινδομεθακίνης στην φαρμακευτική αγορά, η ομάδα των ΜΣΑΦ παραμένει αντικείμενο ενδιαφέροντος και έντονης διαμάχης, κυρίως όσον αφορά τους μηχανισμούς δράσης και τις παρενέργειες.

Η πρώτη δημοσίευση που ανέφερε την αρνητική επίδραση του ακετυλοσαλικυλικού οξέος στον βλεννογόνο του πεπτικού συστήματος εμφανίστηκε το 1938. Η γαστροσκόπηση ασθενών που λάμβαναν ακετυλοσαλικυλικό οξύ αποκάλυψε διαβρώσεις και χρόνια πεπτικά έλκη. Άλλες παρενέργειες αυτού του φαρμάκου περιγράφηκαν λίγο αργότερα. Η επιτυχής χρήση του ακετυλοσαλικυλικού οξέος σε ασθενείς με αρθρίτιδα συνέβαλε στην αναζήτηση φαρμάκων που δεν ήταν κατώτερα από αυτό σε αποτελεσματικότητα, αλλά ασφαλέστερα, κυρίως σε σχέση με το πεπτικό σύστημα. Αναπτύχθηκαν φάρμακα όπως η φαινυλοβουταζόνη, η ινδομεθακίνη και τα φεναμικά. Ωστόσο, όλα αυτά, έχοντας αντιπυρετικά, αναλγητικά και αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα παρόμοια με το ακετυλοσαλικυλικό οξύ, προκάλεσαν παρενέργειες χαρακτηριστικές του. Όταν διαφορετικές χημικές ομάδες φαρμάκων έχουν τις ίδιες θεραπευτικές ιδιότητες και χαρακτηρίζονται από το ίδιο φάσμα παρενεργειών, γίνεται φανερό ότι η δράση τους σχετίζεται με την ίδια βιοχημική διαδικασία.

Για αρκετές δεκαετίες, οι φαρμακολόγοι και οι βιοχημικοί αναζητούσαν τον μηχανισμό δράσης των ΜΣΑΦ. Η λύση στο πρόβλημα προέκυψε κατά τη διάρκεια μελετών των προσταγλανδινών, μιας ομάδας βιολογικά δραστικών ουσιών που απελευθερώνονται από όλους τους ιστούς εκτός από τα ερυθροκύτταρα και σχηματίζονται υπό τη δράση του ενζύμου κυκλοοξυγενάση (COX) στο αραχιδονικό οξύ που κινητοποιείται από τις κυτταρικές μεμβράνες. Ο JR Vane και οι συν-συγγραφείς του Βασιλικού Κολλεγίου Χειρουργών σημείωσαν ότι η απελευθέρωση προσταγλανδινών από ευαισθητοποιημένα πνευμονικά κύτταρα ινδικού χοιριδίου εμποδίστηκε από το ακετυλοσαλικυλικό οξύ. Χρησιμοποιώντας το υπερκείμενο του ομογενοποιημένου υλικού κατεστραμμένων πνευμονικών κυττάρων ινδικού χοιριδίου ως πηγή COX, ο JR Vane και οι συν-συγγραφείς (1971) βρήκαν μια δοσοεξαρτώμενη αναστολή του σχηματισμού προσταγλανδίνης υπό τη δράση του σαλικυλικού και του ακετυλοσαλικυλικού οξέος και της ινδομεθακίνης.

Περαιτέρω μελέτες που χρησιμοποίησαν διάφορα ΜΣΑΦ διαπίστωσαν ότι όχι μόνο ανέστειλαν την COX, αλλά η δράση τους έναντι της COX συσχετίστηκε με την αντιφλεγμονώδη δράση. Η αναστολή της COX, και επομένως η αναστολή του σχηματισμού προσταγλανδινών, θεωρήθηκε ως ένας ενιαίος μηχανισμός δράσης για τα ΜΣΑΦ.

Έτσι, η αναλγητική και αντιφλεγμονώδης δράση των ΜΣΑΦ οφείλεται στην αναστολή της δράσης της COX, του βασικού ενζύμου στον μεταβολισμό του αραχιδονικού οξέος. Το πρώτο στάδιο της φλεγμονώδους καταρράκτη είναι η απελευθέρωση πολυακόρεστων λιπαρών οξέων (συμπεριλαμβανομένου του αραχιδονικού οξέος) συνδεδεμένων μέσω εστερικού δεσμού με τη γλυκερόλη των φωσφολιπιδίων των κυτταρικών μεμβρανών υπό τη δράση των φωσφολιπασών A2 _ή C. Το ελεύθερο αραχιδονικό οξύ είναι ένα υπόστρωμα για το σύμπλεγμα συνθετάσης PGN, το οποίο περιλαμβάνει τα ενεργά κέντρα της COX και της υπεροξειδάσης. Η COX μετατρέπει το αραχιδονικό οξύ σε nrG2 _, το οποίο με τη σειρά του μετατρέπεται σε PGN2 _υπό τη δράση της υπεροξειδάσης. Έτσι, τα ΜΣΑΦ αναστέλλουν τη μετατροπή του αραχιδονικού οξέος σε PGS2 _. Επιπλέον, το αραχιδονικό οξύ είναι ένα υπόστρωμα για τις 5- και 12-λιποξυγενάσες, καταλύοντας τη μετατροπή της σε βιολογικά ενεργά λευκοτριένια και υδροξυ-εικοσατετραενοϊκά οξέα. Οι PGs έχουν προφλεγμονώδεις ιδιότητες, αυξάνουν τη διαπερατότητα του αγγειακού τοιχώματος και την απελευθέρωση βραδυκινινών.

Η συσσώρευση PG συσχετίζεται με την ένταση της φλεγμονής και της υπεραλγησίας. Είναι γνωστό ότι οποιοσδήποτε περιφερικός πόνος σχετίζεται με αύξηση της ευαισθησίας εξειδικευμένων νευρώνων - αλγοϋποδοχέων, οι οποίοι δημιουργούν ένα σήμα που αναγνωρίζεται ως πόνος. Οι PG είναι ένας ισχυρός επαγωγέας ευαισθησίας στον πόνο. Δεν είναι από μόνες τους μετριαστές του πόνου, είναι μόνο ικανές να αυξήσουν την ευαισθησία των αλγοϋποδοχέων σε διάφορα ερεθίσματα. Οι PG μετατρέπουν τους φυσιολογικούς («σιωπηλούς») αλγοϋποδοχείς σε μια κατάσταση στην οποία διεγείρονται εύκολα υπό την επίδραση οποιουδήποτε παράγοντα.

Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζει η ανακάλυψη δύο ισομορφών COX, της COX-1 και της COX-2, οι οποίες παίζουν διαφορετικούς ρόλους στη ρύθμιση της σύνθεσης PG. Η πιθανότητα ύπαρξης δύο μορφών COX συζητήθηκε για πρώτη φορά μετά τη δημοσίευση των αποτελεσμάτων μιας μελέτης από τους JL Masferrer et al. (1990) σχετικά με την επίδραση ενός βακτηριακού πολυσακχαρίτη στη σύνθεση PG από ανθρώπινα μονοκύτταρα in vitro. Οι συγγραφείς έδειξαν ότι η δεξαμεθαζόνη μπλόκαρε την αύξηση της σύνθεσης PG υπό τη δράση του πολυσακχαρίτη, αλλά δεν επηρέασε το βασικό του επίπεδο. Επιπλέον, η αναστολή της παραγωγής PG από τη δεξαμεθαζόνη συνοδεύτηκε από τη σύνθεση μιας νέας COX. Οι δύο ισομορφές COX ανακαλύφθηκαν από μοριακούς βιολόγους που μελετούσαν τον νεοπλασματικό μετασχηματισμό εμβρυϊκών κυττάρων κοτόπουλου. Διαπίστωσαν ότι η δομή της επαγώγιμης μορφής της COX διαφέρει από τη συστατική μορφή και κωδικοποιείται από άλλα γονίδια.

Λειτουργική δραστικότητα των COX-1 και COX-2

Λειτουργία	COX-1	COX-2
Ομοιοστατική/Φυσιολογική	Κυτταροπροστασία Ενεργοποίηση αιμοπεταλίων Νεφρική λειτουργία Διαφοροποίηση μακροφάγων	Αναπαραγωγή Νεφρική λειτουργία Αναδιαμόρφωση οστικού ιστού Λειτουργία του παγκρέατος Αγγειακός τόνος Αποκατάσταση ιστών
Παθολογικός	Φλεγμονή	Φλεγμονή Πόνος Πυρετός πολλαπλασιαστική διαταραχή

Η COX-1 είναι ένα συστατικό ένζυμο που υπάρχει συνεχώς στα κύτταρα διαφόρων οργάνων και ρυθμίζει τη σύνθεση των PGs που διασφαλίζουν την κανονική λειτουργική δραστηριότητα των κυττάρων. Το επίπεδο της δραστικότητας της COX-1 παραμένει σχετικά σταθερό, ενώ η έκφραση της COX-2 αυξάνεται έως και 80 φορές κατά τη διάρκεια της φλεγμονής. Ωστόσο, υπάρχουν ενδείξεις ότι η COX-1 μπορεί επίσης να διαδραματίσει ρόλο στη φλεγμονή, και η COX-2 παίζει έναν πιο σύνθετο ρόλο στη ρύθμιση των φυσιολογικών και παθολογικών διεργασιών στο ανθρώπινο σώμα. Τα τελευταία χρόνια, έχει μελετηθεί ο ρόλος της COX-2 στην ανάπτυξη όχι μόνο της φλεγμονής, αλλά και άλλων παθοφυσιολογικών διεργασιών, κυρίως του κακοήθους μετασχηματισμού των κυττάρων.

Αν και οι δύο ισομορφές της COX έχουν το ίδιο μοριακό βάρος (71 kDa), μόνο το 60% των αμινοξέων τους είναι ομόλογα. Έχουν επίσης διαφορετικές κυτταρικές εντοπίσεις: η COX-1 βρίσκεται κυρίως στο κυτταρόπλασμα ή στο ενδοπλασματικό δίκτυο, ενώ η COX-2 βρίσκεται περιπυρηνικά και στο ενδοπλασματικό δίκτυο.

Η COX-2 προκαλεί τη σύνθεση των PGs, οι οποίες προκαλούν φλεγμονή, μιτογένεση, πολλαπλασιασμό και καταστροφή των κυττάρων. Ισχυροί επαγωγείς της δράσης της COX-2 είναι η IL-1, ο TNF, οι επιδερμικοί και αιμοπεταλιακοί αυξητικοί παράγοντες και άλλοι, δηλαδή, ακριβώς εκείνοι οι βιολογικά ενεργοί παράγοντες που συμμετέχουν στην ανάπτυξη της φλεγμονής.

