Καρκίνο του ήπατος

Ο καρκίνος του ήπατος, σύμφωνα με την ΠΟΥ, είναι από τους δέκα πιο συνηθισμένους κακοήθεις όγκους στον κόσμο.

Στη Ρωσία, ο καρκίνος του ήπατος είναι σχετικά σπάνιος και αντιπροσωπεύει το 3-5% όλων των κακοήθων νεοπλασμάτων, το οποίο αντιστοιχεί περίπου σε αυτόν τον δείκτη για την Ευρώπη και την Αμερική. Το τυποποιημένο ποσοστό επίπτωσης στη Ρωσία ήταν 4,9 περιπτώσεις ανά 100 χιλιάδες άτομα. Η νοσηρότητα τείνει να μειώνεται. Έτσι, η μείωση του τυποποιημένου δείκτη σε 10 χρόνια ήταν 14,6%, ενώ σε ορισμένες χώρες ο καρκίνος του ήπατος κατέχει ηγετική θέση στη δομή των ογκολογικών ασθενειών. Για παράδειγμα, στη Νοτιοανατολική Ασία, το μερίδιό της είναι 40%, και στις χώρες της Νότιας Αφρικής - πάνω από το 50% στη δομή όλων των καρκίνων.

Στη Ρωσία, το υψηλότερο ποσοστό εμφάνισης καταγράφηκε στο Tobolsk και το Βλαδιβοστόκ. Η υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου του ήπατος καταγράφηκε στη Δημοκρατία Σαχά (Yakutia) - 11 περιπτώσεις ανά 100 χιλιάδες άτομα.

Η μέγιστη επίπτωση πέφτει στην ηλικία 50-60 ετών. Οι άνδρες πάσχουν από αυτή την παθολογία 3 φορές συχνότερα από τις γυναίκες.

[1], [2], [3]

Αιτίες του καρκίνου του ήπατος

Μεταξύ των παραγόντων κινδύνου που συμβάλλουν στην ανάπτυξη μιας τέτοιας ασθένειας, όπως ο πρωταρχικός καρκίνος του ήπατος, υπάρχουν τέσσερις ομάδες:

• παράγοντες που σχετίζονται με τη διατροφή ·
• ελμινθικές εισβολές.
• λοιμώδη νοσήματα.
• κίρρωση.

Επιπλέον, τραύμα, ασθένεια των χοληφόρων οδών, αιμοχρωμάτωση, κληρονομική προδιάθεση μπορεί να είναι σημαντική.

[4], [5], [6], [7], [8], [9]

Παράγοντες που σχετίζονται με τη διατροφή

Ένας από τους σημαντικούς αιτιολογικούς παράγοντες είναι ο kwashiorkor. Στη βιβλιογραφία, αυτή η ασθένεια έχει πολλά ονόματα: παιδική πελλάγρα, κακοήθης υποσιτισμός, λιπαρό εκφυλισμό. Το Kwashiorkor παρατηρείται συνήθως σε παιδιά και σε πρώιμη εφηβεία, εάν το σιτηρέσιο περιέχει ανεπαρκή αριθμό πρωτεϊνών με υπεροχή υδατανθράκων. Έρχεται δυστροφία λίπους και πρωτεϊνών, ατροφία του ηπατικού ιστού, σε μεταγενέστερα στάδια - νέκρωση.

Τα αλκοολούχα ποτά με συνεχή χρήση μπορούν να συμβάλουν στην ανάπτυξη της νόσου.

Τα τελευταία χρόνια, εμφανίστηκε ένας μεγάλος αριθμός μελετών που υποδεικνύουν το ρόλο της αφλατοξίνης στην ανάπτυξη ενός κακοήθους όγκου. Η αφλατοξίνη είναι ένας μεταβολίτης του πανταχού παρόντος σαπροφυτικού μύκητα Aspergellus flavus. Η αφλατοξίνη εισέρχεται στο ανθρώπινο σώμα με τρόφιμα που έχουν υποστεί βλάβη από τον μύκητα-σαπροφύτων, ο οποίος παράγει αυτή την τοξίνη. Μελέτες έχουν δείξει υψηλή περιεκτικότητα σε αφλατοξίνη σε ξηρά στρείδια, σόγια, φιστίκια κ.λπ.

