Νανοσωματίδια ψευδαργύρου επιτίθενται στα καρκινικά κύτταρα στο μεταβολικό μέτωπο

Επιστήμονες από το Φαρμακευτικό Πανεπιστήμιο Shenyang (Κίνα) δημοσίευσαν μια εκτενή ανασκόπηση της χρήσης νανοϋλικών με βάση τον ψευδάργυρο στην καταπολέμηση του καρκίνου στα Theranostics, αποκαλύπτοντας τους μοναδικούς μηχανισμούς δράσης τους, επιτυχημένα προκλινικά παραδείγματα και τις κύριες προκλήσεις στην πορεία προς την κλινική εφαρμογή τους.

Γιατί ψευδάργυρος;

Τα καρκινικά κύτταρα μεταβολίζουν την ενέργεια με τρόπο που ενισχύει την αερόβια γλυκόλυση και υποστηρίζει την ταχεία ανάπτυξη. Αυτό δημιουργεί περίσσεια αντιδραστικών ειδών οξυγόνου (ROS) και αναγκάζει τον όγκο να δημιουργήσει αντιοξειδωτική άμυνα, κυρίως γλουταθειόνη (GSH), η οποία του επιτρέπει να επιβιώσει από το οξειδωτικό στρες.

Τα ιόντα Zn²⁺ μπορούν να διαταράξουν αυτήν την προσαρμογή σε διάφορα επίπεδα:

• Αποκλείουν βασικά ένζυμα της γλυκόλυσης (γλυκεραλδεΰδη-3-φωσφορική αφυδρογονάση, γαλακτική αφυδρογονάση) και ένζυμα του κύκλου του Krebs,
• Διαταράσσουν την αλυσίδα μεταφοράς ηλεκτρονίων των μιτοχονδρίων, αυξάνοντας τη διαρροή ηλεκτρονίων και την παραγωγή ανιόντων υπεροξειδίου,
• Αυξάνουν άμεσα τα επίπεδα ROS μέσω μιτοχονδριακών αντιδράσεων αναγωγής οξυγόνου και αναστέλλοντας τις μεταλλοθειονίνες, οι οποίες κανονικά συνδέονται με Zn²⁺ και προστατεύουν το κύτταρο από την οξείδωση thno.org.

Είδη νανοϋλικών και οι ιδιότητές τους

Νανοϋλικό	Χημική ένωση	Χαρακτηριστικά δράσης
ZnO₂	Υπεροξείδιο του ψευδαργύρου	Ταχεία απελευθέρωση Zn²⁺ και οξυγόνου σε όξινο περιβάλλον όγκου· αεροθεραπεία
ΖνΟ	Οξείδιο του ψευδαργύρου	Φωτοκαταλυτικές και φωτοθερμικές επιδράσεις υπό φως· παράγει ROS υπό ακτινοβολία λέιζερ
ZIF-8	Ιμιδαζολικό-Zn	Έξυπνο ικρίωμα ευαίσθητο στο pH για στοχευμένη χορήγηση φαρμάκων· αυτοαπελευθερώνει Zn²⁺
ZnS	Θειούχο ψευδάργυρο	Ενισχύει τον υπέρηχο (SDT) και τη φωτοδυναμική θεραπεία προωθώντας τον τοπικό σχηματισμό ROS

Πολυτροπικές προσεγγίσεις

1. Χημειοθεραπεία: Τα νανοσωματίδια ψευδαργύρου ενισχύουν τη διείσδυση των αντικαρκινικών φαρμάκων καταστρέφοντας τις μεμβράνες και καταστέλλοντας τα ένζυμα αποτοξίνωσης στον όγκο.
2. Φωτοδυναμική θεραπεία (PDT): Όταν ακτινοβολούνται, τα νανοσωματίδια ZnO και ZIF-8 παράγουν ROS, τα οποία σκοτώνουν τα κοντινά καρκινικά κύτταρα χωρίς να βλάπτουν τους υγιείς ιστούς.
3. Ηχοδυναμική (SDT): Ο υπέρηχος ενεργοποιεί τα νανοσωματίδια ZnS, πυροδοτώντας μια καταρράκτη ROS και απόπτωση.
4. Αεροθεραπεία: Το ZnO₂ αποσυντίθεται στο μικροπεριβάλλον του όγκου, απελευθερώνοντας οξυγόνο και μειώνοντας την υποξία, γεγονός που αυξάνει την ευαισθησία στα κυτταροστατικά.
5. Ανοσοτροποποίηση: Ο Zn²⁺ ενεργοποιεί τις οδούς STING και MAPK στα δενδριτικά κύτταρα, ενισχύοντας τη διήθηση των CD8⁺ Τ-λεμφοκυττάρων και δημιουργώντας αντικαρκινική μνήμη.

