Επίπεδα κλινικής έρευνας για την οστεοαρθρίτιδα

Οι προκλινικές μελέτες εξετάζουν τον πιθανό μηχανισμό δράσης και το θεραπευτικό εύρος (αποτελεσματική - τοξική δόση) ενός φαρμάκου.

Τα αποτελέσματα μιας προκλινικής μελέτης ενδέχεται να μειώσουν τη διάρκεια μιας κλινικής δοκιμής ενός πιθανού φαρμάκου που τροποποιεί τη δομή του χόνδρου.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Κλινικές δοκιμές φάσης Ι για την οστεοαρθρίτιδα

Μελετώνται η φαρμακοκινητική και η ασφάλεια του φαρμάκου και μερικές φορές μελετάται και η δόση του φαρμάκου. Ανάλογα με τους στόχους, τα υποκείμενα της μελέτης είναι συνήθως υγιείς εθελοντές ή ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα χωρίς συνοδό παθολογία. Μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη με μία ή περισσότερες δόσεις του φαρμάκου είναι η βέλτιστη για τη μελέτη της ασφάλειας του υπό δοκιμή φαρμάκου στη φάση Ι. Η αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας μπορεί να είναι δευτερεύον έργο.

Κλινικές δοκιμές φάσης II για την οστεοαρθρίτιδα

Στόχος της φάσης II είναι ο προσδιορισμός του ιδανικού θεραπευτικού εύρους και των δοσολογικών σχημάτων του υπό μελέτη φαρμάκου. Η διάρκεια της μελέτης και ο αριθμός των ασθενών εξαρτώνται από τον μηχανισμό δράσης του φαρμάκου, τη διάρκεια δράσης του, τα κριτήρια αποτελεσματικότητας που θα χρησιμοποιηθούν στο πρωτόκολλο της μελέτης, τη μεταβλητότητα των υπό μελέτη παραμέτρων και τον πληθυσμό των ασθενών. Σε αυτήν και στις επόμενες μελέτες, είναι απαραίτητο να προσδιοριστούν οι ελάχιστες αποτελεσματικές και μέγιστες ανεκτές δόσεις του φαρμάκου, καθώς και το προφίλ δράσης αυτών των δόσεων σε ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα.

Μια συμπτωματική δοκιμή φαρμάκου φάσης II θα πρέπει να είναι ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, τυχαιοποιημένη και διπλά τυφλή. Η αποτελεσματικότητα μπορεί να αποδειχθεί εντός λίγων ημερών από τη δοκιμή. Μπορεί να χρειαστεί μια μεγαλύτερη δοκιμή (σε διάστημα αρκετών εβδομάδων) για να αποδειχθεί η αργή έναρξη δράσης του φαρμάκου ή η διάρκεια του αποτελέσματος που επιτυγχάνεται. Μπορεί να χρειαστεί μια ακόμη μεγαλύτερη δοκιμή για να μελετηθεί η ασφάλεια του φαρμάκου. Οι μακροχρόνιες δοκιμές συμπτωματικών φαρμάκων μπορεί να απαιτούν τη χορήγηση αναλγητικών. Για τον σκοπό αυτό, τα βραχείας δράσης αναλγητικά θα πρέπει να χορηγούνται μετά από μια κατάλληλη περίοδο έκπλυσης.

Κλινικές δοκιμές φάσης III για οστεοαρθρίτιδα

Στόχος των κλινικών δοκιμών φάσης III είναι να καταδειχθεί πειστικά η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια των βέλτιστων δόσεων του φαρμάκου μελέτης και των δοσολογικών σχημάτων. Κατά τη διάρκεια της μελέτης, αξιολογείται μόνο μία άρθρωση (συνήθως το γόνατο, στην αμφοτερόπλευρη οστεοαρθρίτιδα - η πιο πληγείσα). Σε αυτή τη φάση των κλινικών δοκιμών, είναι απαραίτητο να προσδιοριστούν τελικά οι δόσεις του φαρμάκου και το δοσολογικό σχήμα που θα προταθούν για χρήση στην κλινική πράξη, να συνεχιστεί η μελέτη της τοξικότητάς του και να συγκριθεί το φάρμακο δοκιμής με το φάρμακο αναφοράς ή/και το εικονικό φάρμακο. Ο όγκος και η διάρκεια της μελέτης θα πρέπει να σχεδιάζονται με τέτοιο τρόπο ώστε να προσδιορίζεται, μετά το απαιτούμενο χρονικό διάστημα, μια κλινικά και στατιστικά σημαντική διαφορά στις παραμέτρους αποτελεσματικότητας του φαρμάκου μεταξύ της κύριας και της ομάδας ελέγχου των ασθενών. Ο απαιτούμενος αριθμός ασθενών και η διάρκεια της μελέτης ασφάλειας του φαρμάκου υπολογίζονται με βάση τις συστάσεις για χρόνιες παθήσεις των Οδηγιών για τη Βιομηχανία.

