Πώς να μετατρέψετε μια σταγόνα αίματος σε ένα παγκόσμιο κύτταρο: Επαναστατικές χημικές ουσίες των βλαστοκυττάρων

Μέχρι πρόσφατα, η μετατροπή ενός ενήλικου κυττάρου σε πολυδύναμο κύτταρο (ικανό να γίνει οποιοσδήποτε τύπος ιστού) απαιτούσε την εισαγωγή «παραγόντων Yamanaka» σε αυτό χρησιμοποιώντας ιούς ή πλασμίδια DNA. Τώρα, ερευνητές από τις ΗΠΑ, την Ιαπωνία και τη Γαλλία, με επικεφαλής τον Δρ. Feng Peng, έχουν καταδείξει ότι ένα μόνο σύνολο μικρών οργανικών μορίων είναι αρκετό για να επαναπρογραμματίσει τα ανθρώπινα περιφερικά κύτταρα του αίματος σε χημικά επαγόμενα πολυδύναμα βλαστικά κύτταρα (hCiPS). Η μελέτη δημοσιεύεται στο περιοδικό Cell Stem Cell.

Γιατί είναι αυτό σημαντικό;

• Ασφάλεια. Η απουσία ιικών φορέων και ξένων γονιδίων μειώνει τον κίνδυνο μεταλλάξεων και ανοσολογικής απόρριψης.
• Ευελιξία: Το αίμα είναι μια προσβάσιμη πηγή: δεν χρειάζεται να λαμβάνονται βιοψίες δέρματος ή άλλων ιστών.
• Ταχύτητα. Μόνο 12-14 ημέρες αντί για αρκετές εβδομάδες ή μήνες, όπως με την κλασική μέθοδο.
• Μεταφρασιμότητα. Οι χημικές ουσίες είναι εύκολο να τυποποιηθούν και να παραχθούν σύμφωνα με τα πρότυπα GMP.

Πρωτόκολλο Χημικής Παραβίασης Δύο Βημάτων

1. Στάδιο υψηλής πλαστικότητας (Πλαστική Κατάσταση).

   • Τα κύτταρα του αίματος (μονοπύρηνα κύτταρα) καλλιεργούνται σε ένα μέσο με έξι μικρά μόρια (ας τα ονομάσουμε σύμπλεγμα TNT). Μεταξύ αυτών:

     • αναστολείς GSK3β και MEK,

     • Διαμορφωτές σηματοδότησης Wnt,

     • αναστολείς HDAC,

     • Ειδικοί αγωνιστές SIRT1.

   • Σε 6-8 ημέρες, τα κύτταρα χάνουν τους «δείκτες αίματος» τους και αποκτούν τις ιδιότητες ενός εξαιρετικά πλαστικού επιθηλίου, έτοιμα να ενεργοποιήσουν πολυδύναμα γονίδια.

2. Το στάδιο της εδραίωσης της πολυδυναμίας.

   • Προστίθενται δύο επιπλέον μόρια που διεγείρουν την ενδογενή ενεργοποίηση των γονιδίων OCT4, SOX2 και NANOG, των βασικών «κύριων ρυθμιστών» της πολυδυναμικότητας.

   • Κατά τη διάρκεια των επόμενων 4-6 ημερών, σχηματίζονται σταθερές αποικίες κυττάρων hCiPS με μορφολογία βλαστικών κυττάρων και έκφραση δεικτών TRA-1-60 και SSEA-4.

Τι κατάλαβαν οι επιστήμονες;

• Αποδοτικότητα: έως και 0,1% των αρχικών αιμοσφαιρίων σχηματίζουν πλήρεις αποικίες hCiPS - συγκρίσιμη με τις παραδοσιακές ιικές μεθόδους.
• Λειτουργικότητα: Τα κύτταρα hCiPS είναι ικανά να μετασχηματιστούν και στις τρεις εμβρυϊκές βλαστικές στιβάδες: νευρώνες, καρδιομυοκύτταρα, ηπατικά κύτταρα, παγκρεατικά β-κύτταρα, κ.λπ.
• Δεν υπάρχουν υπολειμματικά «χημικά δακτυλικά αποτυπώματα»: η βαθιά αλληλούχιση δεν αποκάλυψε ενσωμάτωση εξωγενούς DNA και μια επιγενετική κατάσταση κοντά στα εμβρυϊκά βλαστοκύτταρα.