[10], [11], [12], [13], [14], [15]

Glistular εισβολή

Πιο συχνά, η ανάπτυξη ενός κακοήθους όγκου διευκολύνεται από τους παρασιτοκτόνους σκώληκες Opistorhus felineus, Schistosomiasis, Clonorchis sinensis και άλλους στο ανθρώπινο σώμα.

Onistorhoz διανέμονται στις λεκάνες απορροής ποταμών του Δνείπερου, Κάμα, του Βόλγα, του Ντον, την Βόρεια Dvina, Pechora, Νέβα και τη Σιβηρία - στο Ob, Irtysh και στην Κορεατική Χερσόνησο, την Ιαπωνία και την Κίνα. Μολυνθεί με αυτό το έλσμιθος όταν χρησιμοποιείται θερμικά μη επεξεργασμένο, ακατέργαστο αποψυγμένο ή κατεψυγμένο ψάρι.

Η σχιστοσωμίαση παρατηρείται στην Αίγυπτο, στην Ισημερινή Αφρική, καθώς και στη Βραζιλία, μερικά μέρη στη ΛΔΚ, τη Βενεζουέλα και την Ιαπωνία.

Η κλονορρόφηση επηρεάζει, εκτός από το ηπατοκυτταρικό σύστημα, και το πάγκρεας. Το παράσιτο διανέμεται στην Κίνα, στις χώρες της Κορεατικής Χερσονήσου, στην Ιαπωνία και στην Άπω Ανατολή.

Από τις άλλες ελμινθικές αλλοιώσεις, πρέπει να αναφερθεί η εχινοκοκκίαση.

Λοιμώδη τραύματα

Ο κίνδυνος κακοήθους όγκου αυξάνεται από ασθένειες όπως η ιική ηπατίτιδα, η ελονοσία, η σύφιλη.

Συμπτώματα καρκίνου του ήπατος

Πολλές παραλλαγές της κλινικής πορείας συνοψίζονται σε τρεις κύριες μορφές.

Ηπατομεγαλική μορφή "όγκου", η οποία βασίζεται στον οζώδη, λιγότερο συχνά μαζικό καρκίνο. Αυτή η επιλογή είναι σχετικά συχνά ανιχνεύεται in vivo με ηπατομεγαλία και ιδιαίτερα ψηλαφητών καρκινικές θέσεις και συνοδεύεται από πόνο στα άνω τεταρτημόριο, ίκτερος, ταχέως αναπτυσσόμενη κόμβους, παραμορφώνοντας το θόλο του διαφράγματος. Η σπληνομεγαλία, σημεία της πυλαίας υπέρτασης, ασκίτης είναι σπάνια.

Κοιλιακή μορφή με την επικράτηση της κλινικής κίρρωσης, έναντι της οποίας ο καρκίνος παραμένει μη αναγνωρισμένος. Κατά συχνότητα, αυτή η μορφή βρίσκεται στη δεύτερη θέση και κατ 'αναλογία με την κίρρωση χωρίζεται σε δύο παραλλαγές κατάντη.

Η μορφή χρόνιας πολυετούς κίρρωσης με εμφάνιση κλινικών συμπτωμάτων καρκίνου στο τελευταίο στάδιο της νόσου. Ο καρκίνος έχει έτσι μια οξεία πορεία και δεν εκδηλώνεται με ηπατομεγαλία, αλλά μάλλον συνδέεται με επιπλοκές.

Μορφή οξεία κίρρωση κίρρωση χωρίς ιστορικό χαρακτηρίζονται από μία οξεία έναρξη και ταχεία πορεία της νόσου, η παρουσία του συνδρόμου οιδηματώδη ασκητικού, μειωμένη ή ελαφρώς αυξημένα ηπατικά, δυσπεψία, ήπιο ίκτερο, πυρετό. Όλα αυτά δημιουργούν μια κλινική εικόνα παρόμοια με την επιλογή του οιδήματος, ασκίτη επιδημία ηπατίτιδας ή κίρρωση υποξεία ρέει. Σε αυτές τις περιπτώσεις, καρκίνο του ήπατος μπορεί να υποδεικνύει συμπτώματα τα οποία είναι ασυνήθη κίρρωση στην καθαρότερη μορφή της: επίμονο πόνο στο δεξιό ανώτερο τεταρτημόριο και την θωρακική κοιλότητα, ταχέως αυξανόμενη καχεξία, αιμορραγικό φύση του ασκίτη, η παραμόρφωση του θόλου του διαφράγματος, ακτινογραφικά εγκατεστημένων πνευμονικών μεταστάσεων, επίμονα υποτροπιάζουσες πλευριτική συλλογή.