Πρόσφατα, έχουν εμφανιστεί δεδομένα σχετικά με τον σημαντικό ρόλο της COX-2 στην ανάπτυξη της υπεραλγησίας. Σύμφωνα με γενικευμένα δεδομένα, το mRNA της COX-2 μπορεί να επαχθεί στον νωτιαίο μυελό μετά την ανάπτυξη περιφερικής φλεγμονής. Σύμφωνα με το Ινστιτούτο Ρευματολογίας της Ρωσικής Ακαδημίας Ιατρικών Επιστημών, με την περιφερική φλεγμονή, αυξάνεται το επίπεδο των PGs στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό, τα οποία είναι ιδιαίτερα ευαίσθητα στην αναστολή της COX-2. Μελέτες τα τελευταία χρόνια έχουν δείξει ότι η COX-2 είναι ένα φυσικό (συστατικό) ένζυμο που εκφράζεται στον νωτιαίο μυελό. Έτσι, η COX-2 προκαλεί όλες τις περιοχές μετάδοσης των παλμών πόνου - τοπικές, νωτιαίες και κεντρικές.

Έτσι, τα αποτελέσματα πρόσφατων μελετών «σβήνουν» τη σαφή διάκριση μεταξύ της COX-1 και της COX-2 ως συστατικών και επαγώγιμων, καθώς και φυσιολογικών και παθολογικών ενζύμων. Είναι προφανές ότι και οι δύο ισομορφές μπορούν να προκαλέσουν φλεγμονή σε ορισμένους ιστούς και να υποστηρίξουν την φυσιολογική κυτταρική λειτουργία σε άλλους.

Σύμφωνα με τα τελευταία δεδομένα, είναι πιθανή η ύπαρξη μιας ακόμη ισομορφής, της COX-3. Μελετώντας τις επιδράσεις των αναστολέων COX σε εργαστηριακούς αρουραίους με πειραματική πλευρίτιδα για 48 ώρες μετά την ένεση του ερεθιστικού, οι συγγραφείς διαπίστωσαν ότι οι επιλεκτικοί αναστολείς COX-2, καθώς και οι μη επιλεκτικοί αναστολείς COX (για παράδειγμα, η ινδομεθακίνη), εμφανίζουν αντιφλεγμονώδη δράση στην αρχή της φλεγμονώδους απόκρισης, η οποία συμπίπτει με την έκφραση της πρωτεΐνης COX-2. Ωστόσο, μετά από 6 ώρες, οι επιλεκτικοί αναστολείς COX-2 έπαψαν να δρουν, ενώ οι μη επιλεκτικοί συνέχισαν να ασκούν δράση. Αυτή τη στιγμή, δεν παρατηρήθηκε έκφραση πρωτεΐνης COX-2. Το πιο εκπληκτικό γεγονός ήταν ότι μετά από 48 ώρες, όταν η φλεγμονώδης διαδικασία είχε σχεδόν πλήρως επιλυθεί, η έκφραση COX-2 επανεμφανίστηκε. Αυτή η πρωτεΐνη COX-2 δεν προκάλεσε τη σύνθεση προφλεγμονώδους PGE2 _ούτε στο πείραμα ex vivo με εξωγενές αραχιδονικό οξύ ούτε in vivo. Αντιθέτως, αυτή τη στιγμή, παρατηρήθηκε η παραγωγή in vivo αντιφλεγμονωδών PGs (PGO2 _και PGR2 ₎, καθώς και ενός αντιπροσώπου της οικογένειας κυκλοπεντενονών (ShsohyD ¹²¹⁴ PP2 ) _.

Η αναστολή της νέας ισομορφής COX από επιλεκτικούς και μη επιλεκτικούς αναστολείς COX-2 μεταξύ 24 και 48 ωρών μετά τη χορήγηση του ερεθίσματος είχε ως αποτέλεσμα η φλεγμονή να μην υποχωρήσει (όπως σε ζώα που δεν έλαβαν θεραπεία) αλλά να επιμένει. Σύμφωνα με τους DA Willoughby et al. (2000), το φαινόμενο που περιγράφεται αντιπροσωπεύει μια τρίτη ισομορφή COX, την COX-3, η οποία, σε αντίθεση με τις δύο πρώτες, προκαλεί τον σχηματισμό αντιφλεγμονωδών προστανοειδών.

Έχει αποδειχθεί ότι τα ΜΣΑΦ αναστέλλουν τη δράση και των δύο ισομορφών της COX, αλλά η αντιφλεγμονώδης δράση τους σχετίζεται με την αναστολή της COX-2.

Μετά από μελέτη της τρισδιάστατης δομής των COX-1 και COX-2, αποδείχθηκε ότι οι ισομορφές διαφέρουν μεταξύ τους κυρίως στη δομή της ζώνης σύνδεσης με το υπόστρωμα - αραχιδονικό οξύ. Η ενεργή ζώνη της COX-2 είναι μεγαλύτερη από αυτή της COX-1 και έχει μια δευτερεύουσα εσωτερική θήκη, η οποία παίζει σημαντικό ρόλο, καθώς παρέχοντας σε έναν φαρμακολογικό παράγοντα μια "ουρά" συμπληρωματική σε αυτήν την θήκη, είναι δυνατόν να ληφθεί ένα φάρμακο του οποίου οι διαστάσεις είναι πολύ μεγάλες για την ενεργή ζώνη της COX-1, αλλά του οποίου το σχήμα αντιστοιχεί στην ενεργή ζώνη της COX-2.

Τα περισσότερα γνωστά ΜΣΑΦ καταστέλλουν κυρίως τη δράση της COX-1, γεγονός που εξηγεί την εμφάνιση επιπλοκών όπως η γαστροπάθεια, η νεφρική δυσλειτουργία, η συσσώρευση αιμοπεταλίων, η εγκεφαλοπάθεια, η ηπατοτοξικότητα κ.λπ.

Οι παρενέργειες που προκαλούνται από τα ΜΣΑΦ μπορεί να εμφανιστούν οπουδήποτε παράγονται οι PG, πιο συχνά στο πεπτικό σύστημα, τα νεφρά, το ήπαρ και το αιμοφόρο σύστημα. Σε ηλικιωμένους, ορισμένες αλλαγές (μειωμένη παραγωγή υδροχλωρικού οξέος στο στομάχι, κινητικότητα των τοιχωμάτων του στομάχου και του εντέρου και ροή αίματος σε αυτά, μάζα βλεννογονικών κυττάρων, μειωμένη νεφρική ροή πλάσματος, σπειραματική διήθηση, σωληναριακή λειτουργία· μειωμένος συνολικός όγκος νερού στο σώμα, μειωμένα επίπεδα λευκωματίνης στο πλάσμα του αίματος· μειωμένη καρδιακή παροχή) συμβάλλουν σε αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης παρενεργειών των ΜΣΑΦ. Η ταυτόχρονη χορήγηση φαρμάκων από διάφορες ομάδες (ιδιαίτερα γλυκοκορτικοειδών), η παρουσία συνυπάρχουσας παθολογίας ( παθήσεις του καρδιαγγειακού συστήματος, νεφρά, ήπαρ, βρογχικό άσθμα) αυξάνουν επίσης τον κίνδυνο εμφάνισης τοξικότητας από ΜΣΑΦ.

Έρευνες έχουν δείξει ότι τα γαστρεντερικά συμπτώματα εμφανίζονται σε έως και 30% των χρηστών ΜΣΑΦ. Μεταξύ των ηλικιωμένων ασθενών που λαμβάνουν ΜΣΑΦ, το ποσοστό νοσηλείας για πεπτικά έλκη ήταν τέσσερις φορές υψηλότερο από ό,τι στην ίδια ηλικιακή ομάδα ασθενών που δεν λαμβάνουν ΜΣΑΦ. Σύμφωνα με το Ιατρικό Σύστημα Πληροφοριών για την Αρθρίτιδα, τους Ρευματισμούς και τη Γήρανση (ARAMIS), παρατηρήθηκαν σοβαρές γαστρεντερικές επιπλοκές σε 733 από τους 1.000 ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα που λάμβαναν ΜΣΑΦ για 1 έτος. Στις Ηνωμένες Πολιτείες, καταγράφονται 16.500 θάνατοι από ΜΣΑΦ σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα και οστεοαρθρίτιδα, ποσοστό συγκρίσιμο με το ποσοστό θνησιμότητας από AIDS και υπερβαίνει σημαντικά το ποσοστό θνησιμότητας από λέμφωμα Hodgkin, καρκίνο του τραχήλου της μήτρας, πολλαπλό μυέλωμα ή άσθμα. Μια μετα-ανάλυση 16 ελεγχόμενων μελετών διαπίστωσε ότι ο σχετικός κίνδυνος σοβαρών γαστρεντερικών ανεπιθύμητων ενεργειών (αυτών που οδηγούν σε νοσηλεία ή θάνατο) ήταν 3 φορές υψηλότερος σε άτομα που λαμβάνουν ΜΣΑΦ από ό,τι σε άτομα που δεν λαμβάνουν ΜΣΑΦ. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα αυτής της μετα-ανάλυσης, οι παράγοντες κινδύνου για σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν η ηλικία άνω των 60 ετών, το ιστορικό γαστρεντερικών παθήσεων (γαστρίτιδα, πεπτικό έλκος), η ταυτόχρονη χρήση κορτικοστεροειδών. Ο υψηλότερος κίνδυνος εμφάνισης γαστρεντερικών ανεπιθύμητων ενεργειών παρατηρήθηκε κατά τους πρώτους τρεις μήνες της θεραπείας.

Παρενέργειες των ΜΣΑΦ

Οι παρενέργειες από το πεπτικό σύστημα περιλαμβάνουν λειτουργικές διαταραχές, οισοφαγίτιδα, οισοφαγικές στενώσεις, γαστρίτιδα, διαβρώσεις του βλεννογόνου, έλκη, διάτρηση, γαστρεντερική αιμορραγία και θάνατο. Εκτός από τις γνωστές επιδράσεις των ΜΣΑΦ στον γαστρικό και δωδεκαδακτυλικό βλεννογόνο, υπάρχουν αυξανόμενες ενδείξεις παρενεργειών στον βλεννογόνο τόσο του λεπτού όσο και του παχέος εντέρου. Έχουν περιγραφεί εντεροπάθειες που προκαλούνται από ΜΣΑΦ, οι οποίες συνοδεύονταν από τον σχηματισμό στενώσεων του λεπτού και του παχέος εντέρου, έλκη, διάτρηση και ατροφία των βλεννογόνων λαχνών. Οι SE Gabriel et al. (1991) περιέγραψαν μειωμένη διαπερατότητα του εντερικού τοιχώματος σε ασθενείς που λάμβαναν ΜΣΑΦ.

