Όταν έχει σημασία από πού πήρατε το γονίδιό σας: Πώς η «γονική καταγωγή» αλλάζει τα χαρακτηριστικά μας

Το ίδιο γράμμα DNA μπορεί να λειτουργήσει διαφορετικά ανάλογα με το αν προέρχεται από τη μαμά ή τον μπαμπά σας. Αυτό ονομάζεται φαινόμενο γονέα προέλευσης (POE). Ένα κλασικό παράδειγμα είναι η αποτύπωση: σε ορισμένα μέρη του γονιδιώματος, λειτουργεί μόνο το μητρικό ή πατρικό αντίγραφο ενός γονιδίου. Μια νέα μελέτη στο Nature δείχνει ότι τέτοιες επιδράσεις έχουν σημαντικές επιπτώσεις στην ανάπτυξη, τον μεταβολισμό και άλλα σύνθετα χαρακτηριστικά — και αυτό συνέβη σε εκατοντάδες χιλιάδες ανθρώπους, ακόμη και χωρίς το DNA των γονιών τους.

Γιατί είναι αυτό σημαντικό;

Οι περισσότερες γενετικές μελέτες υποθέτουν ένα απλό μοντέλο: η επίδραση μιας παραλλαγής εξαρτάται μόνο από το πόσα αντίγραφα έχετε (0, 1 ή 2) - και δεν έχει σημασία από ποιον κληρονομήσατε αυτά τα αντίγραφα. Αλλά η φύση μερικές φορές παίζει ένα πιο λεπτό παιχνίδι. Σύμφωνα με την υπόθεση της «γονικής σύγκρουσης» της εξέλιξης, τα πατρικά αλληλόμορφα είναι πιο πιθανό να «σπρώξουν» τους απογόνους να ψηλώσουν και να καταναλώσουν πόρους, ενώ τα μητρικά αλληλόμορφα είναι πιο πιθανό να τους συντηρήσουν. Εάν αυτό ισχύει, θα πρέπει να δούμε αντίθετες επιδράσεις των παραλλαγών «της μητέρας» και του «πατέρα» σε χαρακτηριστικά που σχετίζονται με την ανάπτυξη και τον μεταβολισμό. Μέχρι τώρα, υπήρχαν λίγα πειστικά δεδομένα για ένα ευρύ φάσμα χαρακτηριστικών: οι βιοτράπεζες έχουν τους γονότυπους των συμμετεχόντων, αλλά συνήθως όχι τους γονότυπους των μητέρων και των πατέρων τους.

Το κύριο κόλπο: Πώς να καταλάβετε από πού προέρχεται ένα αλληλόμορφο χωρίς τους γονότυπους των γονέων

Οι συγγραφείς πρότειναν μια κομψή μέθοδο «αναπληρωματικών γονέων». Αρχικά, ράβουν ανθρώπινα χρωμοσώματα σε δύο μακριές απλοτυπικές «κορδέλες» - συμβατικά το «αριστερό» και το «δεξί» μισό του γονιδιώματος. Στη συνέχεια, ανακαλύπτουν ποια από αυτές τις κορδέλες συμπίπτει συχνότερα με μια ομάδα συγγενών στη μητρική ή πατρική γραμμή. Για αυτό, χρησιμοποιούν:

• αντιστοιχίες στο χρωμόσωμα Χ στους άνδρες και στο μιτοχονδριακό DNA (πάντα μητρικό) για να σηματοδοτήσουν την «μητρική πλευρά».
• πληροφορίες σχετικά με τις διαφορές φύλου στον χάρτη ανασυνδυασμού των αδελφών για την επισήμανση των περιοχών ως μητρικές ή πατρικές·
• διαχρωμοσωμική «φάση» σε περιοχές που μοιράζονται με πρώτα/δεύτερα ξαδέλφια στην βιοτράπεζα.

Με αυτόν τον τρόπο, μπόρεσαν να προσδιορίσουν την γονική προέλευση των αλληλόμορφων για 109.385 συμμετέχοντες στη Βρετανική Βιοτράπεζα – χωρίς έναν μόνο γονικό γονότυπο. Στη συνέχεια, επαλήθευσαν τα ευρήματα στην Εσθονική Βιοτράπεζα (έως 85.050 άτομα) και στην νορβηγική ομάδα MoBa (42.346 παιδιά με τους γονείς τους).

Τι ακριβώς έψαχνες;

Η ομάδα διεξήγαγε δύο μεγάλες σαρώσεις γονιδιώματος:

1. 59 σύνθετα χαρακτηριστικά (ύψος, δείκτης μάζας σώματος, διαβήτης τύπου 2, λιπίδια αίματος, κ.λπ.) - συγκρίνοντας πόσο ισχυρότερη είναι κάθε παραλλαγή εάν κληρονομείται από τη μητέρα έναντι του πατέρα.
2. >14.000 pQTL - γενετικές επιδράσεις στα επίπεδα πρωτεϊνών στο αίμα.

Στόχος: να βρεθούν περιοχές όπου τα αντίγραφα της «μαμάς» και του «μπαμπά» παράγουν διαφορετικά αποτελέσματα, ακόμη και αντίθετα.

