Υποξία ως θεραπεία: Τα χαμηλά επίπεδα οξυγόνου αποκαθιστούν την κίνηση στη νόσο του Πάρκινσον

Επιστήμονες από το Ινστιτούτο Broad και το Πανεπιστήμιο Brigham της Μασαχουσέτης απέδειξαν ότι η χρόνια υποξία, συγκρίσιμη με την ατμόσφαιρα στο στρατόπεδο βάσης του Έβερεστ (~15% O₂), μπορεί να σταματήσει την εξέλιξη και ακόμη και να αντιστρέψει εν μέρει τις κινητικές διαταραχές σε ποντίκια με ένα πειραματικό μοντέλο νόσου του Πάρκινσον. Η μελέτη δημοσιεύεται στο περιοδικό Nature Neuroscience.

Τι έκαναν οι ερευνητές;

• Μοντέλο Παρκινσονισμού: ντοπαμινεργικές νευροεκφυλιστικές αλλαγές χαρακτηριστικές της Πάρκινσον προκλήθηκαν σε ποντίκια χρησιμοποιώντας την τοξίνη MPTP.
• Παρέμβαση: Τα ζώα διατηρήθηκαν σε θαλάμους με μειωμένα επίπεδα οξυγόνου (υποξικό περιβάλλον) για αρκετές εβδομάδες πριν και μετά τη χορήγηση MPTP. Τα ποντίκια ελέγχου έζησαν σε φυσιολογική ατμόσφαιρα.
• Αξιολόγηση αποτελέσματος: Η κινητική δραστηριότητα δοκιμάστηκε σε περιστρεφόμενο κύλινδρο και σε δοκιμές συντονισμού, και η νευρωνική επιβίωση αξιολογήθηκε με ανοσοχρώση των κυττάρων ντοπαμίνης στη μέλαινα ουσία.

Βασικά ευρήματα

1. Αποκατάσταση κινητικών λειτουργιών:

   • Τα ποντίκια σε υποξία διατήρησαν την ικανότητα να παραμένουν σε περιστρεφόμενο κύλινδρο σχεδόν στο 90% του επιπέδου των υγιών ζώων, ενώ τα ζώα ελέγχου έχασαν έως και 60% του δείκτη.

2. Προστασία των νευρώνων ντοπαμίνης:

   • Το υποξικό περιβάλλον κατέστειλε την υπερβολική συσσώρευση δεικτών υπεροξειδίου του υδρογόνου και οξειδωτικού στρες, γεγονός που συνέβαλε στη διατήρηση των νευρώνων ντοπαμίνης στη μέλαινα ουσία.

3. Παράθυρο παρέμβασης:

   • Η πιο έντονη νευροπροστατευτική επίδραση παρατηρήθηκε όταν η υποξία ξεκίνησε το αργότερο μία εβδομάδα πριν από την τοξική επίθεση, αλλά ακόμη και μετά από αυτήν, το «ορεινό κλίμα» επιτάχυνε τη μερική ανάκαμψη.

Προτεινόμενοι μηχανισμοί

• Μείωση του οξειδωτικού στρες: η μειωμένη PO₂ μειώνει τον σχηματισμό δραστικών ειδών οξυγόνου, τα οποία είναι βασικά στην παθογένεση της νόσου Πάρκινσον.
• Ενεργοποίηση προσαρμοστικών οδών: η υποξία διεγείρει γονίδια που εξαρτώνται από τον HIF-1α και αυξάνουν την αντίσταση των νευρώνων στο μεταβολικό και τοξικό στρες.
• Μεταβολική οικονομία: η μείωση της κατανάλωσης οξυγόνου θέτει τα κύτταρα σε «λειτουργία οικονομίας», επιβραδύνοντας τις εκφυλιστικές διεργασίες.

«Παρατηρώντας την αποκατάσταση της κινητικής λειτουργίας, συνειδητοποιήσαμε ότι πολλοί νευρώνες δεν είναι νεκροί - απλώς καταστέλλονται. Η υποξία τους «ξυπνάει» και τους προστατεύει», λέει ο συν-επικεφαλής συγγραφέας Βάμσι Μούθα.

Ευκαιρίες και Προκλήσεις

• Θεραπευτική υποξία: σύντομες συνεδρίες σε θάλαμο με μειωμένο O₂ μπορούν να αποτελέσουν συμπλήρωμα των κλασικών μεθόδων (L-dopa και νευροδιέγερση).
• Ασφάλεια και δοσολογία: είναι απαραίτητο να προσδιοριστεί το βέλτιστο επίπεδο και η διάρκεια της υποξίας για την αποφυγή παρενεργειών (υποξαιμία, πνευμονικοί κίνδυνοι).
• Κλινικές δοκιμές: Μέλλον – πρώιμες πιλοτικές μελέτες σε άτομα με νόσο του Πάρκινσον για να ελεγχθεί η ανεκτικότητα της «υποξικής θεραπείας» και ο αντίκτυπός της στην ποιότητα ζωής.

Οι συγγραφείς επισημαίνουν τα ακόλουθα βασικά σημεία:

1. Νευροπροστασία μέσω μεταβολικής «διάσωσης»
   «Η υποξία θέτει τους νευρώνες ντοπαμίνης σε κατάσταση χαμηλής μεταβολικής ζήτησης, μειώνοντας τον σχηματισμό δραστικών ειδών οξυγόνου και προστατεύοντας τα κύτταρα από την τοξικότητα της MPTP», σημειώνει ο καθηγητής Vamsi Mootha.

2. Ο χρόνος της θεραπείας έχει σημασία
   «Παρατηρήσαμε το μεγαλύτερο όφελος όταν η υποξία ξεκίνησε 7 ημέρες πριν από τη νευροτοξίνη, αλλά η υποξία μετά από εγκεφαλικό επεισόδιο οδήγησε επίσης σε μερική αποκατάσταση της λειτουργίας, ανοίγοντας ένα παράθυρο για κλινική παρέμβαση», σχολιάζει ο συν-συγγραφέας Δρ. Jeffrey Miller.

3. Η Προοπτική της «Υποξικής Θεραπείας»
   «Η μετάβαση από τη φαρμακολογία στη θεραπευτική διαμόρφωση του εγκεφαλικού περιβάλλοντος είναι μια θεμελιωδώς νέα προσέγγιση. Το καθήκον μας τώρα είναι να προσδιορίσουμε τις βέλτιστες παραμέτρους O₂ και να δημιουργήσουμε ασφαλή πρωτόκολλα για ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον», συνοψίζει η Δρ. Λίντα Ζου.

Αυτή η εργασία ανοίγει μια νέα, παραδειγματική προσέγγιση για την επιβράδυνση της νευροεκφύλισης στη νόσο του Πάρκινσον - όχι μέσω φαρμάκων, αλλά ελέγχοντας τον ατμοσφαιρικό αέρα μέσα στον εγκέφαλο για να δημιουργηθούν συνθήκες παρόμοιες με εκείνες στις οποίες επιβιώνουν οι νευρώνες ντοπαμίνης.