Σύμφωνα με ενδοσκοπικές μελέτες, τα ΜΣΑΦ μπορούν να προκαλέσουν διαβρώσεις και αιμορραγίες στο υποβλεννογόνιο στρώμα σε οποιοδήποτε μέρος του πεπτικού σωλήνα, αλλά πιο συχνά στο στομάχι στην προπυλωρική μοίρα και το άντρο. Στις περισσότερες περιπτώσεις, οι διαβρωτικές και ελκωτικές επιπλοκές της θεραπείας με ΜΣΑΦ είναι ασυμπτωματικές.

Πρόσφατα, μια σειρά από μελέτες έχουν αποδείξει ότι ο μηχανισμός σχηματισμού ελκών που προκαλούνται από ΜΣΑΦ δεν μπορεί να εξηγηθεί μόνο από την αναστολή της COX-1. Μεγάλης σημασίας είναι η άμεση βλαβερή επίδραση των ΜΣΑΦ στα κύτταρα του γαστρικού βλεννογόνου με βλάβη στα μιτοχόνδρια και διαταραχή της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης, η οποία με τη σειρά της διαταράσσει τις ενεργειακές διεργασίες στο κύτταρο. Είναι πιθανό ο σχηματισμός ελκών να απαιτεί την παρουσία δύο παραγόντων - της αναστολής της COX-1 και της διαταραχής της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης. Επομένως, η φλουρμπιπροφαίνη και η ναβουμετόνη - φάρμακα που δεν διαταράσσουν την οξειδωτική φωσφορυλίωση - είναι πιθανώς καλύτερα ανεκτά από τους ασθενείς σε σύγκριση με άλλα μη επιλεκτικά ΜΣΑΦ.

Με τη συνεχή χρήση ΜΣΑΦ, η ανάπτυξη παρενεργειών εξαρτάται από τη δοσολογία και τη διάρκεια της θεραπείας. Η λήψη ΜΣΑΦ για 3 μήνες προκαλεί παρενέργειες από το πεπτικό σύστημα στο 1-2% των ασθενών, κατά τη διάρκεια ενός έτους - στο 2-5%.

Επί του παρόντος, συζητείται ο πιθανός ρόλος του Helicobacter pylori στην ανάπτυξη παρενεργειών που προκαλούνται από τα ΜΣΑΦ από το πεπτικό σύστημα. Είναι γνωστό ότι το 95% των ασθενών με πεπτικό έλκος του δωδεκαδακτύλου έχουν μολυνθεί με Helicobacter pylori, ενώ στις περισσότερες περιπτώσεις οι παρενέργειες που προκαλούνται από τα ΜΣΑΦ αναπτύσσονται στον γαστρικό βλεννογόνο, όπου το ποσοστό μόλυνσης είναι 60-80%. Επιπλέον, ο μηχανισμός βλάβης της βλεννογόνου μεμβράνης του πεπτικού σωλήνα από το Helicobacter pylori δεν σχετίζεται με τη σύνθεση της PG. Παρ 'όλα αυτά, υπάρχουν ενδείξεις ότι τα ΜΣΑΦ παίζουν ρόλο στην υποτροπή των ελκών, επομένως οι ασθενείς με ιστορικό πεπτικού έλκους διατρέχουν κίνδυνο εμφάνισης παρενεργειών κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ΜΣΑΦ. Επί του παρόντος, δεν είναι γνωστό εάν η εξάλειψη του Helicobacter/ry/ori μειώνει τον κίνδυνο εμφάνισης παρενεργειών από το πεπτικό σύστημα σε ασθενείς που λαμβάνουν ΜΣΑΦ.

Τα ΜΣΑΦ μπορεί να προκαλέσουν ανεπιθύμητες νεφρικές επιδράσεις, όπως οξεία νεφρική ανεπάρκεια/προνεφρική αζωθαιμία, νεφρική αγγειοσύσπαση, αλλεργική διάμεση νεφρίτιδα, νεφρωσικό σύνδρομο, υπερκαλιαιμικό/υπορεναιμικό υποαλδοστερονισμό, κατακράτηση νατρίου και νερού, αντοχή στα διουρητικά και υπονατριαιμία. Ωστόσο, επιδημιολογικά δεδομένα υποδηλώνουν χαμηλό κίνδυνο νεφρικής δυσλειτουργίας με τα ΜΣΑΦ.

Παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη ανεπιθύμητων νεφρικών επιδράσεων σε ασθενείς που λαμβάνουν ΜΣΑΦ.

• Παρουσία νεφρικής παθολογίας
• Σακχαρώδης διαβήτης
• Αρτηριακή υπέρταση
• Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια
• Κίρρωση
• Μειωμένος όγκος κυκλοφορούντος αίματος (λήψη διουρητικών, εφίδρωση)

Η νεφροτοξικότητα των ΜΣΑΦ πραγματοποιείται με δύο μηχανισμούς - την αναστολή της σύνθεσης PG και την ιδιοσυγκρασία προς τα ΜΣΑΦ. Υπό κανονικές συνθήκες αιμάτωσης, τα νεφρά δεν παράγουν PG, επομένως δεν υπάρχουν παρενέργειες κατά τη χρήση ΜΣΑΦ. Η μείωση της νεφρικής αιμάτωσης (σε χρόνια νεφρική ανεπάρκεια και συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, αφυδάτωση, ηπατικές παθήσεις, σε γήρας) συνοδεύεται από την παραγωγή PGE2 _και PP2 _. Αυτές οι PG προκαλούν τοπική αγγειοδιαστολή για να διατηρήσουν την φυσιολογική σπειραματική ροή αίματος και επίσης διεγείρουν τη διούρηση, τη νατριούρηση και την απελευθέρωση ρενίνης. Εάν ένας τέτοιος ασθενής λαμβάνει ΜΣΑΦ, η νεφρική ροή αίματος και η σπειραματική διήθηση μειώνονται, η έκκριση της αντιδιουρητικής ορμόνης αυξάνεται, το χλωριούχο νάτριο και το νερό κατακρατούνται και η απελευθέρωση ρενίνης καταστέλλεται. Εμφανίζεται μια κατάσταση υπορενιναιμικού υποαλδοστερονισμού και μπορεί να αναπτυχθεί οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Η αναστολή της COX από τα ΜΣΑΦ μπορεί επίσης να οδηγήσει σε υπερκαλιαιμία, ειδικά σε ασθενείς με συνυπάρχουσες ασθένειες, κυρίως σακχαρώδη διαβήτη, και στην εξομάλυνση των επιδράσεων της διουρητικής και της αντιυπερτασικής θεραπείας.

Η αλλεργική διάμεση νεφρίτιδα είναι μια εκδήλωση ιδιοσυγκρασίας στα ΜΣΑΦ, συνοδευόμενη από πυρετό, δερματικό εξάνθημα και ηωσινοφιλία, εμφανίζεται 1-2 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας με ΜΣΑΦ και υποχωρεί με τη διακοπή τους. Άλλες εκδηλώσεις ιδιοσυγκρασίας στα ΜΣΑΦ περιλαμβάνουν τη λιποειδή νέφρωση και τη θηλώδη νέκρωση.

Παρά το γεγονός ότι η ηπατοτοξικότητα είναι μια σπάνια εκδήλωση δυσανεξίας στα ΜΣΑΦ, η συχνότητα αυτής της παρενέργειας ποικίλλει κατά τη χρήση διαφορετικών φαρμάκων σε αυτήν την ομάδα. Έτσι, η ηπατική βλάβη κατά τη λήψη ακετυλοσαλικυλικού οξέος εξαρτάται από τη δόση του φαρμάκου και την ασθένεια - στον συστηματικό ερυθηματώδη λύκο και στη νεανική ρευματοειδή αρθρίτιδα, η ηπατοτοξικότητα αναπτύσσεται συχνότερα από ό,τι σε άλλες ασθένειες. Η ηπατοπάθεια που προκαλείται από τη λήψη ακετυλοσαλικυλικού οξέος είναι συχνά ασυμπτωματική, σπάνια οδηγεί στην ανάπτυξη χρόνιας ηπατικής ανεπάρκειας και πολύ σπάνια - σε θάνατο.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Τύποι ηπατικής βλάβης που προκαλείται από ΜΣΑΦ

Ηπατοκυτταρικό	Χολοστατική	Μικτός
Ακετυλοσαλικυλικό οξύ Δικλοφενάκη Ιβουπροφαίνη	Βενοξαπροφαίνη Ναβουμετόνη	Σουλιντάκ Πιροξικάμη Ναπροξένη

Επιπλέον, υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την ηπατική βλάβη που προκαλείται από τη νιμεσουλίδη.

Οι περισσότεροι ασθενείς που λαμβάνουν φάρμακα αυτής της κατηγορίας ανήκουν στην ομάδα των ηλικιωμένων που χρειάζονται συνεχή πρόληψη οξέων καρδιαγγειακών επεισοδίων. Με βάση την ανάλυση 181.441 ιστορικών περιστατικών, οι WA Ray et al. (2002) κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι παρά τον συνδυασμένο αποκλεισμό της COX-1 και της COX-2, τα μη εκλεκτικά ΜΣΑΦ δεν έχουν καρδιοπροστατευτική δράση (σε αντίθεση με το ακετυλοσαλικυλικό οξύ χαμηλής δόσης), επομένως, εάν είναι απαραίτητο, μπορούν να συνταγογραφηθούν μαζί με ακετυλοσαλικυλικό οξύ. Έτσι, η ιβουπροφαίνη αναστέλλει την ανασταλτική δράση των χαμηλών δόσεων ακετυλοσαλικυλικού οξέος στην απελευθέρωση θρομβοξάνης και στη συσσώρευση αιμοπεταλίων, και η βραδύτερης δράσης δικλοφενάκη έχει καθυστερήσει παρόμοιες επιδράσεις και επομένως συνδυάζεται καλύτερα με το ακετυλοσαλικυλικό οξύ. Ταυτόχρονα, διαπιστώθηκε ότι οι κοξίμπες και η παρακεταμόλη δεν ανταγωνίζονται το ακετυλοσαλικυλικό οξύ χαμηλής δόσης όσον αφορά τη λειτουργία αποσυσσώρευσης. Ωστόσο, το ακετυλοσαλικυλικό οξύ μπορεί να επιδεινώσει την ανεκτικότητα των ΜΣΑΦ, όπως αποδείχθηκε στη μελέτη CLASS. Έτσι, κατά την επιλογή ενός ΜΣΑΦ για έναν ασθενή που λαμβάνει ακετυλοσαλικυλικό οξύ χαμηλής δόσης, είναι απαραίτητο να λαμβάνεται υπόψη η φύση της αλληλεπίδρασής τους.