Βασικά Αποτελέσματα

• Περισσότερα από 30 ισχυρά σήματα POE βρέθηκαν σε διάφορα χαρακτηριστικά και πρωτεΐνες, με σημαντικό ποσοστό στην ανάπτυξη/IGF-1 και στον μεταβολισμό (π.χ., διαβήτης τύπου 2 και τριγλυκερίδια). Σε περισσότερο από το ένα τρίτο των τόπων, οι επιδράσεις των αλληλόμορφων της «μητέρας» και του «πατέρα» ήταν σε αντίθετες κατευθύνσεις, ακριβώς όπως προβλεπόταν από την υπόθεση της σύγκρουσης.
• Η επικύρωση είχε εντυπωσιακή απόδοση: ≈87% των ελεγχόμενων συσχετίσεων επιβεβαιώθηκαν σε ανεξάρτητες ομάδες.
• Η προσέγγιση χωρίς γονείς κλιμακώνεται στις βιοτράπεζες: αύξησε το δείγμα της βρετανικής βιοτράπεζας σε ~109.000 άτομα και, σε συνδυασμό με επαναλήψεις, απέδωσε μια ανάλυση έως και 236.781 συμμετεχόντων.

Τι σημαίνει αυτό στην πράξη;

• Ιατρική γενετική. Για μια σειρά χαρακτηριστικών, οι προβλέψεις από πολυγονιδιακά μοντέλα μπορούν να βελτιωθούν λαμβάνοντας υπόψη από ποιον κληρονομείται το αλληλόμορφο. Φανταστείτε δύο άτομα με πανομοιότυπες παραλλαγές, αλλά το ένα κληρονόμησε τον «κίνδυνο» από τη μητέρα του και το άλλο από τον πατέρα του. Οι πραγματικοί κίνδυνοι τους μπορεί να διαφέρουν, ειδικά για τους μεταβολικούς φαινοτύπους.
• Αναπτυξιακή βιολογία. Σε πραγματικά δεδομένα στους ανθρώπους, βλέπουμε την υπογραφή μιας μακροχρόνιας εξελικτικής «διαπραγμάτευσης» μεταξύ των γονικών στρατηγικών: ανάπτυξη, ενέργεια, αποθέματα. Δεν πρόκειται απλώς για «εγχειρίδιο» αποτύπωσης. Ορισμένες POE προκύπτουν εκτός των κλασικών αποτυπωμένων συστάδων, γεγονός που υποδηλώνει πρόσθετους μηχανισμούς (ρύθμιση σε έκσταση, περιβαλλοντικές επιρροές, γονική ανατροφή).
• Βιοτράπεζες και επιδημιολογία. Έχουν αναδυθεί εργαλεία για την εκμάθηση της POE σε μεγάλα σύνολα δεδομένων όπου δεν είναι διαθέσιμοι οι οικογενειακοί γονότυποι. Αυτό ανοίγει τον δρόμο για την επαναξιολόγηση γνωστών σημάτων GWAS από την οπτική γωνία των μητρικών/πατρικών επιδράσεων.

Σημαντικές Αποποιήσεις Ευθύνης

• Αν και μέρος της POE εξηγείται από την αποτύπωση, όχι όλη - είναι επίσης πιθανά και περιβαλλοντικά κανάλια (γονική φροντίδα, ενδομήτριοι παράγοντες). Είναι δύσκολο να διαχωριστούν πλήρως ακόμη και με νέες μεθόδους.
• Τα αποτελέσματα, όπως και στα συμβατικά GWAS, είναι μικρά σε μέγεθος: είναι εγκεφαλικά επεισόδια σε μια πολυγονιδιακή εικόνα, όχι «αλλαγές μοίρας».
• Η μέθοδος απαιτεί καλής ποιότητας σταδιακή ταξινόμηση και επαρκή αριθμό συγγενών στη βάση δεδομένων. Σε πληθυσμούς όπου οι βιοτράπεζες είναι μικρότερες, η «επισήμανση» των γονέων μπορεί να είναι πιο δύσκολη.

Τι ακολουθεί;

Ενσωματώστε την POE σε πολυγονιδιακούς κινδύνους για συγκεκριμένες ασθένειες (διαβήτης τύπου 2, δυσλιπιδαιμίες) και ελέγξτε εάν αυτό βελτιώνει τη διαστρωμάτωση κινδύνου στην κλινική πράξη. 2) Συσχετίστε τους τόπους POE με χάρτες αποτύπωσης, μεθυλίωσης και έκφρασης ειδικούς για τον ιστό για να κατανοήσετε τον μηχανισμό. 3) Επεκτείνετε την προσέγγιση σε πιο ποικιλόμορφους πληθυσμούς όπου τα πρότυπα συγγένειας και οι συχνότητες αλληλόμορφων είναι διαφορετικά.

Σύναψη

Αυτή η εργασία δείχνει πειστικά ότι στην ανθρώπινη γενετική, δεν έχει σημασία μόνο το σύνολο των αλληλόμορφων, αλλά και η προέλευσή τους. Για μια σειρά από βασικά χαρακτηριστικά, από το ύψος έως τον μεταβολισμό των λιπιδίων, η γονική προέλευση πραγματικά αλλάζει την εξίσωση. Και τώρα έχουμε έναν τεράστιο τρόπο να το εξηγήσουμε αυτό — ακόμα και όταν οι γονότυποι των γονέων δεν υπάρχουν πουθενά.