Η διάρκεια των κλινικών δοκιμών φάσης III για την αποτελεσματικότητα των συμπτωματικών φαρμάκων ταχείας δράσης δεν πρέπει να υπερβαίνει τις 4 εβδομάδες (μερικές φορές σημαντικά λιγότερο). Απαιτείται επαρκής περίοδος έκπλυσης για την αντικειμενοποίηση της μελέτης. Για μια πιο εις βάθος μελέτη της ασφάλειας ενός συμπτωματικού παράγοντα ταχείας δράσης, μια σύντομη διπλά τυφλή μελέτη μπορεί να ακολουθηθεί από μια μεγαλύτερη διπλά τυφλή ή ανοιχτή δοκιμή. Για να αποδειχθεί η αποτελεσματικότητα των συμπτωματικών παραγόντων βραδείας δράσης, θα χρειαστεί μεγαλύτερη περίοδος και πρόσθετη ανακούφιση από τον πόνο.

Το μέγεθος της μελέτης που απαιτείται για να αποδειχθεί η αποτελεσματικότητα των φαρμάκων που τροποποιούν τη δομή του χόνδρου δεν έχει καθοριστεί. Η διάρκεια μιας τέτοιας δοκιμής δεν πρέπει να είναι μικρότερη από 1 έτος. Τα κύρια ή πρωταρχικά κριτήρια αποτελεσματικότητας θα πρέπει να είναι οι δομικές αλλαγές στις αρθρώσεις που επηρεάζονται από οστεοαρθρίτιδα. Το μέγεθος του πληθυσμού της μελέτης θα πρέπει να υπολογίζεται με βάση τα αποτελέσματα της φάσης II.

Κλινικές δοκιμές φάσης IV για οστεοαρθρίτιδα

Οι κλινικές δοκιμές φάσης IV διεξάγονται αφού οι αρμόδιες αρχές εγκρίνουν την κλινική χρήση του φαρμάκου. Οι μελέτες φάσης IV διεξάγονται για να μελετηθούν οι κλινικές παρατηρήσεις σε μεγαλύτερο βάθος, γεγονός που διευρύνει τον κατάλογο των ενδείξεων. Επιπλέον, η μελέτη εξετάζει σπάνιες παρενέργειες, καθώς και την αποτελεσματικότητα της μακροχρόνιας θεραπείας με το υπό δοκιμή φάρμακο. Ορισμένες μελέτες φάσης IV μπορεί να είναι ανοιχτής επισήμανσης.

Ένταξη ασθενών στη μελέτη

Για τη μελέτη της συμπτωματικής δράσης του υπό δοκιμή παράγοντα, το αρχικό επίπεδο σοβαρότητας των συμπτωμάτων είναι σημαντικό, το οποίο θα μας επιτρέψει να αξιολογήσουμε τη δυναμική τους. Έτσι, τα ακόλουθα είναι υποχρεωτικά κριτήρια για την ένταξη των ασθενών στη μελέτη της αποτελεσματικότητας των συμπτωματικών φαρμάκων:

• η σοβαρότητα του συνδρόμου πόνου σύμφωνα με το VAS δεν είναι μικρότερη από 2,5 cm ή σύμφωνα με την κλίμακα Likert 5 σημείων - όχι μικρότερη από 1 βαθμό.
• η παρουσία ορισμένων ακτινογραφικών κριτηρίων για την οστεοαρθρίτιδα, όπως στάδιο II (ή υψηλότερο) σύμφωνα με τους Kellgren και Lawrence για την άρθρωση του γόνατος (δηλαδή η παρουσία ορισμένων οστεοαρθριτικών λοιμώξεων) ή στάδιο II (ή υψηλότερο) σύμφωνα με την τροποποιημένη κλίμακα Croft για τις αρθρώσεις του ισχίου.

Μεταξύ των κριτηρίων για την ένταξη στη μελέτη της αποτελεσματικότητας φαρμάκων που τροποποιούν τη δομή του χόνδρου, είναι υποχρεωτικά τα ακόλουθα:

• να μελετηθεί η ικανότητα πρόληψης της ανάπτυξης αλλαγών χαρακτηριστικών της οστεοαρθρίτιδας σταδίου 0 ή σταδίου Ι σε ακτινογραφίες σύμφωνα με τους Kellgren και Lawrence (δηλαδή η απουσία ορισμένων οστεοφύτων)· να μελετηθεί η ικανότητα επιβράδυνσης της παθολογικής διαδικασίας του σταδίου II ή III ή πρόληψης της εξέλιξής της σύμφωνα με τους Kellgren και Lawrence, όπου ο βαθμός στένωσης του αρθρικού χώρου μας επιτρέπει να αξιολογήσουμε την εξέλιξη της νόσου·
• Η παρουσία πόνου στις υπό μελέτη αρθρώσεις κατά τη στιγμή της συμπερίληψης ή στην αναμνησία δεν απαιτείται · η δυναμική του συνδρόμου πόνου μπορεί να μελετηθεί ως δευτερεύον (επιπλέον) κριτήριο αποτελεσματικότητας.

Σε μελέτες φαρμάκων που τροποποιούν τη δομή του χόνδρου, είναι σημαντικό να επιλεγεί ένας υποπληθυσμός ασθενών με υψηλό κίνδυνο ταχείας εξέλιξης της οστεοαρθρίτιδας. Για τον εντοπισμό ενός τέτοιου υποπληθυσμού, μπορούν να χρησιμοποιηθούν ορισμένοι βιολογικοί δείκτες που μπορούν να προβλέψουν την εξέλιξη των αλλαγών στις ακτινογραφίες των προσβεβλημένων αρθρώσεων.