ΜΣΑΦ που προκαλούν παρενέργειες στο ήπαρ

Πολύ σπάνια	Ιβουπροφαίνη
	Ινδομεθακίνη
	Ναπροξένη
	Οξαπροζίνη
	Πιροξικάμη
Σπανίως	Δικλοφενάκη
	Φαινυλβουταζόνη
	Σουλιντάκ

Τα τελευταία χρόνια, το πρόβλημα της αλληλεπίδρασης μεταξύ των ΜΣΑΦ και των αντιυπερτασικών φαρμάκων, καθώς και η χρήση τους στην αρτηριακή υπέρταση, έχει αποκτήσει ιδιαίτερη σημασία. Είναι γνωστό ότι λόγω της καταστολής της COX-1, η οποία είναι απαραίτητη για τη διατήρηση πολλών φυσιολογικών λειτουργιών, συμπεριλαμβανομένης της νεφρικής κυκλοφορίας, τα ΜΣΑΦ μπορούν να εξουδετερώσουν την επίδραση πολλών αντιυπερτασικών παραγόντων, ιδιαίτερα των αναστολέων ΜΕΑ και των β-αδρενεργικών αναστολέων. Επιπλέον, η επίδραση συγκεκριμένων αναστολέων COX-2 στο καρδιαγγειακό σύστημα δεν έχει μελετηθεί επαρκώς. Σε μια τυχαιοποιημένη συγκριτική μελέτη σελεκοξίμπης (200 mg/ημέρα) και ροφεκοξίμπης (25 mg/ημέρα) σε περισσότερους από 800 ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα που λάμβαναν αντιυπερτασική θεραπεία για ιδιοπαθή αρτηριακή υπέρταση, οι Welton et al. (2001) διαπίστωσαν ότι η συστολική αρτηριακή πίεση αυξήθηκε στο 17% των ασθενών που λάμβαναν ροφεκοξίμπη και στο 11% αυτών που λάμβαναν σελεκοξίμπη, και η διαστολική αρτηριακή πίεση αυξήθηκε στο 2,3 και 1,5%, αντίστοιχα. Μετά από 6 εβδομάδες θεραπείας, η συστολική αρτηριακή πίεση αυξήθηκε κατά μέσο όρο 2,5 mm Hg σε ασθενείς που έλαβαν ροφεκοξίμπη σε σύγκριση με την αρχική τιμή, και μάλιστα μειώθηκε κατά 0,5 mm Hg στην ομάδα της σελεκοξίμπης. Οι συγγραφείς κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι οι κοξίμπες και τα αντιυπερτασικά φάρμακα είναι συμβατά, αλλά η σελεκοξίμπη ήταν καλύτερα ανεκτή - το σύνδρομο οιδήματος και η αποσταθεροποίηση της αρτηριακής πίεσης αναπτύχθηκαν λιγότερο συχνά. Σχεδόν οι μισοί ασθενείς και στις δύο ομάδες έλαβαν διουρητικά, αναστολείς ΜΕΑ, ανταγωνιστές ασβεστίου, αναστολείς βήτα-αδρενεργικών υποδοχέων ως μονοθεραπεία από αντιυπερτασικά φάρμακα, οι υπόλοιποι ασθενείς σε κάθε ομάδα (48,5 και 44,9%, αντίστοιχα - σελεκοξίμπη και ροφεκοξίμπη) έλαβαν συνδυαστική θεραπεία και περισσότερο από το ένα τρίτο (37,9 και 37,1%) σε κάθε ομάδα - χαμηλή δόση ακετυλοσαλικυλικού οξέος. Έτσι, τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης υποδεικνύουν τη συμβατότητα συγκεκριμένων αναστολέων COX-2 σελεκοξίμπης και ροφεκοξίμπης με διάφορα αντιυπερτασικά φάρμακα ή συνδυασμούς τους, καθώς και συνδυασμό με ακετυλοσαλικυλικό οξύ παρουσία κινδύνου θρόμβωσης.

Εκτός από τη δράση που προκαλείται από την PG, τα ΜΣΑΦ έχουν και άλλες επιδράσεις που δεν σχετίζονται με την PG και την COX. Μεταξύ αυτών είναι η άμεση επίδραση σε διάφορες διεργασίες στα κύτταρα και τις κυτταρικές μεμβράνες. Έτσι, τα ΜΣΑΦ αναστέλλουν την ενεργοποίηση και τη χημειοταξία των ουδετερόφιλων κοκκιοκυττάρων, μειώνοντας την παραγωγή ελεύθερων ριζών οξυγόνου σε αυτά. Όντας λιπόφιλες ουσίες, τα ΜΣΑΦ είναι ενσωματωμένα στη λιπιδική διπλοστιβάδα των κυτταρικών μεμβρανών και, εμποδίζοντας έτσι την αλληλεπίδραση μεταξύ πρωτεϊνών, αναστέλλουν τη μετάδοση σήματος. Ορισμένα ΜΣΑΦ in vitro αναστέλλουν την είσοδο των φαγοκυττάρων στη ζώνη φλεγμονής.

Παράλληλα με την αναστολή της σύνθεσης των PG, υπάρχουν δεδομένα για άλλους μηχανισμούς αναλγητικής δράσης των ΜΣΑΦ. Αυτά περιλαμβάνουν: κεντρική οπιοειδή αντιαλγητική δράση: αποκλεισμός υποδοχέων NMDA (αύξηση της σύνθεσης του κυνουρενικού οξέος), αλλαγή στη διαμόρφωση των άλφα-υπομονάδων της πρωτεΐνης G, καταστολή των προσαγωγών σημάτων πόνου (νευροκινίνες, γλουταμινικό οξύ), αύξηση της περιεκτικότητας σε 5-υδροξυτρυπταμίνη. Η ύπαρξη μηχανισμών ανεξάρτητων από PG αποδεικνύεται έμμεσα από δεδομένα σχετικά με τη διάκριση μεταξύ των αντιφλεγμονωδών (εξαρτώμενων από την COX) και αναλγητικών (ανταλγητικών) επιδράσεων των ΜΣΑΦ.

Ταξινόμηση των ΜΣΑΦ

Ορισμένα ΜΣΑΦ επηρεάζουν τη σύνθεση πρωτεογλυκανών από χονδροκύτταρα in vitro. Οι JT Dinger και M. Parker (1997) πρότειναν μια ταξινόμηση των ΜΣΑΦ με βάση την in vitro δράση τους στη σύνθεση συστατικών του χόνδρινου πλέγματος στην οστεοαρθρίτιδα:

Απαγορευτικός:

• ινδομεθακίνη,
• ναπροξένη,
• ιβουπροφαίνη,
• νιμεσουλίδη,

Ουδέτερος:

• πιροξικάμη,
• ναβουμετόνη,

Διεγερτικά:

• τενιδάπ,
• ακεκλοφενάκη.

Ωστόσο, η παρέκταση των αποτελεσμάτων τέτοιων μελετών στο ανθρώπινο σώμα είναι αμφισβητήσιμη. Οι GJ Carrol et al. (1992) πραγματοποίησαν μηνιαία αναρρόφηση αρθρικού υγρού από τις αρθρώσεις του γονάτου σε 20 ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα που λάμβαναν πιροξικάμη και διαπίστωσαν μια μικρή μείωση στη συγκέντρωση θειικής κερατάνης. Αν και τα αποτελέσματα που ελήφθησαν μπορεί να υποδηλώνουν μείωση στον καταβολισμό των πρωτεογλυκανών, όπως τονίζουν οι συγγραφείς, είναι πιθανές και άλλες ερμηνείες.

Τα σαλικυλικά αναστέλλουν τη δράση της φωσφολιπάσης C στα μακροφάγα. Ορισμένα ΜΣΑΦ in vitro αναστέλλουν την παραγωγή ρευματοειδούς παράγοντα, εμποδίζουν την προσκόλληση των κοκκιοκυττάρων των ουδετερόφιλων στα ενδοθηλιακά κύτταρα και μειώνουν την έκφραση των L-σελεκτινών, αναστέλλοντας έτσι τη μετανάστευση των κοκκιοκυττάρων στη ζώνη φλεγμονής.

Μια άλλη σημαντική βιολογική επίδραση των ΜΣΑΦ, που δεν σχετίζεται με την PG, είναι η επίδραση στον μεταβολισμό του μονοξειδίου του αζώτου. Έτσι, τα ΜΣΑΦ αναστέλλουν την εξαρτώμενη από τον NF-kB μεταγραφή, η οποία οδηγεί στον αποκλεισμό της επαγώγιμης συνθάσης NO. Η τελευταία, επαγόμενη από προφλεγμονώδεις κυτοκίνες, παράγει μεγάλη ποσότητα NO, η οποία οδηγεί σε αυξημένα σημάδια φλεγμονής - υπεραιμία, αυξημένη αγγειακή διαπερατότητα, κ.λπ. Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ σε θεραπευτικές δόσεις αναστέλλει την έκφραση της επαγώγιμης συνθάσης NO και την επακόλουθη παραγωγή NO.

Έτσι, ανάλογα με τη φύση του αποκλεισμού της COX, τα ΜΣΑΦ διαιρούνται σε επιλεκτικούς και μη επιλεκτικούς αναστολείς COX. Οι επιλεκτικοί αναστολείς COX-2 έχουν μικρότερο φάσμα παρενεργειών και είναι καλύτερα ανεκτοί. Η σχετική επιλεκτικότητα των ΜΣΑΦ για κάθε ισομερές ορίζεται ως η αναλογία COX-2/COX-1 και υπολογίζεται από τον δείκτη 1C ₅₀ του φαρμάκου και για τις δύο ισομορφές, ο οποίος εκφράζει τη συγκέντρωση του φαρμάκου που αναστέλλει τη σύνθεση PG κατά 50%. Ένας συντελεστής επιλεκτικότητας κάτω από 1 υποδηλώνει σχετική επιλεκτικότητα προς την COX-2, ενώ ένας συντελεστής πάνω από 1 υποδηλώνει σχετική επιλεκτικότητα προς την COX-1.

