Βλαστοκύτταρα κατά του συνδρόμου Down και της νόσου Αλτσχάιμερ: κοινοί στόχοι και εξατομικευμένες προσεγγίσεις

Επιστήμονες από τον Οργανισμό Tohoku Medical Megabank στο Πανεπιστήμιο Tohoku (Ιαπωνία) δημοσίευσαν μια ολοκληρωμένη ανασκόπηση των τρεχουσών και πολλά υποσχόμενων προσεγγίσεων των βλαστοκυττάρων για τη θεραπεία του συνδρόμου Down (DS) και της νόσου Αλτσχάιμερ (AD) στον τομέα της Έρευνας και Θεραπείας Βλαστοκυττάρων. Παρά τις διαφορετικές αιτιολογίες τους - τρισωμία 21 στο DS και η ηλικιακά εξαρτώμενη συσσώρευση β-αμυλοειδούς και tau παθολογίας στη AD - και οι δύο ασθένειες χαρακτηρίζονται από παρόμοιους μηχανισμούς νευροφλεγμονής, οξειδωτικού στρες και απώλειας συναπτικών συνδέσεων, καθιστώντας τες πιθανούς στόχους για κυτταρικές θεραπείες.

Πηγές βλαστοκυττάρων και οι δυνατότητές τους

• Νευρικά βλαστοκύτταρα (NSCs). Είναι ικανά να διαφοροποιηθούν σε νέους νευρώνες και αστροκύτταρα. Σε προκλινικά μοντέλα διαβήτη και AD, η μεταμόσχευση NSC είχε ως αποτέλεσμα

  • αποκατάσταση του αριθμού των νευρώνων στον ιππόκαμπο,
  • βελτίωση της μάθησης και της μνήμης (βελτίωση της απόδοσης σε τεστ λαβυρίνθου),
  • μειώνοντας το επίπεδο των προφλεγμονωδών κυτοκινών (TNF-α, IL-1β) κατά 40–60%.

• Μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα (MSCs). Μέσω της έκκρισης τροφικών παραγόντων (BDNF, GDNF) και εξωσωμάτων, μειώνουν τη νευροφλεγμονή και διεγείρουν την ενδογενή νευρογένεση. Σε μοντέλα ασθενών με νόσο Αλτσχάιμερ, επιβεβαίωσαν

  • μείωση των αμυλοειδικών πλακών κατά 30-50%,
  • αποκατάσταση της συναπτικής πυκνότητας (PSD95, Συναπτοφυσίνη).

• Επαγόμενα πολυδύναμα βλαστοκύτταρα (iPSCs). Προερχόμενα από κύτταρα ασθενών με διαβήτη ή ΝΑ, επιτρέπουν την εξατομικευμένη μοντελοποίηση ασθενειών, τον έλεγχο θεραπευτικών παρεμβάσεων και, ενδεχομένως, τη δημιουργία αυτοσυμβατών μοσχευμάτων.

• Εμβρυϊκά βλαστοκύτταρα (ΕΒΚ): Με την υψηλότερη πλαστικότητα, παραμένουν βασική πηγή για βασική έρευνα, αν και η κλινική τους χρήση περιορίζεται από ηθικά πρότυπα.

Γενικοί θεραπευτικοί μηχανισμοί

1. Αντιαμυλοειδογόνος δράση. Τα MSC και NSC κύτταρα διεγείρουν τη μικρογλοία και τα αστροκύτταρα να απορροφήσουν το β-αμυλοειδές, επιταχύνοντας την απομάκρυνσή του από το παρέγχυμα.
2. Ρύθμιση της νευροφλεγμονής. Οι εκκρινόμενοι παράγοντες από τα MSC μειώνουν την ενεργοποίηση του φλεγμονώματος NLRP3 και καταστέλλουν τη μετανάστευση των προφλεγμονωδών αστροκυττάρων (φαινότυπος A1).
3. Διέγερση ενδογενούς νευρογένεσης. Τα NSC και οι αυξητικοί παράγοντες από τα MSC ενεργοποιούν εφεδρικούς νευρωνικούς προγόνους στην υποκοιλιακή ζώνη και τον ιππόκαμπο.
4. Αντιοξειδωτική δράση. Τα εξωσώματα των μεσεγχυματικών βλαστών φέρουν miRNA και πρωτεΐνες που αυξάνουν την έκφραση αντιοξειδωτικών γονιδίων (NRF2, SOD2).

Στάδια κλινικής ανάπτυξης

• Νόσος Αλτσχάιμερ.

  • Οι πρώιμες κλινικές δοκιμές φάσης Ι/ΙΙ των MSC και NSC βρίσκονται σε εξέλιξη, όπου έχουν ήδη σημειωθεί τα ακόλουθα:

    • μια τάση βελτίωσης στις γνωστικές δοκιμασίες MMSE και ADAS-Cog κατά 10-15% μετά από 6 μήνες,
    • μείωση του επιπέδου της p-tau και της β-αμυλοειδούς στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό.

• Σύνδρομο Ντάουν.

  • Μέχρι στιγμής, περιορισμένα σε προκλινικές μελέτες σε μοντέλα ποντικών, τα μεταμοσχευμένα NSC βελτιώνουν την γνωστική απόδοση και μειώνουν την υπερπλασία της μικρογλοίας.
  • Οι πρώτες κλινικές πιλοτικές μελέτες χορήγησης MSC έχουν προγραμματιστεί για την αξιολόγηση της ασφάλειας και του αντίκτυπου στις νευρολογικές λειτουργίες.

Βασικές Προκλήσεις και Μελλοντικές Κατευθύνσεις

• Ηθικά και κανονιστικά ζητήματα στη χρήση των ESC και iPSC.
• Κίνδυνος όγκων και ανοσολογικής απόρριψης, ειδικά με ESC.
• Τυποποίηση πρωτοκόλλων: δοσολογία, οδός χορήγησης (ενδοεγκεφαλικά, ενδορραχιαία), βέλτιστος χρόνος παρέμβασης.
• Εξατομίκευση της θεραπείας: συνδυασμός των γενετικών πληροφοριών του ασθενούς (π.χ. γονότυπος APOE στη νόσο Alzheimer) και του τύπου των βλαστοκυττάρων για μέγιστη αποτελεσματικότητα.
• Συνδυαστικές προσεγγίσεις: συνδυασμός μεταμοσχεύσεων κυττάρων με εμβολιασμό με β-αμυλοειδές ή αναστολείς τ-πρωτεϊνικής κινάσης.

Η ανασκόπηση υπογραμμίζει ότι ενώ το σύνδρομο Down και η νόσος Αλτσχάιμερ διαφέρουν ως προς την αιτία, οι νευροεκφυλιστικοί μηχανισμοί τους αλληλεπικαλύπτονται και τα βλαστοκύτταρα αναδεικνύονται ως ένα ευέλικτο εργαλείο για τη διαμόρφωσή τους. «Η μετάβαση από την προκλινική στην κλινική θα απαιτήσει μια συντονισμένη προσπάθεια από νευροεπιστήμονες, γενετιστές και ηθικούς», καταλήγουν οι συγγραφείς. «Ωστόσο, η δυνατότητα να αλλάξει η πορεία αυτών των ασθενειών είναι τεράστια».