Επιπλέον, τα κριτήρια ένταξης πρέπει να περιλαμβάνουν την ηλικία και το φύλο των ασθενών που μελετώνται, ποια διαγνωστικά κριτήρια θα χρησιμοποιηθούν και ποιες αρθρώσεις που επηρεάζονται από οστεοαρθρίτιδα θα μελετηθούν (π.χ. γόνατα ή ισχία).

Τα κριτήρια αποκλεισμού θα πρέπει επίσης να ορίζονται με σαφήνεια και να περιλαμβάνουν τα ακόλουθα:

• η σοβαρότητα των συμπτωμάτων της οστεοαρθρίτιδας;
• βαθμός ακτινογραφικών αλλαγών·
• ταυτόχρονες ασθένειες;
• ιστορικό πεπτικού έλκους (εάν υπάρχει υποψία τοξικότητας του φαρμάκου στον γαστρεντερικό βλεννογόνο).
• ταυτόχρονη θεραπεία;
• εγκυμοσύνη/αντισύλληψη;
• ενδοαρθρικές ενέσεις κορτικοστεροειδών depot ή υαλουρονικού οξέος.
• παλιρροιακή πλύση;
• παρουσία δευτεροπαθούς οστεοαρθρίτιδας.

Το χρονικό διάστημα από την τελευταία ενδοαρθρική ένεση ενός depot κορτικοστεροειδούς ή υαλουρονικού οξέος αποτελεί σημαντικό κριτήριο αποκλεισμού. Είναι απαραίτητο να ελαχιστοποιηθεί στο έπακρο η πιθανή επίδραση των ενδοαρθρικών ενέσεων στα συμπτώματα της οστεοαρθρίτιδας. Το συνιστώμενο διάστημα είναι τουλάχιστον 3 μήνες. Ο ερευνητής μπορεί να αυξήσει αυτό το διάστημα κατά τη χρήση υαλουρονικού οξέος, καθώς δεν υπάρχουν αξιόπιστα δεδομένα σχετικά με τη διάρκεια της συμπτωματικής του δράσης. Κατά τη διεξαγωγή μακροχρόνιων (άνω του 1 έτους) μελετών, είναι απαραίτητη η διαστρωμάτωση των ασθενών που έλαβαν ενδοαρθρικές ενέσεις πριν από την έναρξη της δοκιμής.

Επιπλέον κριτήρια αποκλεισμού είναι:

• σοβαρό τραύμα στην προσβεβλημένη άρθρωση εντός 6 μηνών πριν από την έναρξη της μελέτης·
• αρθροσκόπηση εντός 1 έτους πριν από την έναρξη της μελέτης·
• βλάβη στη σπονδυλική στήλη ή στις αρθρώσεις των κάτω άκρων, συνοδευόμενη από σύνδρομο έντονου πόνου, το οποίο μπορεί να περιπλέξει την αξιολόγηση της εξεταζόμενης άρθρωσης.
• η χρήση βοηθητικών συσκευών για την κινητικότητα από τον ασθενή (εκτός από μπαστούνι ή πατερίτσα)·
• ταυτόχρονες ρευματικές παθήσεις (π.χ. ινομυαλγία)
• σοβαρή γενική κατάσταση του ασθενούς.

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να εξετάζονται για εγκυμοσύνη και να αποκλείονται από τη μελέτη εάν διαπιστωθεί εγκυμοσύνη. Τα κλινικά χαρακτηριστικά των ασθενών θα πρέπει να περιλαμβάνουν:

• εντοπισμός της οστεοαρθρίτιδας;
• αριθμός συμπτωματικών αρθρώσεων με κλινικά συμπτώματα·
• η παρουσία αρθρώσεων των χεριών που έχουν προσβληθεί από οστεοαρθρίτιδα (όζοι Heberden, όζοι Bouchard, διαβρωτική οστεοαρθρίτιδα)
• διάρκεια των συμπτωμάτων της οστεοαρθρίτιδας;
• η περίοδος από τη στιγμή της διάγνωσης της οστεοαρθρίτιδας.
• προηγούμενη θεραπεία (φάρμακα, δόσεις, διάρκεια θεραπείας)·
• ιστορικό χειρουργικής θεραπείας της υπό εξέταση άρθρωσης (συμπεριλαμβανομένης της αρθροσκόπησης) με υποχρεωτική ένδειξη ημερομηνιών.
• χρήση βοηθητικών συσκευών (μπαστούνια, πατερίτσες, επιγονατίδες)·
• ιστορικό ενδοαρθρικών ενέσεων (φάρμακο, δόση, συχνότητα ενέσεων, διάρκεια θεραπείας, αριθμός κύκλων) με ένδειξη των ημερομηνιών των τελευταίων ενέσεων.