Ταξινόμηση των ΜΣΑΦ με βάση την ικανότητά τους να μπλοκάρουν επιλεκτικά τη δράση της COX-1 ή της COX-2

Επιλεκτικοί αναστολείς COX-1	Αναστολείς COX-1 και COX-2	Επιλεκτικοί αναστολείς COX-2	Υψηλά επιλεκτικοί αναστολείς COX-2
Ακετυλοσαλικυλικό οξύ σε χαμηλές δόσεις	Τα περισσότερα ΜΣΑΦ	Μελοξικάμη Ναβουμετόνη Ετοδολάκ Νιμεσουλίδη	Σελεκοξίμπη Ροφεκοξίμπη Φλοσουλίδη

Διάφορα πειραματικά μοντέλα χρησιμοποιούνται για τον προσδιορισμό της εκλεκτικότητας COX των ΜΣΑΦ. Πρέπει να σημειωθεί ότι η άμεση σύγκριση των αποτελεσμάτων μελετών εκλεκτικότητας ΜΣΑΦ που ελήφθησαν σε διαφορετικά εργαστήρια είναι αδύνατη, καθώς οι τιμές IC50 _και η αναλογία COX-2/COX-1 ποικίλλουν σημαντικά ακόμη και όταν χρησιμοποιείται η ίδια τεχνική. Αυτή η μεταβλητότητα μπορεί να εξαρτάται από τον τύπο των κυττάρων που χρησιμοποιούνται ως μοντέλο, τον τύπο του παρασκευάσματος ενζύμου, τον χρόνο επώασης με ΜΣΑΦ, τη μέθοδο επαγωγής COX-2, την περιεκτικότητα σε πρωτεΐνες στο θρεπτικό μέσο κ.λπ. Για παράδειγμα, η ναβουμετόνη εμφανίζει ιδιότητες εκλεκτικότητας COX-2 σε ένα μοντέλο που χρησιμοποιεί το ένζυμο ποντικού σε μικροσωμικές μεμβράνες, αλλά η εκλεκτικότητά της στην COX-2 δεν επαρκεί για να την καταδείξει σε μοντέλα του ανθρώπινου ενζύμου σε κυτταρικές ή μικροσωμικές μεμβράνες ή σε ανθρώπινα αιμοσφαίρια ex vivo (Patrignani P. et al., 1994).

Συνεπώς, για την ακριβέστερη αξιολόγηση της επιλεκτικότητας των ΜΣΑΦ, είναι απαραίτητο τα αποτελέσματα να επιβεβαιωθούν σε διάφορα μοντέλα. Μελέτες που χρησιμοποιούν ανθρώπινα αιμοσφαίρια έχουν αποδειχθεί οι πιο ενδεικτικές. Αν και η απόλυτη τιμή μπορεί να ποικίλλει, η τάξη της αναλογίας COX-2/COX-1 είναι γενικά η ίδια όταν οι ενώσεις δοκιμάζονται με διάφορες μεθόδους.

Οι μη επιλεκτικοί αναστολείς COX δεν έχουν χάσει τη σημασία τους λόγω της υψηλής αντιφλεγμονώδους δράσης τους και της έντονης αναλγητικής δράσης τους, αλλά η χρήση τους σχετίζεται με μεγαλύτερη πιθανότητα εμφάνισης παρενεργειών.

Υπάρχουν αρκετές δεκάδες ΜΣΑΦ που είναι παρόμοια στις χημικές και φαρμακολογικές ιδιότητες και στον μηχανισμό δράσης.

Μέχρι σήμερα, δεν υπάρχουν σαφείς ενδείξεις για την ανωτερότητα ενός ΜΣΑΦ έναντι ενός άλλου όσον αφορά την αποτελεσματικότητα. Ακόμα κι αν μια πολυκεντρική μελέτη αποκαλύψει τα πλεονεκτήματα ενός φαρμάκου σε αυτήν την ομάδα, αυτό συχνά δεν επιβεβαιώνεται στην καθημερινή κλινική πρακτική. Ωστόσο, είναι δυνατό να αξιολογηθεί και να συγκριθεί η ανεκτικότητα των ΜΣΑΦ. Η ασφάλεια είναι το κύριο χαρακτηριστικό με το οποίο διακρίνονται τα φάρμακα αυτής της ομάδας.

Η πολυκεντρική μελέτη LINK έδειξε ότι με τη μακροχρόνια χρήση ινδομεθακίνης, η απώλεια αρθρικού χόνδρου αυξάνεται κατά 2 φορές σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η ηπατοτοξικότητα παρατηρείται συχνότερα με τη δικλοφενάκη. Η άσηπτη μηνιγγίτιδα είναι μια σπάνια αλλά σοβαρή ανεπιθύμητη αντίδραση στην ιβουπροφαίνη και τη σουλινδάκη. Η κυστίτιδα είναι μια επιπλοκή που παρατηρείται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τιαπροφενικό οξύ. Η κυψελίτιδα μπορεί να προκληθεί από τη ναπροξένη, η ινδομεθακίνη προκαλεί υπνηλία. Αλλαγές στην αιματολογική εξέταση, καθώς και διάφορα δερματικά εξανθήματα, μπορεί περιστασιακά να εμφανιστούν με τη χρήση όλων των ΜΣΑΦ. Σύμφωνα με τον N. Bateman (1994), μεταξύ των μη επιλεκτικών ΜΣΑΦ, η ιβουπροφαίνη και η δικλοφενάκη είναι τα ασφαλέστερα, ενώ η πιροξικάμη και η αζαπροπαζόνη είναι οι πιο τοξικές. Ωστόσο, οι D. Henry et al. (1996) διαπίστωσαν ότι η ανεκτικότητα της ιβουπροφαίνης σε υψηλές δόσεις δεν διέφερε από αυτή της ναπροξένης και της ινδομεθακίνης. Ταυτόχρονα, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια των παραγώγων του προπιονικού οξέος χρησίμευσαν ως βάση για την απελευθέρωση μη συνταγογραφούμενων μορφών δοσολογίας αυτών των φαρμάκων (ιβουπροφαίνη, κετοπροφαίνη και ναπροξένη), οι οποίες χρησιμοποιούνται ευρέως για την ανακούφιση του πόνου διαφόρων αιτιολογιών.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Ταξινόμηση των ΜΣΑΦ με βάση τη χημική δομή

I. Παράγωγα οξέων
Αρυλοκαρβοξυλικά οξέα
Α. Παράγωγα σαλικυλικού οξέος (σαλικυλικά)	Β. Παράγωγα ανθρανιλικού οξέος (φαιναμάτες)
Ακετυλοσαλικυλικό οξύ	Φλουφεναμικό οξύ
Διφλουνιζάλη	Μεφεναμικό οξύ
Τρισαλικυλικό	Μεκλοφεναμικό οξύ
Μπενοριλάτη	Νιφλουμικό οξύ
Σαλικυλικό νάτριο	Τολφεναμικό οξύ
Αρυλαλκανοϊκά οξέα
Α. Παράγωγα του αρυλοξικού οξέος	Β. Παράγωγα ετεροαρυλοξικού οξέος
Δικλοφενάκη	Τολμετίν
Φενκλοφενάκη	Ζομεπιράκ
Αλκλοφενάκη	Κλόπερατς
Φεντιαζάκ	Κετορολάκη
Β. Παράγωγα ινδόλης/ινδολοοξικού οξέος	Ζ. Παράγωγα αρυλοπροπιονικού οξέος
Ινδομεθακίνη	Ιβουπροφαίνη
Σουλιντάκ	Φλουρβιπροφαίνη
Ετοδολάκ	Κετοπροφαίνη
Ακεμετακίνη	Ναπροξένη
	Φαινοπροφαίνη
	Fenbufen
	Σουπροφαίνη
	Ινδοπροφαίνη
	Τιαπροφενικό οξύ
	Πιρπροφαίνη
Ενολικά οξέα
Α. Παράγωγα πυραζολόνης (πυραζολιδινεδιόνες)	Β. Οξυκάμες
Φαινυλβουταζόνη	Πιροξικάμη
Οξυφαινβουταζόνη	Σουδοξικάμη
Αζαπροπαζόνη	Μελοξικάμη
Φεπραζόνη	Φεπραζόνη
II. Μη όξινα παράγωγα
Φθοροπροκουαζόνη	Προκβάζον
Φλουμισόλη	Τιαραμίδα
Τινοριδίνη	Μπουφεξαμάκ
Κολχικίνη	Επιριζόλη
Ναβουμετόνη	Νιμεσουλίδη
III. Συνδυασμένα φάρμακα
Δικλοφενάκη + Μισοπροστόλη
Φαινυλβουταζόνη + δεξαμεθαζόνη, κ.λπ.

Δεδομένου ότι οι σοβαρές γαστρεντερικές παρενέργειες που προκαλούνται από τα ΜΣΑΦ εξαρτώνται από τη δόση, τα μη εκλεκτικά ΜΣΑΦ που περιέχουν COX θα πρέπει να συνταγογραφούνται σε ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα για την ανακούφιση του πόνου σε χαμηλή, δηλαδή «αναλγητική» δόση, η οποία μπορεί να αυξηθεί σε «αντιφλεγμονώδη» δόση εάν η πρώτη δόση είναι αναποτελεσματική. Για ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο, τα μη εκλεκτικά ΜΣΑΦ που περιέχουν COX, ακόμη και σε χαμηλές δόσεις, θα πρέπει να συνταγογραφούνται σε συνδυασμό με γαστροπροστατευτικά.

Στην 6μηνη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική δοκιμή MUCOSA (Misoprostol Ulcer Complications Outcomes Safety Assessment), η προσθήκη του συνθετικού αναλόγου PG, μισοπροστόλης (800 mcg/ημέρα) στα ΜΣΑΦ, είχε ως αποτέλεσμα μείωση κατά 40% στη συχνότητα εμφάνισης σοβαρών γαστρεντερικών παρενεργειών σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Ταυτόχρονα, παρά τον μεγάλο αριθμό ασθενών που εξετάστηκαν (περίπου 9.000 χιλιάδες), η μείωση του κινδύνου παρενεργειών με τη μισοπροστόλη μόλις που έφτασε σε στατιστική σημαντικότητα (p=0,049). Επιπλέον, η χορήγηση μισοπροστόλης συσχετίστηκε με άλλες δοσοεξαρτώμενες παρενέργειες, ιδίως διάρροια. Η μισοπροστόλη σε δόση 400 mcg/ημέρα ήταν καλύτερα ανεκτή από ό,τι σε δόση 800 mcg/ημέρα, αλλά σύμφωνα με τα δεδομένα ινογαστροσκόπησης, προκάλεσε μικρότερη γαστροπροστατευτική δράση.

Ως εναλλακτική λύση στη μισοπροστόλη, είναι λογικό να χρησιμοποιούνται ανταγωνιστές υποδοχέων H2 ₍ π.χ. φαμοτιδίνη) ή αναστολείς αντλίας πρωτονίων (π.χ. ομεπραζόλη). Και οι δύο ομάδες φαρμάκων έχουν επιδείξει αποτελεσματικότητα στη θεραπεία και την πρόληψη ελκών που προκαλούνται από ΜΣΑΦ σε μελέτες που χρησιμοποιούν ινωδογαστροσκόπηση. Ωστόσο, στις συνήθεις θεραπευτικές δόσεις, οι ανταγωνιστές H2 _ήταν λιγότερο αποτελεσματικοί από τη μισοπροστόλη, ενώ η ομεπραζόλη δεν ήταν κατώτερη από αυτήν στη θεραπεία ελκών που προκαλούνται από ΜΣΑΦ, ήταν καλύτερα ανεκτή και είχε χαμηλότερο ποσοστό υποτροπής.