Η λανθάνουσα ή μασκαρισμένη μορφή έχει διάφορες παραλλαγές ροής.

• Sharp, διάτρητο, ostrogemoperitonsalnaya μορφή, η οποία είναι πιο συχνή σε κίρρωση-καρκίνου - ηπατώματος και λόγω αιφνίδιας ρήξη του τόπου καρκίνου, που ακολουθείται από αιμορραγία μέσα στην κοιλιακή κοιλότητα με τα σημάδια της περιτοναϊκής ερεθισμού και αναιμία.
• Μορφή με την κυριαρχία των πιο σπάνιων συμπτωμάτων:
  • Πυρετός μορφή, που μοιάζει με ηπατικό απόστημα?
  • καρδιαγγειακή μορφή με οίδημα των κάτω άκρων, καρδιακή ανεπάρκεια, στάση πύλης,
  • εγκεφαλικές, πνευμονικές, καρδιακές και άλλες μορφές με την επικράτηση των αντίστοιχων μεταστάσεων που προσομοιάζουν την εγκεφαλομυελίτιδα, τον καρκίνο του πνεύμονα κ.λπ.
  • μηχανικός ίκτερος.
  • ενδοκρινικές μάσκες.

Στάδια καρκίνου του ήπατος

Ιστολογική ταξινόμηση

1. Ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα).
2. Χολαγγειοκαρκίνωμα (καρκίνος των ενδοηπατικών χολικών αγωγών).
3. Cystadenocarcinoma των χολικών αγωγών.
4. Μικτός ηπατοχολανγκιοκυτταρικός καρκίνος.
5. Ηπατοβλάστωμα
6. Μη διαφοροποιημένος καρκίνος.

Στάδια του καρκίνου του ήπατος από την TNM (IUCN, 2003)

Η ταξινόμηση αυτή ισχύει μόνο για πρωτογενή ηπατοκυτταρικό καρκίνο και χολαγγειοκαρκίνωμα.

• Τ - πρωτογενής όγκος:
• Tx - ανεπαρκή δεδομένα για την εκτίμηση του πρωτοπαθούς όγκου.
• T0 - ο πρωτογενής όγκος δεν ανιχνεύεται.
• T1 - μοναχικός όγκος χωρίς αγγειακή εισβολή.
• T2 - μοναχικός όγκος με αγγειακή εισβολή ή πολλαπλούς όγκους μικρότερους από 5 cm στη μεγαλύτερη διάσταση.
• Τ3 - πολλαπλοί όγκοι άνω των 5 cm ή όγκος που περιλαμβάνει μεγάλο κλάδο της πύλης ή ηπατική φλέβα.
• Τ4 - ένας όγκος με άμεση εξάπλωση στα γειτονικά όργανα (όχι τη χοληδόχο κύστη) ή με τη διάτρηση του σπλαγχνικού περιτονίου. Ν - περιφερειακές μεταστάσεις
• Nx - ανεπαρκή δεδομένα για την αξιολόγηση των περιφερειακών λεμφαδένων.
• Ν0 - δεν υπάρχουν ενδείξεις μεταστατικής εμπλοκής των περιφερειακών λεμφαδένων.
• Ν1 - υπάρχουν μεταστάσεις σε περιφερειακούς λεμφαδένες. Μ - απομακρυσμένες μεταστάσεις:
• Mx - ανεπαρκή δεδομένα για τον ορισμό απομακρυσμένων μεταστάσεων.
• M0 - δεν υπάρχουν ενδείξεις απομακρυσμένων μεταστάσεων.
• Μ1 - υπάρχουν απομακρυσμένες μεταστάσεις.