Επιπλέον, τα κλινικά χαρακτηριστικά των ασθενών μπορεί να περιλαμβάνουν:

• κάπνισμα (πόσα τσιγάρα την ημέρα, πόσο καιρό καπνίζει· αν δεν καπνίζει αυτήν τη στιγμή, πόσα χρόνια καπνίζει και πόσο καιρό πριν σταμάτησε το κάπνισμα)·
• ορμονική κατάσταση (μετεμμηνοπαυσιακή περίοδος)
• ταυτόχρονες χρόνιες ασθένειες;
• ταυτόχρονη θεραπεία (π.χ. οιστρογόνα, αντιφλεγμονώδη φάρμακα).

Το πρωτόκολλο της μελέτης περιορίζεται στην αξιολόγηση μίας ομάδας αρθρώσεων (π.χ. γόνατο ή ισχίο). Σε περίπτωση αμφοτερόπλευρων βλαβών, αξιολογείται η άρθρωση με τα πιο έντονα συμπτώματα της βλάβης. Οι αλλαγές στην αντίπλευρη άρθρωση μπορούν να θεωρηθούν ως δευτερεύοντα κριτήρια. Κατά τη μελέτη της αποτελεσματικότητας πιθανών φαρμάκων που τροποποιούν τη δομή του χόνδρου, οι αλλαγές στην αντίπλευρη άρθρωση, η οποία ήταν άθικτη ή με ελάχιστες αλλαγές στην αρχή της μελέτης, μπορεί να είναι κλινικά και στατιστικά σημαντικές. Αυτό το γεγονός πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά τη σύνταξη του πρωτοκόλλου της μελέτης και την ανάλυση των αποτελεσμάτων.

Κατά τη διάρκεια της κλινικής εξέτασης των υπό εξέταση αρθρώσεων, θα πρέπει να δοθεί προσοχή στην παρουσία φλεγμονής (π.χ., αρθρική συλλογή), μειωμένου εύρους κίνησης, παραμορφώσεων και αρθρικών συσπάσεων. Η παρουσία σοβαρής βλαισοποδίας/ραιβότητας των μεγάλων αρθρώσεων αποτελεί κριτήριο αποκλεισμού.

Κατά την αξιολόγηση του βαθμού λειτουργικής βλάβης στην υπό μελέτη άρθρωση, είναι απαραίτητο να χρησιμοποιηθεί το σύστημα WOMAC ή AFI Lekena πριν από την έναρξη της μελέτης.

Μια γενική κλινική εξέταση θα πρέπει να πραγματοποιείται στην αρχή και στο τέλος της μελέτης.

Μια σημαντική προϋπόθεση για την ένταξη ενός ασθενούς στη μελέτη είναι η υπογραφή ενημερωμένης συγκατάθεσης για συμμετοχή στη μελέτη, η οποία συντάσσεται σύμφωνα με τη Διακήρυξη του Ελσίνκι, όπως αναθεωρήθηκε τελευταία, και εγκρίνεται από την αρμόδια δομή του ερευνητικού ιδρύματος.

Διαδικασία διεξαγωγής κλινικής δοκιμής

Οι μελέτες για την αποτελεσματικότητα των φαρμάκων που χρησιμοποιούνται στην οστεοαρθρίτιδα θα πρέπει να είναι ελεγχόμενες, τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές και παράλληλων ομάδων. Στην αρχή της μελέτης, χρησιμοποιούνται επισκέψεις διαλογής και αρχικής αξιολόγησης (τυχαιοποίηση), κατά τις οποίες συλλέγεται ιστορικό, πραγματοποιούνται εξετάσεις αίματος και άλλες αναλύσεις, ελέγχεται εάν ο ασθενής πληροί τα κριτήρια ένταξης κ.λπ. Στη συνέχεια, οι ασθενείς τυχαιοποιούνται σύμφωνα με ένα προκαθορισμένο σχήμα.

Κατά τη διάρκεια κάθε επίσκεψης, εκτός από την εξέταση της πάσχουσας άρθρωσης, είναι επίσης απαραίτητο να μετρηθεί η αρτηριακή πίεση, ο σφυγμός, να προσδιοριστεί το σωματικό βάρος του ασθενούς και να ερωτηθεί για τις παρενέργειες της θεραπείας. Για την αντικειμενοποίηση των πληροφοριών που λαμβάνονται, ο ασθενής θα πρέπει να εξεταστεί από τον ίδιο γιατρό, κατά προτίμηση την ίδια ώρα της ημέρας και την ίδια ημέρα της εβδομάδας καθ' όλη τη διάρκεια της εξέτασης.

Κατά τη σύνταξη ενός πρωτοκόλλου μελέτης, είναι απαραίτητο να προσδιοριστεί ένα πρωτεύον (κατά προτίμηση ένα) κριτήριο αποτελεσματικότητας. Η επιλογή αυτού/αυτών των κριτηρίων εξαρτάται από τους στόχους της μελέτης και την κατηγορία του υπό δοκιμή φαρμάκου. Για την ενίσχυση του σχεδιασμού της μελέτης, το πρωτόκολλο θα πρέπει να συμπληρώνεται με ένα ή περισσότερα δευτερεύοντα κριτήρια.