Η μελοξικάμη είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας της COX-2. Η ασφάλεια της μελοξικάμης in vivo και η αποτελεσματικότητά της σε ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα έχουν αναφερθεί σε πολυάριθμες δημοσιεύσεις.

Ο κύριος στόχος της πολυκεντρικής, προοπτικής, διπλά τυφλής, τυχαιοποιημένης μελέτης MEloxicam Large-scale International Study Safety Assessment (MELISSA) ήταν να μελετηθεί η ανεκτικότητα της μελοξικάμης (το φάρμακο Movalis, που παρασκευάζεται από την Boehringer Ingelheim, είναι καταχωρημένο και χρησιμοποιείται στην Ουκρανία) σε μεγάλες, σχετικά μη τυχαιοποιημένες ομάδες ασθενών και να συμπληρωθούν τα δεδομένα που ελήφθησαν σε άλλες μελέτες υπό πιο περιορισμένες συνθήκες (Hawkey C. et al., 1998). Η δικλοφενάκη, ένα φάρμακο με σχετικά χαμηλό επίπεδο τοξικότητας για το γαστρεντερικό σωλήνα, επιλέχθηκε ως φάρμακο σύγκρισης. Με βάση τα αποτελέσματα των μελετών των M. Distel et al. (1996) και J. Hosie et al. (1996), συνιστάται δόση μελοξικάμης 7,5 mg/ημέρα για χρήση σε σύντομη αγωγή κατά την έξαρση των συμπτωμάτων οστεοαρθρίτιδας. Στη μελέτη συμμετείχαν 10.051 ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα, οι οποίοι χωρίστηκαν σε τρεις ομάδες ανάλογα με τη θεραπεία που έλαβαν (μελοξικάμη - 7,5 mg/ημέρα, δοσολογική μορφή δικλοφενάκης τροποποιημένης αποδέσμευσης - 100 mg/ημέρα ή εικονικό φάρμακο για 28 ημέρες). Στην ομάδα των ασθενών που έλαβαν μελοξικάμη, καταγράφηκαν σημαντικά λιγότερες παρενέργειες από το πεπτικό σύστημα σε σχέση με τους ασθενείς που έλαβαν δικλοφενάκη (Εικ. 99). Σοβαρές παρενέργειες (ελκογενής επίδραση, διάτρηση έλκους, γαστρεντερική αιμορραγία) παρατηρήθηκαν σε 5 ασθενείς στην ομάδα μελοξικάμης και σε 7 ασθενείς στην ομάδα δικλοφενάκης (p> 0,05). Ενδοσκοπικά, επιπλοκές έλκους διαπιστώθηκαν σε 4 ασθενείς που έλαβαν δικλοφενάκη, ενώ καμία στην ομάδα μελοξικάμης. Στην ομάδα μελοξικάμης, η συνολική διάρκεια νοσηλείας λόγω της εμφάνισης παρενεργειών ήταν 5 ημέρες, ενώ στην ομάδα δικλοφενάκης ήταν 121 ημέρες. Μεταξύ αυτών που αρνήθηκαν τη θεραπεία λόγω αυτού, 254 ασθενείς (5,48%) έλαβαν μελοξικάμη και 373 ασθενείς (7,96%) έλαβαν δικλοφενάκη (p<0,001). Οι παρενέργειες από το γαστρεντερικό σωλήνα ήταν ο λόγος για τον οποίο οι ασθενείς αρνήθηκαν να συνεχίσουν τη θεραπεία στο 3,02% των περιπτώσεων στην ομάδα μελοξικάμης και στο 6,14% των περιπτώσεων στην ομάδα δικλοφενάκης (p<0,001). Ωστόσο, ένας σημαντικά μεγαλύτερος αριθμός ασθενών που έλαβαν μελοξικάμη αρνήθηκε περαιτέρω θεραπεία λόγω της ανεπαρκούς αποτελεσματικότητάς της (80 από τους 4635 στην ομάδα μελοξικάμης και 49 από τους 4688 στην ομάδα δικλοφενάκης, p<0,01). Στην ομάδα των ασθενών που έλαβαν δικλοφενάκη, παρατηρήθηκε επίσης μια πιο έντονη θετική δυναμική στη βαθμολογία πόνου VAS από ό,τι στην ομάδα μελοξικάμης. Έτσι, τα αποτελέσματα της μελέτης δείχνουν ότι το προφίλ ανεκτικότητας της μελοξικάμης είναι σημαντικά καλύτερο σε σύγκριση με άλλα ΜΣΑΦ, συμπεριλαμβανομένης της δικλοφενάκης, κάτι που μπορεί να οφείλεται στην εκλεκτικότητα της COX-2, καθώς και σε άλλους λόγους (π.χ., στη δόση).

Μια μετα-ανάλυση των αποτελεσμάτων 10 τυχαιοποιημένων συγκριτικών μελετών για την αποτελεσματικότητα ή/και την ανεκτικότητα της μελοξικάμης σε δόσεις 7,5 mg/ημέρα και 15 mg/ημέρα και των ΜΣΑΦ αναφοράς (πιροξικάμη - 20 mg/ημέρα, δικλοφενάκη - 100 mg/ημέρα, ναπροξένη - 750 mg/ημέρα) έδειξε ότι τα πρώτα προκάλεσαν σημαντικά λιγότερες παρενέργειες σε σύγκριση με τα ΜΣΑΦ αναφοράς (σχετική αναλογία - OR - 0,64, 95% CI 0,59-0,69) (Schoenfeld P., 1999). Συγκεκριμένα, οι ασθενείς που λάμβαναν μελοξικάμη ήταν λιγότερο πιθανό να εμφανίσουν ελκογενετικές επιδράσεις, διάτρηση έλκους και γαστρεντερική αιμορραγία (OR=0,52, 95% CI 0,28-0,96), ήταν λιγότερο πιθανό να αρνηθούν περαιτέρω θεραπεία λόγω της εμφάνισης παρενεργειών (OR=0,59, 95% CI 0,52-0,67) και ήταν επίσης λιγότερο πιθανό να παραπονεθούν για δυσπεψία (OR=0,73, 95% CI 0,64-0,84).

Η νιμεσουλίδη είναι ένα ΜΣΑΦ που διακρίνεται χημικά από άλλα αντιπροσωπευτικά αυτής της κατηγορίας λόγω της απουσίας όξινων ιδιοτήτων. Η νιμεσουλίδη είναι αντιπροσωπευτική μιας σχετικά νέας ομάδας παραγώγων σουλφονανιλιδίων (Bennett A., 1996). Είναι ενδιαφέρον ότι η νιμεσουλίδη χαρακτηρίστηκε αρχικά ως ασθενής αναστολέας COX, κάτι που βρέθηκε σε διάφορες μελέτες in vitro. Υποτίθεται ότι ο μηχανισμός "μη προσταγλανδίνης" είναι πιο σημαντικός για τη νιμεσουλίδη. Σύμφωνα με τους JR Vane και RM Boning (1996), ο συντελεστής εκλεκτικότητας της νιμεσουλίδης, που προσδιορίστηκε in vitro χρησιμοποιώντας ένα άθικτο κυτταρικό σύστημα, είναι 0,1.

Η φαρμακοκινητική του φαρμάκου σχετίζεται όχι μόνο με την εκλεκτικότητά του για την COX-2, αλλά και με την ιδιαιτερότητα της χημικής του δομής (σε αντίθεση με άλλα ΜΣΑΦ, η νιμεσουλίδη έχει ασθενείς όξινες ιδιότητες) και τον χρόνο ημιζωής (νιμεσουλίδη - 1,5-5 ώρες, πιροξικάμη - περίπου 2 ημέρες).

Ο αποκλεισμός του ενζύμου φωσφοδιεστεράση IV προκαλεί επίσης και άλλες θετικές επιδράσεις της νιμεσουλίδης:

• αναστολή της παραγωγής ελεύθερων ριζών οξυγόνου,
• αναστολείς μεταλλοπρωτεασών (στρομελυσίνη (πρωτεογλυκανάση) και κολλαγενάση)
• αντιισταμινικό αποτέλεσμα.

Τα αποτελέσματα πολυάριθμων μελετών υποδεικνύουν την υψηλή αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της νιμεσουλίδης σε ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα. Σε μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, οι P. Blardi et al. (1991) μελέτησαν την αποτελεσματικότητα της νιμεσουλίδης σε 40 ασθενείς με «οστεοαρθρίτιδα διαφόρων εντοπίσεων» και διαπίστωσαν το πλεονέκτημα της νιμεσουλίδης στη μείωση της σοβαρότητας του πόνου στις αρθρώσεις και της πρωινής δυσκαμψίας. Σε μια άλλη μελέτη με παρόμοιο σχεδιασμό, οι RL Dreiser et al. (1991) διαπίστωσαν ένα σημαντικό πλεονέκτημα της νιμεσουλίδης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στη θεραπεία 60 ασθενών με οστεοαρθρίτιδα των αρθρώσεων του γόνατος για 2 εβδομάδες σύμφωνα με τον πόνο VAS και το AFI Leken, ενώ η συχνότητα εμφάνισης παρενεργειών στην ομάδα των ασθενών που έλαβαν το φάρμακο δεν ξεπέρασε αυτή στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Ο πίνακας συνοψίζει τα αποτελέσματα ελεγχόμενων μελετών που συγκρίνουν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της νιμεσουλίδης με τα ΜΣΑΦ αναφοράς. Η διάρκεια της θεραπείας σε αυτές τις μελέτες κυμαινόταν από 3 εβδομάδες έως 6 μήνες, η νιμεσουλίδη και τα φάρμακα σύγκρισης συνταγογραφήθηκαν σε θεραπευτικές δόσεις, με εξαίρεση τη μελέτη που διεξήχθη από τους V. Fossaluzza et al. (1989), στην οποία η ημερήσια δόση ναπροξένης (500 mg) ήταν σαφώς ανεπαρκής.