Ομαδοποίηση ανά στάδιο:

• Στάδιο I - T1 N0 M0
• Στάδιο II - T2 N0 M0
• Στάδιο III A-T3 N0 M0
• Στάδιο III B - T4 N0 M0
• Στάδιο II 1C - Οποιοσδήποτε Τ N1 M0
• Στάδιο IV - Οποιοδήποτε Τ NM

Μακροσκοπικές μορφές

Ο πρωτοπαθής καρκίνος του ήπατος αντιπροσωπεύεται από τρεις μορφές: οζώδης (οζιδιακός), μαζικός, διάχυτος.

Οζώδης μορφή

Το όργανο περιέχει συνήθως δύο ή περισσότερους κόμβους όγκου ίδιου μεγέθους, που βρίσκονται κυρίως στον δεξιό λοβό. Γύρω από τους κύριους 2 έως 3 κόμβους μπορεί να είναι μικρές, σε ολόκληρη την επιφάνεια, μεταστατικές οζίδια. Μερικές φορές στο ήπαρ, αρκετοί μικρές, ομοιόμορφα μεγέθους κόμβοι όγκου είναι διάσπαρτοι σε όλο το σώμα.

Μεγάλη μορφή

Αυτή η φόρμα έχει δύο επιλογές: τον πρώτο - έναν μεγάλο κόμβο με μεταστάσεις στην περιφέρεια. το δεύτερο είναι ένας μεγάλος κόμβος μεγάλου όγκου χωρίς μεταστάσεις. Η πρώτη επιλογή είναι πιο συνηθισμένη. Ο κύριος κόμβος βρίσκεται συνήθως στον δεξιό λοβό του ήπατος ή της πύλης του, έχει στρογγυλεμένο σχήμα, μερικές φορές με αγκάθια.

Διάχυτη μορφή

Αυτή η μορφή είναι λιγότερο συχνή από τις προηγούμενες μορφές και στις περισσότερες περιπτώσεις συμβαίνει ενάντια σε κίρρωση του ήπατος. Όγκοι ίσου μεγέθους με τα υπολείμματα παρεγχύματος που διατηρούνται στην κίρρωση, γεγονός που παρουσιάζει σημαντικές δυσκολίες για τη διάγνωση χωρίς μικροσκοπική επιβεβαίωση.

[16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Μεταστάσεις του καρκίνου του ήπατος

Η εξάπλωση του πρωτογενούς κακοήθους όγκου, όπως και άλλοι όγκοι, συμβαίνει με δύο τρόπους: λεμφογενετικά και αιματογενώς. Οι υπό όρους μεταστάσεις για τον καρκίνο του ήπατος διαιρούνται σε ενδο- και εξωηπατική. Η ενδοηπατική μετάσταση είναι πιο συχνή. Οι εξωηπατικές μεταστάσεις του καρκίνου εντοπίζονται κυρίως στους λεμφαδένες των θυρών και των πνευμόνων. Μερικές φορές υπήρχαν μεταστάσεις στο οστό. Σπάνια - στο δέρμα, τους όρχεις, το πέος, τον σπλήνα.

Διάγνωση καρκίνου του ήπατος

Η διάγνωση παρουσιάζει μεγάλες δυσκολίες.

Η εργαστηριακή διάγνωση συνίσταται στην ανίχνευση της εμβρυϊκής πρωτεΐνης άλφα-εμβρυοπρωτεΐνης στον ορό του αίματος.

Μια θετική αντίδραση στην αλφα-φετοπρωτεΐνη παρατηρείται στο 70-90% των ασθενών με ηπατοκυτταρικό καρκίνο του ήπατος. Ιδιαίτερη σημασία έχει η ανίχνευση της άλφα-φετοπρωτεΐνης στην πρόγνωση της νόσου - η αύξηση της συγκέντρωσης της άλφα-φετοπρωτεΐνης είναι ένα κακό προγνωστικό σημάδι.

Η κλινική ανάλυση του αίματος ενός ασθενούς με πρωτεύοντα καρκίνο του ήπατος είναι χαμηλής ειδικότητας: αυξημένη ESR, ουδετεροφιλική λευκοκυττάρωση, σπάνια - ερυθροκυττάρωση.

Η σάρωση ραδιοϊσοτόπων με I-131, Au-198 αποκαλύπτει "κρύες εστίες" που αντιστοιχούν στον εντοπισμό του όγκου. Η μέθοδος είναι ασφαλής, η διαγνωστική αποτελεσματικότητα είναι 98%.