Απαιτήσεις περιόδου έκπλυσης

Όλα τα παυσίπονα και τα αντιφλεγμονώδη φάρμακα, συμπεριλαμβανομένων των τοπικών παραγόντων, πρέπει να διακόπτονται για ένα ορισμένο χρονικό διάστημα πριν από την έναρξη της θεραπείας με το υπό δοκιμή συμπτωματικό φάρμακο. Η διάρκεια αυτής της περιόδου καθορίζεται από τον χρόνο που απαιτείται για να σταματήσει η κλινική επίδραση (π.χ., 5 χρόνοι ημιζωής του φαρμάκου). Κατά τη διάρκεια της περιόδου έκπλυσης, οι ασθενείς μπορούν να λαμβάνουν παρακεταμόλη έως 4 mg/ημέρα (στις ΗΠΑ) και έως 3 mg/ημέρα (στις ευρωπαϊκές χώρες). Η τελευταία επίσης διακόπτεται, λαμβάνοντας υπόψη ότι κατά την έναρξη λήψης του υπό δοκιμή φαρμάκου, η επίδρασή του έχει σταματήσει. Η επιδείνωση των συμπτωμάτων της οστεοαρθρίτιδας κατά την περίοδο έκπλυσης πρέπει να σημειώνεται στο πρωτόκολλο.

Κατά τη διεξαγωγή μελετών φαρμάκων που τροποποιούν τη δομή του χόνδρου, δεν απαιτείται περίοδος έκπλυσης. Εάν υπάρχει ανάγκη μελέτης της συμπτωματικής δράσης του υπό δοκιμή παράγοντα, στο πρωτόκολλο περιλαμβάνεται περίοδος έκπλυσης.

Σκοπός του φαρμάκου της μελέτης

Τα φάρμακα ελέγχου μπορεί να περιλαμβάνουν εικονικό φάρμακο (placebo) ή έναν δραστικό παράγοντα, όπως ένα αναλγητικό ή ένα ΜΣΑΦ. Το πλεονέκτημα του τελευταίου είναι η ικανότητα να καταδεικνύεται η ανωτερότητα του υπό μελέτη παράγοντα έναντι των φαρμάκων που χρησιμοποιούνται ευρέως σήμερα. Στην περίπτωση χρήσης ενός φαρμάκου αναφοράς ως ελέγχου, απαιτείται μεγαλύτερος αριθμός ασθενών. Οι ενδοαρθρικές ενέσεις συχνά οδηγούν σε φαινόμενο placebo, επομένως οι μελέτες για την αποτελεσματικότητα των φαρμάκων που χορηγούνται ενδοαρθρικά θα πρέπει να είναι ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο.

Τα τοπικά σκευάσματα θα πρέπει να χορηγούνται στους ασθενείς στα ίδια δοχεία με τα σκευάσματα σύγκρισης (φάρμακο ή εικονικό φάρμακο). Το εικονικό φάρμακο θα πρέπει να μιμείται πλήρως το υπό μελέτη σκεύασμα ως προς την εμφάνιση, την οσμή και την τοπική επίδραση στο δέρμα. Σαφείς οδηγίες σχετικά με τη χρήση του σκευάσματος θα πρέπει να δίνονται στον ασθενή προσωπικά από τον γιατρό, γραπτώς, και επίσης να περιλαμβάνονται στην ενημερωμένη συγκατάθεση. Η ακρίβεια της χρήσης του σκευάσματος ελέγχεται ζυγίζοντας το σωληνάριο με την αλοιφή, το τζελ ή άλλη μορφή που επιστρέφεται από τον ασθενή ή μετρώντας τον όγκο του υγρού στη φιάλη.

Ο τύπος των σκευασμάτων για από του στόματος και παρεντερική χρήση (συμπεριλαμβανομένης της ενδοαρθρικής), καθώς και η συσκευασία τους, θα πρέπει να είναι πανομοιότυπα με εκείνα των συγκριτικών παραγόντων ή του εικονικού φαρμάκου. Τα από του στόματος σκευάσματα χορηγούνται καλύτερα σε κυψέλες με αυτοκόλλητες ετικέτες που αναγράφουν την ακριβή ημερομηνία και ώρα χορήγησης. Η παρακολούθηση της πρόσληψης φαρμάκων από τους ασθενείς πραγματοποιείται με την καταμέτρηση των αχρησιμοποίητων δισκίων (χάπια, κάψουλες).

Τα ταυτόχρονα φάρμακα (π.χ. αναλγητικά ή ΜΣΑΦ σε μελέτες φαρμάκων που τροποποιούν τον χόνδρο) μπορούν να χορηγηθούν σε φιαλίδια. Τα δισκία που χρησιμοποιούνται καταμετρώνται σε κάθε επίσκεψη. Τα ταυτόχρονα αναλγητικά ή αντιφλεγμονώδη φάρμακα δεν πρέπει να λαμβάνονται το βράδυ πριν ή την ημέρα της επίσκεψης, καθώς αυτό μπορεί να επηρεάσει την αξιολόγηση του πόνου.

Εάν δεν είναι δυνατόν να διασφαλιστεί ότι το φάρμακο δοκιμής που χορηγείται παρεντερικά είναι πανομοιότυπο με το φάρμακο σύγκρισης, η χορήγηση θα πρέπει να πραγματοποιείται από τρίτο μέρος (π.χ. άλλον γιατρό ή νοσηλευτή) χωρίς να ενημερώνεται ο ασθενής και ο ερευνητής για το ποιο φάρμακο χορηγήθηκε.