Η σελεκοξίμπη είναι ο πρώτος εκπρόσωπος της ομάδας των κοξίμπης - ειδικοί αναστολείς της COX-2. Το φάρμακο πληροί όλα τα κριτήρια ενός ΜΣΑΦ ειδικού για την COX-2 - αναστέλλει την COX-2 in vitro και in vivo, εμφανίζει αντιφλεγμονώδη και αναλγητική δράση στους ανθρώπους, η δόση του φαρμάκου που απαιτείται για την καταστολή της σύνθεσης PG στο στομάχι και τη διαταραχή της συσσωμάτωσης των αιμοπεταλίων in vivo είναι πολλές φορές υψηλότερη από τη θεραπευτική δόση. Για την αναστολή της δράσης της COX-1, η συγκέντρωση της σελεκοξίμπης θα πρέπει να είναι 375 φορές υψηλότερη από αυτή που απαιτείται για την καταστολή της δράσης της COX-2.

Μία από τις πρώτες μεγάλες συγκριτικές μελέτες για την αποτελεσματικότητα της σελεκοξίμπης (το Celebrex, ένα φάρμακο που προωθείται από κοινού από την Pfizen και την Pharmacia Corp., είναι καταχωρημένο στην Ουκρανία) ήταν μια μελέτη των L. Simon et al. (1999), στην οποία 1.149 ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα χωρίστηκαν σε διάφορες ομάδες: σελεκοξίμπη στα 100, 200 και 400 mg δύο φορές την ημέρα (240, 235 και 218 ασθενείς, αντίστοιχα), ναπροξένη στα 500 mg δύο φορές την ημέρα (225 ασθενείς) και εικονικό φάρμακο (213 ασθενείς). Η αποτελεσματικότητα και των δύο φαρμάκων ήταν σημαντικά υψηλότερη από το εικονικό φάρμακο. Η συχνότητα εμφάνισης γαστρεντερικών βλεννογονικών ελκών που ανιχνεύθηκαν με ενδοσκόπηση στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου ήταν 4%, η οποία δεν διέφερε από αυτή των ασθενών που έλαβαν σελεκοξίμπη (σε δόση 100 mg δύο φορές την ημέρα - 6%· σε δόση 200 mg δύο φορές την ημέρα - 4%· σε δόση 400 mg δύο φορές την ημέρα - 6%· p> 0,05 σε όλες τις περιπτώσεις). Η συχνότητα εμφάνισης γαστρεντερικών αλλοιώσεων σε ασθενείς που έλαβαν ναπροξένη ήταν σημαντικά υψηλότερη - 26% (p< 0,001 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο και όλες τις δόσεις σελεκοξίμπης).

Η CLASS (The Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study) είναι μια πολυκεντρική (386 κέντρα), ελεγχόμενη, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη ανοχής στη σελεκοξίμπη σε 8059 ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα και ρευματοειδή αρθρίτιδα. Το φάρμακο μελέτης συνταγογραφήθηκε σε δόση 400 mg 2 ή 4 φορές την ημέρα, δηλαδή σε δόση 2 ή 4 φορές υψηλότερη από αυτήν που έχει εγκριθεί από τον FDA για ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα και οστεοαρθρίτιδα, ενώ τα φάρμακα σύγκρισης συνταγογραφήθηκαν σε θεραπευτικές δόσεις: ιβουπροφαίνη σε δόση 800 mg 3 φορές την ημέρα και δικλοφενάκη σε δόση 75 mg 2 φορές την ημέρα. Επιπλέον, για την πρόληψη οξέων καρδιαγγειακών επεισοδίων, το ακετυλοσαλικυλικό οξύ επιτράπηκε σε δόση κάτω των 325 mg/ημέρα. Τα αποτελέσματα της μελέτης δείχνουν ότι η συχνότητα εμφάνισης παρενεργειών από το ανώτερο γαστρεντερικό σωλήνα κατά τη χρήση σελεκοξίμπης σε δόση 2-4 φορές υψηλότερη από τη μέγιστη θεραπευτική δόση για 6 μήνες είναι χαμηλότερη από ό,τι κατά τη λήψη φαρμάκων σύγκρισης (ιβουπροφαίνη και δικλοφενάκη) σε τυπικές θεραπευτικές δόσεις. Σε ασθενείς που λάμβαναν ΜΣΑΦ, παρατηρήθηκαν συμπτωματικά έλκη του ανώτερου γαστρεντερικού σωλήνα και οι επιπλοκές τους (διάτρηση, στένωση, αιμορραγία) σημαντικά συχνότερα από ό,τι κατά τη θεραπεία με σελεκοξίμπη - στην ομάδα της σελεκοξίμπης, η συχνότητα αυτών των παρενεργειών ήταν 2,08%, στην ομάδα του φαρμάκου σύγκρισης - 3,54% (p = 0,02). Μια πιο λεπτομερής στατιστική ανάλυση δεν αποκάλυψε αξιόπιστες διαφορές στη συχνότητα των επιπλοκών των γαστρικών και δωδεκαδακτυλικών ελκών μεταξύ των ομάδων που μελετήθηκαν (0,76 και 1,45%, αντίστοιχα, p = 0,09). Σύμφωνα με τους συγγραφείς, αυτό οφειλόταν στην πρόσληψη ακετυλοσαλικυλικού οξέος από ορισμένους ασθενείς (>20%) - μεταξύ αυτής της κατηγορίας ασθενών, η συχνότητα των επιπλοκών των πεπτικών ελκών στις ομάδες της σελεκοξίμπης και του φαρμάκου σύγκρισης ήταν 2,01 και 2,12%, αντίστοιχα (p = 0,92), η συχνότητα των συμπτωματικών ελκών και των επιπλοκών τους ήταν 4,7 και 6%, αντίστοιχα (p = 0,49). Ταυτόχρονα, σε ασθενείς που δεν έλαβαν ακετυλοσαλικυλικό οξύ, διαπιστώθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά στη συχνότητα εμφάνισης επιπλοκών των πεπτικών ελκών μεταξύ των ομάδων Celebrex (0,44%) και ΜΣΑΦ (1,27%, p = 0,04), καθώς και στη συχνότητα εμφάνισης συμπτωματικών ελκών και των επιπλοκών τους (1,4 και 2,91%, αντίστοιχα, p = 0,02). Ωστόσο, η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών από το καρδιαγγειακό σύστημα στις ομάδες σελεκοξίμπης και ΜΣΑΦ ήταν η ίδια ανεξάρτητα από τη λήψη ακετυλοσαλικυλικού οξέος. Έτσι, σύμφωνα με τη μελέτη CLASS, η σελεκοξίμπη σε δόσεις άνω της θεραπευτικής δόσης χαρακτηρίζεται από χαμηλότερη συχνότητα εμφάνισης συμπτωματικών ελκών του ανώτερου γαστρεντερικού συστήματος σε σύγκριση με τα ΜΣΑΦ σε τυπικές δόσεις. Η ταυτόχρονη θεραπεία με χαμηλή δόση ασπιρίνης είχε ως αποτέλεσμα την επιδείνωση της ανεκτικότητας στη σελεκοξίμπη σε ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα και ρευματοειδή αρθρίτιδα.

Δεδομένου ότι η σελεκοξίμπη δεν αναστέλλει την COX-1 των αιμοπεταλίων και, επομένως, σε αντίθεση με τα μη εκλεκτικά ΜΣΑΦ, δεν επηρεάζει τη συσσωμάτωση των αιμοπεταλίων, το ζήτημα της πιθανής αύξησης της συχνότητας εμφάνισης καρδιαγγειακών επεισοδίων λόγω υπερπηκτικότητας (έμφραγμα του μυοκαρδίου, εγκεφαλικό επεισόδιο), που έχει περιγραφεί προηγουμένως σε ασθενείς που λαμβάνουν έναν άλλο ειδικό αναστολέα COX-2, τη ροφεκοξίμπη, έχει συζητηθεί εκτενώς πρόσφατα. Ωστόσο, μια ανάλυση μιας βάσης δεδομένων που περιλαμβάνει περισσότερους από 13.000 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σελεκοξίμπη και τα αποτελέσματα της μελέτης CLASS σε ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα και ρευματοειδή αρθρίτιδα δεν αποκάλυψαν αύξηση της συχνότητας εμφάνισης αυτών των επιπλοκών.

Στόχος μιας άλλης διπλά τυφλής, ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο, τυχαιοποιημένης μελέτης ήταν η σύγκριση της αποτελεσματικότητας και της ανεκτικότητας της σελεκοξίμπης 200 mg/ημέρα και της δικλοφενάκης 150 mg/ημέρα σε 600 ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα γόνατος. Η δυναμική των πρωταρχικών κριτηρίων αποτελεσματικότητας (VAS και WOMAC) κατά τη διάρκεια 6 εβδομάδων θεραπείας με σελεκοξίμπη και δικλοφενάκη ήταν πιο έντονη από ό,τι στην ομάδα εικονικού φαρμάκου. Ταυτόχρονα, δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά στην αποτελεσματικότητα μεταξύ εκείνων που έλαβαν Celebrex και δικλοφενάκη. Παρενέργειες παρατηρήθηκαν στο 51% των ασθενών (στην ομάδα εικονικού φαρμάκου - στο 50%, στην ομάδα σελεκοξίμπης - στο 50% και στην ομάδα δικλοφενάκης - στο 54% των περιπτώσεων).

Η εμφάνιση περιφερικού οιδήματος, μετεωρισμού και μυαλγίας παρατηρήθηκε συχνότερα στις ομάδες σελεκοξίμπης και δικλοφενάκης σε σχέση με την ομάδα εικονικού φαρμάκου: Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν εξίσου συχνές σε ασθενείς που έλαβαν σελεκοξίμπη και εικονικό φάρμακο. Σε ασθενείς που έλαβαν δικλοφενάκη, οι ανεπιθύμητες ενέργειες από το πεπτικό σύστημα καταγράφηκαν συχνότερα από ό,τι στις ομάδες σελεκοξίμπης και εικονικού φαρμάκου (25, 19 και 18% αντίστοιχα), συμπεριλαμβανομένης της δυσπεψίας, της διάρροιας, του κοιλιακού άλγους, της ναυτίας και της δυσκοιλιότητας. Επιπλέον, στην ομάδα της δικλοφενάκης παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική αύξηση στο επίπεδο των ηπατικών τρανσαμινασών, της κρεατινίνης ορού και μείωση της συγκέντρωσης αιμοσφαιρίνης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Τέτοια φαινόμενα δεν ανιχνεύθηκαν στην ομάδα της σελεκοξίμπης. Μπορεί να συναχθεί το συμπέρασμα ότι η αποτελεσματικότητα της σελεκοξίμπης σε δόση 200 mg/ημέρα στη μείωση των συμπτωμάτων της οστεοαρθρίτιδας του γόνατος είναι ισοδύναμη με αυτή της δικλοφενάκης σε δόση 150 mg/ημέρα, αλλά η σελεκοξίμπη είναι ανώτερη από την τελευταία όσον αφορά την ασφάλεια και την ανεκτικότητα.