Προοπτικές για την Ιατρική

1. Αιμοποιητική αναγέννηση. Τα αυτόλογα κύτταρα hCiPS μπορούν να ανακατευθυνθούν πίσω στην αιμοποιητική γενεαλογία, αποκαθιστώντας δεκάδες τύπους ανοσοκυττάρων και αιμοκυττάρων σε λευχαιμίες και ανοσοανεπάρκειες.
2. Οργανοειδή και μεταμόσχευση. Μικροκαρδίες, συκώτια ή πάγκρεας που έχουν αναπτυχθεί σε εργαστήριο από κύτταρα hCiPS θα χρησιμεύσουν ως μοντέλο ασθενειών και πηγή για μεταμόσχευση χωρίς τον κίνδυνο απόρριψης.
3. Δοκιμές φαρμάκων. Τα εξατομικευμένα μοντέλα ασθενειών που βασίζονται στο hCiPS θα επιτρέψουν την «αναπαραγωγή» της νόσου από δείγμα αίματος και την επιλογή της βέλτιστης θεραπείας.
4. Αισθητική και νευροεκφυλιστική ιατρική. Η κατευθυνόμενη διαφοροποίηση των κυττάρων hCiPS σε δερματικά βλαστικά και νευρωνικά συστήματα προσφέρει νέες προσεγγίσεις στη θεραπεία της ψωρίασης, της νόσου Αλτσχάιμερ και της νόσου Πάρκινσον.

Τι ακολουθεί;

• Βελτίωση της αποτελεσματικότητας. Βελτιστοποίηση της σύνθεσης μικρών μορίων και των συνθηκών καλλιέργειας, αύξηση της απόδοσης των αποικιών hCiPS.
• Ασφάλεια και μακροπρόθεσμη παρακολούθηση. Δοκιμή για γονιδιωματική σταθερότητα και απουσία κακοήθους μετασχηματισμού in vivo.
• Κλινικές δοκιμές. Φάση Ι/ΙΙ με αξιολόγηση της ασφάλειας και της βιοδιαθεσιμότητας των προϊόντων hCiPS στη θεραπεία σοβαρών αιματολογικών παθήσεων και καρδιομυοπαθειών.

«Η πλήρης χημική επανεκκίνηση του κώδικα των βλαστικών κυττάρων του αίματος αποτελεί μια πραγματική ανακάλυψη, ανοίγοντας την πόρτα σε προσβάσιμη και ασφαλή κυτταρική ιατρική χωρίς ιικές παρεμβάσεις», καταλήγει ο Δρ. Φενγκ Πενγκ.

Οι συγγραφείς επισημαίνουν ορισμένα βασικά σημεία:

• Ασφάλεια χωρίς γονιδίωμα
  «Η απουσία ενσωμάτωσης εξωγενών γονιδίων στο γονιδίωμα των κυττάρων hCiPS μειώνει τον κίνδυνο ογκογενούς μετασχηματισμού και ανοσολογικής απόρριψης σε σύγκριση με τις ιικές μεθόδους», τονίζει ο Δρ. Feng Peng, κύριος συγγραφέας της μελέτης.

• Τυποποίηση του πρωτοκόλλου
  «Η χημική προσέγγιση διευκολύνει την κλιμάκωση και την τυποποίηση της παραγωγής βλαστοκυττάρων υπό συνθήκες GMP – αρκεί να παρασκευαστεί ένα διάλυμα έξι μικρών μορίων και να ακολουθηθεί αυστηρός χρόνος», προσθέτει η συν-συγγραφέας καθηγήτρια Maria Lebedeva.

• Κλινική Προοπτική
  «Σχεδιάζουμε να αξιολογήσουμε τα κύτταρα hCiPS σε μοντέλα λευχαιμίας και διαβήτη για να δούμε πόσο γρήγορα ανασυνθέτουν την αιματοποίηση και τα β κύτταρα χωρίς τους κινδύνους που σχετίζονται με τους ιικούς φορείς», λέει ο Δρ. Jonathan Smith.

• Μακροπρόθεσμη σταθερότητα
  «Τα προκαταρκτικά δεδομένα δείχνουν ότι η hCiPS διατηρεί γονιδιωματική και επιγενετική σταθερότητα μετά από 20-30 ανακαλλιέργειες, κάτι που είναι σημαντικό για επακόλουθες θεραπευτικές εφαρμογές», σημειώνει η Δρ. Aiko Yamamoto.

Αυτά τα σχόλια υπογραμμίζουν ότι η χημική αναχρησιμοποίηση των αιμοσφαιρίων σε πολυδύναμα βλαστοκύτταρα συνδυάζει την ασφάλεια, την τυποποίηση και τις κλινικές δυνατότητες για εξατομικευμένη αναγεννητική ιατρική.