Πριν από τις ενδοαρθρικές ενέσεις, η έκχυση αφαιρείται από την κοιλότητα της άρθρωσης και ο όγκος της σημειώνεται στο πρωτόκολλο.

Η φαρμακοοικονομική ανάλυση θα πρέπει να περιλαμβάνεται σε όλες τις κλινικές δοκιμές της οστεοαρθρίτιδας.

Ταυτόχρονη φαρμακευτική αγωγή της οστεοαρθρίτιδας

Είναι παράλογο να αναμένεται από τους ασθενείς να συμμετάσχουν σε μια μακροχρόνια μελέτη χωρίς πρόσθετη χρήση συμπτωματικών φαρμάκων. Επομένως, η χρήση αναλγητικών θα πρέπει να επιτρέπεται, αλλά περιορισμένη. Ο κατάλογος των φαρμάκων, οι μέγιστες δόσεις και ο χρόνος χορήγησης είναι περιορισμένοι (τα παυσίπονα δεν πρέπει να λαμβάνονται την ημέρα πριν από την επίσκεψη και την ημέρα της επίσκεψης). Το πρωτόκολλο πρέπει απαραίτητα να περιλαμβάνει μια ενότητα που να αναφέρει τη χρήση αναλγητικών και ΜΣΑΦ, καθώς και την εκτέλεση ενδοαρθρικών ενέσεων. Εάν η ενδοαρθρική χορήγηση depot κορτικοστεροειδών δεν αποτελεί μέρος του πρωτοκόλλου της μελέτης, η χρήση τους απαγορεύεται.

Η ταυτόχρονη θεραπεία μπορεί να επηρεάσει την επαρκή αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της DMO AD. Ωστόσο, σε μακροπρόθεσμες μελέτες, δεν είναι ούτε πρακτικό ούτε ηθικό να αποκλείονται όλα τα ταυτόχρονα χορηγούμενα φάρμακα. Μόνο εκείνα που μπορεί να επηρεάσουν τη δομή των αρθρώσεων θα πρέπει να αποκλείονται. Η ταυτόχρονη θεραπεία θα πρέπει να τυποποιείται, να παρακολουθείται και να καταγράφεται στο πρωτόκολλο σε κάθε επίσκεψη. Όπως έχει ήδη αναφερθεί, προτιμάται η παρακεταμόλη. Δεν πρέπει να λαμβάνεται ταυτόχρονη φαρμακευτική αγωγή την ημέρα της επίσκεψης ή το βράδυ πριν από την επίσκεψη.

Η ταυτόχρονη μη φαρμακευτική θεραπεία (φυσικοθεραπεία, εργοθεραπεία, ασκησιοθεραπεία) θα πρέπει επίσης να τυποποιηθεί και να συμμορφωθεί με το πρωτόκολλο, ώστε να μην επηρεάζει το αποτέλεσμα της μελέτης. Το πρωτόκολλο θα πρέπει να περιλαμβάνει μια ενότητα που καταγράφει πληροφορίες σχετικά με τις αλλαγές στο σωματικό βάρος (μείωση/αύξηση), τη χρήση βοηθητικών συσκευών (μπαστούνια, πατερίτσες κ.λπ.), καθώς και τον διορισμό ή την αλλαγή διαδικασιών κ.λπ.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Εργαστηριακές εξετάσεις

Για τις περισσότερες πολυκεντρικές μελέτες, οι συνήθεις εργαστηριακές εξετάσεις ( πλήρης εξέταση αίματος, γενική εξέταση ούρων, βιοχημικές εξετάσεις αίματος) θα πρέπει να διενεργούνται σε κεντρικά εργαστήρια.

Η τακτική ανάλυση του αρθρικού υγρού θα πρέπει να περιλαμβάνει την εξέταση κυττάρων και κρυστάλλων.

Οι παρενέργειες καταγράφονται στο πρωτόκολλο σε κάθε επίσκεψη και μεταξύ των επισκέψεων. Αναφέρονται η ημερομηνία εμφάνισης, η σοβαρότητα, η σχέση με το φάρμακο της μελέτης (σχετιζόμενη/μη σχετιζόμενη), η συνταγογραφούμενη θεραπεία και η διάρκειά της, καθώς και η υποχώρηση της παρενέργειας.

Παραβίαση πρωτοκόλλου

Η επανειλημμένη παραβίαση του πρωτοκόλλου από τον ασθενή αποτελεί λόγο αποκλεισμού του από τη μελέτη. Πρέπει να προσδιορίζονται οι λόγοι διακοπής της συμμετοχής στη μελέτη λόγω παραβίασης του πρωτοκόλλου. Αυτοί μπορεί να περιλαμβάνουν τη λήψη φαρμάκων που δεν επιτρέπονται για την παρούσα μελέτη, τη χρήση βοηθητικών συσκευών για την ανακούφιση από τον πόνο κ.λπ.