Τα αποτελέσματα πρόσφατων μελετών που υποδεικνύουν τη συμμετοχή της COX-2 στην φυσιολογική ανάπτυξη των νεφρών κατά την εμβρυογένεση και τη διατήρηση της ισορροπίας των ηλεκτρολυτών απαιτούν μια πιο εις βάθος μελέτη των νεφρολογικών και καρδιαγγειακών παρενεργειών της σελεκοξίμπης. Επιπλέον, έχουν ληφθεί δεδομένα σχετικά με τη μείωση της υποτασικής δράσης των αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ACE) από έναν άλλο ειδικό αναστολέα της COX-2, τη ροφεκοξίμπη, και μια δοσοεξαρτώμενη αύξηση της αρτηριακής πίεσης και την ανάπτυξη περιφερικού οιδήματος. Επομένως, τα δεδομένα των A. Whelton et al. (2000), οι οποίοι ανέλυσαν τα αποτελέσματα 50 κλινικών δοκιμών που αφορούσαν περισσότερους από 13.000 ασθενείς, περίπου 5.000 εκ των οποίων έλαβαν σελεκοξίμπη για τουλάχιστον 2 χρόνια, παρουσιάζουν ιδιαίτερο ενδιαφέρον.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν το περιφερικό οίδημα (σε ποσοστό 2,1%), η αρτηριακή υπέρταση (σε ποσοστό 0,8%), αλλά η ανάπτυξή τους δεν εξαρτιόταν από τη δόση και τη διάρκεια της θεραπείας. Γενικά, η συχνότητα εμφάνισης περιφερικού οιδήματος σε ασθενείς που λάμβαναν σελεκοξίμπη δεν διέφερε από εκείνη σε εκείνους που λάμβαναν εικονικό φάρμακο και ήταν χαμηλότερη από ό,τι κατά τη λήψη μη επιλεκτικών ΜΣΑΦ. Η ανάπτυξη οιδήματος δεν οδήγησε σε αύξηση του σωματικού βάρους ή σε αύξηση της αρτηριακής πίεσης τόσο στην ομάδα ως σύνολο όσο και σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για αυτήν την επιπλοκή, για παράδειγμα, σε άτομα που λάμβαναν διουρητική θεραπεία. Δεν παρατηρήθηκαν αρνητικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της σελεκοξίμπης και των β-αδρενεργικών αναστολέων, των αναστολέων διαύλων ασβεστίου, των αναστολέων ΜΕΑ και των διουρητικών. Όλα αυτά τα δεδομένα παρέχουν πειστικά στοιχεία ότι η σελεκοξίμπη όχι μόνο έχει ένα ευνοϊκό γαστρεντερικό προφίλ ασφάλειας, αλλά είναι επίσης καλά ανεκτή από ασθενείς με υψηλό κίνδυνο νεφρικής βλάβης και καρδιαγγειακής νόσου που προκαλείται από ΜΣΑΦ. Έτσι, η ανάπτυξη νεφρολογικών και καρδιαγγειακών παρενεργειών δεν είναι μια ειδική ιδιότητα των αναστολέων COX-2 και πιθανότατα σχετίζεται με ιδιοσυγκρασία στη ροφεκοξίμπη ή τους μεταβολίτες της.

Η προκαταρκτική ανάλυση έδειξε φαρμακοοικονομικά πλεονεκτήματα της σελεκοξίμπης σε σύγκριση με τα μη επιλεκτικά ΜΣΑΦ σε ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο εμφάνισης σοβαρών γαστρεντερικών επιπλοκών που προκαλούνται από ΜΣΑΦ, λαμβάνοντας υπόψη το κόστος πρόληψής τους (χρήση μισοπροστόλης ή ομεπραζόλης). Για παράδειγμα, σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα χωρίς κίνδυνο εμφάνισης γαστροπάθειας από ΜΣΑΦ, η συχνότητα εμφάνισης αυτών των επιπλοκών είναι 0,4%. Αν υποθέσουμε ότι η σελεκοξίμπη μειώνει τη συχνότητα εμφάνισης αυτής της επιπλοκής κατά 50%, τότε η πρόληψη μίας επιπλοκής θα παρατηρηθεί μόνο σε 1 στους 500 ασθενείς. Ταυτόχρονα, σε ηλικιωμένους ασθενείς με 5% κίνδυνο εμφάνισης επιπλοκών που προκαλούνται από ΜΣΑΦ, η θεραπεία με σελεκοξίμπη μπορεί να αποτρέψει την ανάπτυξή τους σε έως και 1 στους 40 ασθενείς. Αυτό χρησίμευσε ως βάση για την ένταξη των αναστολέων COX-2 (και κυρίως της σελεκοξίμπης) στο πρότυπο θεραπείας της οστεοαρθρίτιδας στις ΗΠΑ (ACR, 2000).

Σκοπός της μελέτης μας ήταν η βελτιστοποίηση της ποιότητας της θεραπείας με βάση την ένταξη του αναστολέα COX-2 σελεκοξίμπης στο σύμπλεγμα φαρμακευτικής αγωγής της οστεοαρθρίτιδας και η μελέτη της επίδρασής του στην ποιότητα ζωής των ασθενών.

Εξετάστηκαν δεκαπέντε ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα ηλικίας 49-65 ετών. Η μέση διάρκεια της νόσου ήταν 5,0+2,3 έτη. Η παρουσία βλάβης στην άρθρωση του γόνατος ήταν υποχρεωτικό κριτήριο ένταξης. Σταδίου II με ακτινογραφία διαγνώστηκε σε 10 ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα και σταδίου III σε 5 ασθενείς. Η περίοδος διακοπής της θεραπείας με ΜΣΑΦ ήταν τουλάχιστον 7 ημέρες πριν από την έναρξη της μελέτης. Οι ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα έλαβαν σελεκοξίμπη σε δόση 200 mg/ημέρα για 3 μήνες.

Για να προσδιοριστεί η αποτελεσματικότητα της θεραπείας σε ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα, αξιολογήθηκαν ο δείκτης Lequesne, ο πόνος σύμφωνα με την VAS και η επιτυχία της θεραπείας σύμφωνα με τον ασθενή και τον γιατρό. Όλοι οι ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα υποβλήθηκαν σε υπερηχογραφική εξέταση των αρθρώσεων του γόνατος πριν και μετά την πορεία της θεραπείας χρησιμοποιώντας τη συσκευή SONOLINE Omnia (Siemens) με γραμμικό αισθητήρα 7.5L70 (συχνότητα 7,5 MHz) σε "ορθο" λειτουργία στο διαμήκες και εγκάρσιο επίπεδο. Κατά τη διάρκεια του υπερηχογραφήματος, πραγματοποιήθηκε αξιολόγηση στρώσης προς στρώση της κατάστασης της αρθρικής κάψας και της αρθρικής μεμβράνης της, καθώς και του αρθρικού υγρού, του υαλώδους χόνδρου, των οστικών επιφύσεων και των περιαρθρικών ιστών.

Η ποιότητα ζωής αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας το ερωτηματολόγιο SF-36.

Σε ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα, στο πλαίσιο της θεραπείας με σελεκοξίμπη, η σοβαρότητα του πόνου σύμφωνα με την κλίμακα VAS μειώθηκε κατά 54%, ο δείκτης Lequesne - κατά 51%. Οι ασθενείς αξιολόγησαν την αποτελεσματικότητα της θεραπείας με σελεκοξίμπη ως πολύ καλή και καλή (9 και 6 άτομα, αντίστοιχα).

Σύμφωνα με την ανάλυση των κλιμάκων SF-36, η επίδραση της νόσου στη συναισθηματική κατάσταση, τις σωματικές λειτουργίες και την ψυχική υγεία των ασθενών εκφράζεται ασήμαντα. Παρατηρήθηκε μεγάλος αριθμός θετικών απαντήσεων στη θεραπεία.

Η ανεκτικότητα της θεραπείας αξιολογήθηκε ως καλή και πολύ καλή τόσο από τον γιατρό όσο και από τους ασθενείς. Ναυτία παρατηρήθηκε σε 1 ασθενή, πόνος στην επιγαστρική περιοχή και στο δεξιό υποχόνδριο σε 2 ασθενείς και μειωμένη οπτική οξύτητα σε 1 ασθενή (δεν ανιχνεύθηκαν αντικειμενικές αλλαγές κατά την εξέταση από τον οφθαλμίατρο).

Όλες οι παρενέργειες εξαφανίστηκαν από μόνες τους και δεν απαιτούσαν διακοπή ή μείωση της δόσης του φαρμάκου.

Στο 85% των ασθενών με οστεοαρθρίτιδα, το προτεινόμενο θεραπευτικό σχήμα επέτρεψε πλήρη ανακούφιση από τον πόνο και η προηγουμένως αναφερθείσα αρθρίτιδα (σύμφωνα με την κλινική εξέταση και τον υπέρηχο) δεν ανιχνεύθηκε σε κανέναν από τους ασθενείς.

Υπό την επίδραση σύνθετης θεραπείας, οι ασθενείς βελτίωσαν σημαντικά τους περισσότερους δείκτες ποιότητας ζωής, ιδιαίτερα την καθημερινή δραστηριότητα και τη συναισθηματική κατάσταση.

Ένας άλλος εκπρόσωπος της ομάδας των κοξίμπων είναι η ροφεκοξίμπη. Μια σειρά κλινικών μελετών έχει τεκμηριώσει την αποτελεσματικότητα της ροφεκοξίμπης σε ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα (σε δόση 12,5 mg/ημέρα και 25 mg/ημέρα), ρευματοειδή αρθρίτιδα (25 mg/ημέρα) και σύνδρομο οσφυαλγίας (25 mg/ημέρα). Σύμφωνα με μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, τυχαιοποιημένη συγκριτική μελέτη σελεκοξίμπης σε δόση 200 mg/ημέρα (63 ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα γόνατος) και ροφεκοξίμπης σε δόση 25 mg/ημέρα (59 ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα γόνατος), μετά από 6 εβδομάδες θεραπείας, δεν βρέθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στη θετική δυναμική των κύριων κριτηρίων αποτελεσματικότητας με τη σελεκοξίμπη και τη ροφεκοξίμπη (p> 0,55), ενώ οι αλλαγές στους δείκτες ήταν σημαντικά υψηλότερες από ό,τι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (p<0,05). Η συνολική συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν παρόμοια στις ομάδες σελεκοξίμπης και ροφεκοξίμπης, αλλά η πρώτη είχε σημαντικά λιγότερες γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες, γεγονός που υποδηλώνει ότι η σελεκοξίμπη ήταν καλύτερα ανεκτή από τη ροφεκοξίμπη στις δόσεις που μελετήθηκαν.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]