Ο υπέρηχος επιτρέπει την απεικόνιση της εστίας του όγκου, των μεγεθυσμένων λεμφαδένων, του ασκίτη και της μεταστατικής ηπατικής βλάβης. Αυτή η μέθοδος είναι αβλαβής, δεν απαιτεί ειδική προετοιμασία. Συγχρόνως εντοπίζονται εστιακοί σχηματισμοί με διάμετρο μεγαλύτερη από 2 cm.

Η τομογραφία υπολογιστών αποτελεί μία από τις μεθόδους της τοπικής διάγνωσης των νεοπλασμάτων. Η δύναμη ανάλυσης αυτής της μεθόδου είναι η απεικόνιση σχηματισμών από 5 mm ή περισσότερο. Η αξονική τομογραφία λόγω της υψηλής ανάλυσης παρέχει τη δυνατότητα όχι μόνο να προσδιορίσει το εστιακό της νόσου, αλλά και για τη δημιουργία του χαρακτήρα του, καθορίζουν intraorganic θέση, να πάρει πληροφορίες σχετικά με τα παρακείμενα όργανα, τα οποία μπορεί να βρίσκεται σε πρωτογενή βλάβη, αν ο καρκίνος του ήπατος είναι vtorichnіm.

Η αγγειακή φύση του όγκου μπορεί να ανιχνευθεί μέσω αξονικής τομογραφίας με τη χρήση επισημασμένων ερυθροκυττάρων.

Η μαγνητική τομογραφία (MRI) χρησιμοποιείται για τη διάγνωση πρωτοπαθούς καρκίνου του ήπατος. Η μελέτη αυτή παρέχει μια ευκαιρία για να πάρει την εικόνα του σώματος στα διάφορα τμήματα, η οποία αυξάνει το πληροφοριακό περιεχόμενο της μεθόδου να αποσαφηνίσει τη θέση του όγκου και ενδο- και εξωηπατικές εξάπλωσή της.

Οι επιλεκτικοί στόχοι είναι μια ειδική μέθοδος έρευνας, η οποία επιτρέπει να προσδιοριστεί η ακριβής θέση του όγκου. Στην εικόνα, ο όγκος εμφανίζεται ως εστία υπεραγγειοποίησης.

Η μορφολογική επαλήθευση πραγματοποιείται με τη μέθοδο της μικροσκοπίας διάτρησης με βελόνα, η οποία εκτελείται υπό την επίβλεψη υπερήχων ή λαπαροσκόπησης. Το πιο σημαντικό από την άποψη αυτή είναι η λαπαροσκόπηση με βιοψία του όγκου.

Η διαγνωστική λαπαροτομία εκτελείται σε πολύπλοκες διαγνωστικές περιπτώσεις για να επαληθευτεί η διαδικασία και να καθοριστεί το εύρος και το εύρος της χειρουργικής επέμβασης.

[28], [29], [30], [31]

Θεραπεία του καρκίνου του ήπατος

Η κύρια μέθοδος θεραπείας του πρωτοπαθούς καρκίνου του ήπατος είναι χειρουργική. Παρά την υψηλή αναγεννητική ικανότητα του οργάνου, οι δυσκολίες της εκτομής οφείλονται στην ανάγκη προσεκτικής αιμόστασης λόγω της πλούσιας παροχής αίματος στους ιστούς. Στην περίπτωση αυτή, πρέπει να τηρείται η αρχή του ριζοσπαστισμού και των αμπλαστικών: η εκτομή πρέπει να πραγματοποιείται μέσα στους υγιείς ιστούς.

Για να εκτελέσετε μια εκτομή μέχρι σήμερα απαιτείται μια σειρά από τεχνικά εργαλεία που θα μας επιτρέψουν να καθορίσει τα λειτουργικά αποθέματα του σώματος να διευκρινιστεί η επικράτηση της διαδικασίας του όγκου και να μειώσει τον κίνδυνο των ενδο- και μετεγχειρητικές επιπλοκές. Τέτοια μέσα περιλαμβάνουν:

• ραδιοϊσοτοπική μελέτη της ηπατικής λειτουργίας μέσω του ραδιοφαρμακευτικού προϊόντος Brom MESIDA.
• ενδοεγχειρητική υπερηχογραφική εξέταση του οργάνου, επιτρέποντας την αποσαφήνιση του επιπολασμού της διαδικασίας του όγκου και τον προσδιορισμό των ορίων του κόμβου του όγκου που είναι αναγκαία για την αντιμετώπιση του ζητήματος του εύρους της χειρουργικής επέμβασης.
• Υπερηχητικό χειρουργικό Aspirator, επιτρέποντας να καταστρέψει και να αφαιρέσετε το ηπατικό παρέγχυμα χωρίς να επηρεαστεί η σωληνοειδή δομή, με αποτέλεσμα σημαντική μείωση στην ενδοεγχειρητική απώλεια αίματος, εξαλείφει την ανάγκη για επικάλυψη αιμοστατική ράμματα στο ηπατικό παρέγχυμα. Αυτό μειώνει τη ζώνη νέκρωσης και τελικά μειώνει τον τραυματικό χαρακτήρα της λειτουργίας.
• νυστέρι νερού για ανατομή του παρεγχύματος.
• Argon coagulator εταιρεία «Valleylab» (ΗΠΑ), που χρησιμοποιείται για να σταματήσει τριχοειδών αιμορραγία από την εκτομημένη επιφάνεια του οργάνου?
• συγκολλητικά παρασκευάσματα "Tachokomb" και "Tissukol" για να σταματήσουν την τριχοειδή αιμορραγία και να μειώσουν τον κίνδυνο σχηματισμού συρίγγας χολής.

Οι εκτεταμένες εκτομές είναι ακατάλληλες για την εκτέλεση ασθενών με κίρρωση του ήπατος, μεγάλες λειτουργικές διαταραχές από τα νεφρά και την καρδιά.

Η ακτινοθεραπεία του πρωτοπαθούς καρκίνου του ήπατος δεν χρησιμοποιείται.

Η πολυεθεραπεία χρησιμοποιείται για σκοπούς επικουρικού. Η ανεξάρτητη τιμή στη θεραπεία του πρωτοπαθούς καρκίνου του ήπατος δεν έχει αυτή τη μέθοδο.

Είναι πολύ σημαντικό να ακολουθήσετε μια δίαιτα για καρκίνο του ήπατος.

Θεραπεία μεταστατικού καρκίνου του ήπατος

Ο δευτερογενής καρκίνος του ήπατος παρατηρείται 60 φορές συχνότερα από τον αρχικό και είναι 90% μεταξύ όλων των κακοήθων όγκων.

Με τον εντοπισμό του μεταστατικού καρκίνου, το ήπαρ παίρνει την πρώτη θέση μεταξύ όλων των οργάνων. Η μετάσταση στο ήπαρ συμβαίνει στην ηπατική αρτηρία και στην πυλαία φλέβα. Τις περισσότερες φορές μεθίσταται στο ήπαρ καρκίνο του παγκρέατος (50%), ορθοκολικό καρκίνο (20 έως 50% των περιπτώσεων), γαστρικό καρκίνο (35% των περιπτώσεων), ο καρκίνος του μαστού (30%), καρκίνο του οισοφάγου (25%).

Η κλινική εικόνα του δευτερογενούς καρκίνου του ήπατος οφείλεται στα συμπτώματα της κύριας εστίασης και στον βαθμό των μεταστάσεων της αλλοίωσης του ηπατικού παρεγχύματος.

Η διάγνωση της μετάστασης του καρκίνου στο ήπαρ δεν είναι πολύ δύσκολη. Σε αυτή την περίπτωση, χρησιμοποιήστε υπερηχογράφημα, αξονική τομογραφία, λαπαροσκόπηση με βιοψία.

Η θεραπεία είναι δύσκολη. Η παρουσία ηπατικών μεταστάσεων είναι ένας δείκτης εμβολιασμού της διαδικασίας του όγκου. Εάν υπάρχει μόνο περιθωριακή μεταστατική εστίαση, μπορεί να αφαιρεθεί χειρουργικά.

Πρόβλεψη

Η πρόγνωση για καρκίνο του ήπατος είναι δυσμενής. Σύμφωνα με διάφορα στοιχεία, το πενταετές ποσοστό επιβίωσης μετά τη χειρουργική θεραπεία δεν υπερβαίνει το 10-30%.

[32], [33], [34], [35], [36]