Κριτήρια για την αποτελεσματικότητα της θεραπείας της οστεοαρθρίτιδας

Σε κλινικές μελέτες οστεοαρθρίτιδας, είναι απαραίτητο να χρησιμοποιούνται δημοσιευμένα κριτήρια που έχουν χρησιμοποιηθεί από άλλους συγγραφείς στις μελέτες τους, γεγονός που επιτρέπει τη σύγκριση των αποτελεσμάτων μελετών διαφορετικών παραγόντων. Η κύρια λίστα κριτηρίων περιλαμβάνει δείκτες:

• πόνος;
• σωματική λειτουργία;
• γενική αξιολόγηση της κατάστασης του ασθενούς ·
• Ακτινογραφία ή άλλες απεικονιστικές μέθοδοι (για μελέτες διάρκειας 1 έτους).

Πρόσθετα κριτήρια απόδοσης που συνιστάται επίσης να συμπεριληφθούν στο πρωτόκολλο περιλαμβάνουν τους ακόλουθους δείκτες:

• ποιότητα ζωής (υποχρεωτικό) και
• Γενική αξιολόγηση από τον γιατρό.

Τα κριτήρια επιλογής για μελέτες οστεοαρθρίτιδας περιλαμβάνουν δείκτες όπως:

• φλεγμονή;
• βιολογικοί δείκτες;
• ακαμψία;
• απαιτώντας την εκτέλεση μιας ορισμένης ποσότητας εργασίας (χρόνος για την κάλυψη μιας ορισμένης απόστασης, την ανάβαση ενός ορισμένου αριθμού σκαλοπατιών, δύναμη στον καρπό κ.λπ.)·
• αριθμός παροξύνσεων·
• λήψη αναλγητικών;
• εύρος κίνησης;
• απόσταση μεταξύ των αστραγάλων
• απόσταση μεταξύ των μέσων κονδύλων των μηριαίων οστών.
• περιφέρεια αρθρώσεων, κ.λπ.

Το κύριο κριτήριο για την αποτελεσματικότητα των συμπτωματικών φαρμάκων είναι ο πόνος. Η μελέτη του θα πρέπει να διεξάγεται σε τακτά χρονικά διαστήματα, η διάρκεια των οποίων εξαρτάται από την υπό μελέτη άρθρωση και τους στόχους της μελέτης (τουλάχιστον 1 μήνας).

Η σοβαρότητα του πόνου στην προσβεβλημένη άρθρωση θα πρέπει να αξιολογείται χρησιμοποιώντας μια κλίμακα Likert 5 βαθμών (0 - καθόλου πόνος, 1 - ήπιος πόνος, 2 - μέτριος πόνος, 3 - έντονος πόνος, 4 - πολύ έντονος πόνος) ή μια VAS 10 cm. Επιπλέον, είναι απαραίτητο να προσδιοριστεί τι πυροδοτεί τον πόνο (π.χ., μεταφορά βαρέων αντικειμένων, άσκηση, ανάβαση σκάλας) ή/και πότε εμφανίζεται ο πόνος (π.χ., τη νύχτα, σε ηρεμία). Ορισμένα συστήματα αξιολόγησης της υγείας (WOMAC, HAQ, AIMS) μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τον περαιτέρω χαρακτηρισμό του πόνου.

Για την αξιολόγηση της λειτουργίας των προσβεβλημένων αρθρώσεων γόνατος ή/και ισχίου σε ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα, συνιστάται η χρήση WOMAC ή AFI Lequesne, και σε μικρότερο βαθμό των HAQ και AIMS.

Η γενική κατάσταση του ασθενούς θα πρέπει να αξιολογείται από τον ίδιο τον ασθενή και τον γιατρό χρησιμοποιώντας την κλίμακα Likert ή VAS.

Ο προσδιορισμός της ποιότητας ζωής των ασθενών με οστεοαρθρίτιδα κατά τη διάρκεια της μελέτης είναι υποχρεωτικός, αν και δεν σχετίζεται με τα πρωταρχικά κριτήρια. Η τελική επιλογή του συστήματος αξιολόγησης της ποιότητας ζωής (π.χ. SF-36, EuroQol) εναπόκειται στον ερευνητή.

Η πληροφοριακή αξία των παραπάνω κριτηρίων επιλογής δεν έχει προσδιοριστεί οριστικά, επομένως η ένταξή τους στο ερευνητικό πρωτόκολλο δεν είναι υποχρεωτική.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Μέθοδοι διάγνωσης της οστεοαρθρίτιδας

Σε μελέτες φαρμάκων που τροποποιούν τον χόνδρο, το κύριο κριτήριο για την αποτελεσματικότητα είναι η αξιολόγηση της μορφολογίας της προσβεβλημένης άρθρωσης, η οποία πραγματοποιείται χρησιμοποιώντας έμμεσες (ακτινογραφία, υπερηχογράφημα, μαγνητική τομογραφία) και άμεσες (αρθροσκόπηση) απεικονιστικές μεθόδους. Η κλινική παρατήρηση των ασθενών που λαμβάνουν αυτά τα φάρμακα πραγματοποιείται σε διαστήματα 3 μηνών ή λιγότερο.

