Νέα μοριακή τεχνολογία στοχεύει όγκους και «σιωπά» δύο δύσκολα στη θεραπεία ογκογονίδια

Ερευνητές στο Κέντρο Ογκολογίας Lineberger του Πανεπιστημίου της Βόρειας Καρολίνας ανέπτυξαν ένα μόριο «δύο σε ένα» που μπορεί ταυτόχρονα να απενεργοποιήσει δύο εξαιρετικά δύσκολα στοχευμένα καρκινικά γονίδια, το KRAS και το MYC, και να χορηγήσει απευθείας φάρμακα σε όγκους που εκφράζουν αυτά τα γονίδια. Η πρόοδος αυτή είναι ιδιαίτερα πολλά υποσχόμενη για τη θεραπεία ιστορικά δύσκολων στη θεραπεία καρκίνων.

Η νέα τεχνολογία περιλαμβάνει μια μοναδική σύνθεση μορίων αντίστροφης παρεμβολής RNA (RNAi) που έχουν επιδείξει αξιοσημείωτη ικανότητα να συν-σιωπούν μεταλλαγμένο KRAS και υπερεκφρασμένο MYC. Η παρεμβολή RNA είναι μια κυτταρική διαδικασία κατά την οποία μικρά παρεμβαλλόμενα RNA (siRNAs) απενεργοποιούν επιλεκτικά ή «σιωπούν» μεταλλαγμένα γονίδια. Η συν-σίγαση είχε ως αποτέλεσμα έως και 40πλάσια βελτίωση στην αναστολή της βιωσιμότητας των καρκινικών κυττάρων σε σύγκριση με τη χρήση μεμονωμένων siRNAs.

Τα εργαστηριακά αποτελέσματα δημοσιεύθηκαν στο Journal of Clinical Investigation.

«Η ταυτόχρονη στόχευση δύο ογκογονιδίων είναι σαν να επιτίθεται ταυτόχρονα σε δύο από τις αχίλλειες πτέρνες του καρκίνου, κάτι που έχει τεράστιες δυνατότητες», δήλωσε ο Chad W. Pecot, MD, αντίστοιχος συγγραφέας της εργασίας και καθηγητής ιατρικής στην Ιατρική Σχολή του UNC. «Το αντίστροφο μόριο μας αποτελεί απόδειξη της ιδέας για τη διπλή σίγηση των KRAS και MYC στον καρκίνο και αποτελεί μια καινοτόμο μοριακή στρατηγική για τη συν-στόχευση όχι μόνο αυτών των δύο γονιδίων, αλλά και οποιωνδήποτε δύο γονιδίων της επιλογής σας, κάτι που υπόσχεται πολλά».

Τα μεταλλαγμένα KRAS και MYC μπορούν από κοινού να προάγουν και να διατηρούν την επιθετική εξέλιξη του όγκου μέσω πολλαπλών μηχανισμών, συμπεριλαμβανομένης της διέγερσης της φλεγμονής, της ενεργοποίησης των οδών επιβίωσης των καρκινικών κυττάρων και της καταστολής του κυτταρικού θανάτου.

Οι μεταλλάξεις KRAS υπάρχουν σε σχεδόν 25% όλων των ανθρώπινων κακοηθειών και είναι συχνές σε μερικούς από τους πιο συνηθισμένους καρκίνους. Το MYC θεωρείται επίσης βασικό ογκογονίδιο και δυσλειτουργεί σε περίπου 50-70% των καρκίνων. Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι η απενεργοποίηση του MYC καταστέλλει σημαντικά την εξέλιξη του όγκου, καθιστώντας το έναν πολύ ελκυστικό θεραπευτικό στόχο.

«Το MYC φαίνεται να είναι σχεδόν εξίσου σημαντικό με το KRAS, ωστόσο δεν υπάρχουν επιτυχημένα φάρμακα που να στοχεύουν το MYC», δήλωσε ο Pecot, συν-επικεφαλής του Προγράμματος Θεραπείας Καρκίνου Lineberger και διευθυντής του Κέντρου Ανακάλυψης RNA στο UNC. «Η μελέτη μας είναι μία από τις πρώτες που χαρακτηρίζει σε βάθος τις θεραπευτικές επιπτώσεις της ταυτόχρονης στόχευσης και των δύο γονιδίων. Δημιουργήσαμε επίσης το πρώτο μόριο «δύο σε ένα» που μπορεί να φιμώσει τόσο το KRAS όσο και το MYC».

Επειδή οι περισσότεροι καρκίνοι βασίζονται σε πολλαπλές γενετικές μεταλλάξεις ή παράγοντες για να επιβιώσουν, η τεχνολογία είναι ιδιαίτερα πολύτιμη για την ταυτόχρονη στόχευση δύο βασικών παραγόντων. Έχει ιδιαίτερες δυνατότητες όταν και οι δύο στόχοι, όπως το MYC και το KRAS, είναι κρίσιμοι για την ικανότητα επιβίωσης ενός καρκινικού κυττάρου, αλλά ιστορικά ήταν δύσκολο να στοχευθούν με φάρμακα. Ο Pecot σημείωσε ότι τα μοναδικά χαρακτηριστικά σχεδιασμού καθιστούν δυνατή την ήδη σκέψη για την ταυτόχρονη σίγηση τριών στόχων. «Οι δυνατότητες είναι ατελείωτες», λέει.

Αυτή η ανακάλυψη βασίζεται σε ένα σχετικό αποτέλεσμα από το εργαστήριο του Pecot, που δημοσιεύθηκε τον Ιούνιο στο Cancer Cell, το οποίο περιέγραφε έναν μηχανισμό στόχευσης ενός φαρμάκου σε μια συγκεκριμένη παραλλαγή του KRAS, γνωστή ως KRAS G12V. Τώρα, ο Pecot και οι συνάδελφοί του έχουν αναπτύξει ένα μόριο RNAi που μπορεί να καταστείλει όλες τις μεταλλάξεις KRAS που εντοπίζονται στον καρκίνο.

Ενώ αυτή η ευρύτερη προσέγγιση είναι λιγότερο συγκεκριμένη από την προηγούμενη μέθοδο που στόχευε το KRAS G12V, έχει τη δυνατότητα να θεραπεύσει μια πολύ μεγαλύτερη ομάδα ασθενών, συμπεριλαμβανομένων εκείνων με τις πιο συχνές μεταλλάξεις KRAS που εντοπίζονται σε καρκίνους του πνεύμονα, του παχέος εντέρου και του παγκρέατος. Συνολικά, αυτοί οι καρκίνοι θα ευθύνονται για σχεδόν μισό εκατομμύριο νέα κρούσματα στις ΗΠΑ φέτος, σύμφωνα με την Αμερικανική Αντικαρκινική Εταιρεία.

«Συνολικά, αυτό είναι ένα ακόμη εξαιρετικό παράδειγμα θεραπευτικών μεθόδων RNA που αναπτύσσονται στο UNC μέσω του Κέντρου Ανακάλυψης RNA», δήλωσε ο Pecot. «Αυτές οι εξελίξεις θα μπορούσαν να φέρουν πραγματική ελπίδα σε ασθενείς με καρκίνους που σχετίζονται με το KRAS».