ακτινογραφία

Αξιολογούνται οι ακτινογραφίες μίας άρθρωσης ( γόνατος, ισχίου ) ή των προσβεβλημένων αρθρώσεων του εξεταζόμενου χεριού. Παρά το γεγονός ότι είναι απαραίτητο να αξιολογηθεί η δυναμική όχι μόνο της μορφολογίας του χόνδρου αλλά και του οστού, το κύριο ακτινογραφικό κριτήριο για τις μελέτες της εξέλιξης της γονάρθρωσης ή της ισχίου θα πρέπει να είναι η μέτρηση σε χιλιοστά του ύψους του αρθρικού χώρου, καθώς αυτός ο δείκτης είναι πιο ευαίσθητος από τις μεθόδους αξιολόγησης με το σύστημα σημείων ή σε μοίρες. Η οστεοφύτωση και άλλες αλλαγές στο υποκείμενο οστό θα πρέπει να μελετώνται ως δευτερεύοντα κριτήρια, είτε μετρώντας σε χιλιοστά είτε σε μοίρες, χρησιμοποιώντας δημοσιευμένους άτλαντες. Κατά τη μελέτη των παραγόντων που εμποδίζουν την ανάπτυξη οστεοαρθρίτιδας, το κύριο κριτήριο είναι η οστεοφύτωση, καθώς αυτό το σημάδι σχετίζεται με πόνο στην άρθρωση του γόνατος, περιλαμβάνεται στα κριτήρια ταξινόμησης ACR για τη γονάρθρωση και αποτελεί κριτήριο για την ακτινογραφική ταξινόμηση της γονάρθρωσης σύμφωνα με τους Kellgren και Lawrence. Τα κριτήρια για την οστεοαρθρίτιδα των χεριών θα πρέπει να βασίζονται σε αυτά που έχουν δημοσιευτεί σε ειδικούς άτλαντες.

Η διενέργεια ακτινογραφικής εξέτασης των υπό εξέταση αρθρώσεων σε κάθε επίσκεψη αποτελεί σημαντική προϋπόθεση για την επαρκή αξιολόγηση της εξέλιξης της οστεοαρθρίτιδας. Η ακτινογραφία θα πρέπει να πραγματοποιείται με αυστηρή συμμόρφωση με τους όρους ενός τυποποιημένου πρωτοκόλλου, το οποίο έχει αναπτυχθεί με βάση δημοσιευμένες συστάσεις, καθώς η μεταβλητότητα της μέτρησης του ύψους του αρθρικού χώρου εξαρτάται από τη θέση του ασθενούς (όρθια ή με βάρος, οριζόντια), την ίδια την ακτινογραφική διαδικασία και άλλους παράγοντες.

Μαγνητική τομογραφία

Η μαγνητική τομογραφία επιτρέπει την απεικόνιση όλων των αρθρικών δομών ταυτόχρονα, γεγονός που καθιστά δυνατή την αξιολόγηση της άρθρωσης ως οργάνου. Επιπλέον, η μαγνητική τομογραφία επιτρέπει την ποσοτική αξιολόγηση μιας σειράς μορφολογικών παραμέτρων της οστεοαρθρίτιδας. Οι αναπτυγμένες μη επεμβατικές μέθοδοι για την ποσοτική αξιολόγηση του όγκου του αρθρικού χόνδρου, του πάχους του και της περιεκτικότητας σε νερό, ειδικά στα πρώιμα στάδια της νόσου, πιθανότατα θα χρησιμοποιηθούν ευρέως σε θεραπευτικές μελέτες στο μέλλον.

Υπερηχογράφημα και σπινθηρογράφημα

Το πληροφοριακό περιεχόμενο της αξονικής τομογραφίας, του υπερήχου και της σπινθηρογραφίας δεν έχει μελετηθεί επαρκώς, επομένως οι αναφερόμενες μέθοδοι δεν συνιστώνται για χρήση σε μακροπρόθεσμες μελέτες.

Αρθροσκόπηση

Η αρθροσκόπηση μπορεί να απεικονίσει άμεσα τον αρθρικό χόνδρο και άλλες ενδοαρθρικές δομές, συμπεριλαμβανομένων των μηνίσκων, του αρθρικού υμένα, των συνδέσμων και των χονδροφύτων. Οι προσπάθειες ποσοτικοποίησης αυτών των πληροφοριών έχουν οδηγήσει στην ανάπτυξη δύο τύπων ημιποσοτικών συστημάτων βαθμολόγησης. Το ένα κωδικοποιεί πληροφορίες για κάθε χόνδρινη βλάβη (κυρίως το βάθος και την περιοχή της βλάβης) σε βαθμολογίες που στη συνέχεια αθροίζονται. Το άλλο χρησιμοποιεί τη συνολική αξιολόγηση του ιατρού για την εκφύλιση του χόνδρου σε διάφορα διαμερίσματα, η οποία καταγράφεται σε ένα VAS.

Η πληροφοριακή αξία των μοριακών δεικτών ως κριτηρίων για την αποτελεσματικότητα της παθογενετικής θεραπείας για την οστεοαρθρίτιδα δεν έχει αποδειχθεί. Ωστόσο, οι βιολογικοί δείκτες μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την αξιολόγηση της επίδρασης των φαρμάκων σε ορισμένους παθογενετικούς μηχανισμούς, καθώς και για τη μελέτη της φαρμακοδυναμικής σε κλινικές δοκιμές φάσης Ι.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]