Προκλινικές επιτυχίες

• Σε ένα μοντέλο καρκινώματος του παχέος εντέρου, το ZIF-8 φορτωμένο με σισπλατίνη κατέστειλε πλήρως την ανάπτυξη του όγκου σε ποντίκια χωρίς συστηματική τοξικότητα.
• Στο μελάνωμα, ο συνδυασμός ZnO-PDT και αναστολέα PD-1 είχε ως αποτέλεσμα την πλήρη υποχώρηση των πρωτοπαθών και απομακρυσμένων λεμφαδένων.
• Τα νανοσωματίδια ZnO₂ σε συνδυασμό με δότες H₂O₂ προκάλεσαν τοπική έκρηξη ROS και αναστολή της ανάπτυξης σε έναν οιστρογονοεξαρτώμενο όγκο μαστού.

Προβλήματα και Προοπτικές

1. Ασφάλεια και βιοαποικοδόμηση: Είναι απαραίτητο να ελαχιστοποιηθεί η συσσώρευση ιοντικού ψευδαργύρου στο ήπαρ και τα νεφρά και να διασφαλιστεί η ελεγχόμενη αποικοδόμηση των νανοσωματιδίων.
2. Τυποποίηση της σύνθεσης: ομοιόμορφα πρωτόκολλα και αυστηρός έλεγχος του μεγέθους, του σχήματος και της επιφάνειας των σωματιδίων είναι απαραίτητα για τη συγκρισιμότητα των αποτελεσμάτων.
3. Στόχευση: Επικαλύψεις PEG-SL ή αντισωμάτων στην επιφάνεια για στοχευμένη χορήγηση όγκου και παράκαμψη RES.
4. Κλινική μετάφραση: Τα περισσότερα δεδομένα μέχρι στιγμής περιορίζονται σε μοντέλα ποντικών. Απαιτούνται τοξικολογικές και φαρμακοκινητικές μελέτες σε μεγάλα ζώα και δοκιμές φάσης Ι σε ανθρώπους.

Οι συγγραφείς της ανασκόπησης σημειώνουν ότι η επιτυχία των νανοσωματιδίων ψευδαργύρου σε προκλινικά μοντέλα οφείλεται σε μεγάλο βαθμό στην «πολλαπλά βραχίονες» δράση τους - ταυτόχρονη διαταραχή του ενεργειακού μεταβολισμού του όγκου, αυξημένο οξειδωτικό στρες και ενεργοποίηση της αντικαρκινικής ανοσίας. Ακολουθούν ορισμένα βασικά αποσπάσματα από το άρθρο:

• «Τα νανοσωματίδια ψευδαργύρου είναι σε θέση να επιτίθενται ταυτόχρονα στους όγκους σε τρία μέτωπα - μεταβολικό, οξειδωτικό και ανοσοποιητικό - καθιστώντας τα ένα μοναδικό εργαλείο για πρωτόκολλα συνδυαστικής θεραπείας», δήλωσε ο Δρ. Zhang, επικεφαλής συγγραφέας της ανασκόπησης.
• «Η κύρια πρόκληση τώρα είναι η ανάπτυξη βιοσυμβατών επικαλύψεων και στοχευμένων συστημάτων χορήγησης που θα αποφεύγουν τη συσσώρευση ιόντων ψευδαργύρου σε υγιείς ιστούς και θα διασφαλίζουν την ακριβή ενεργοποίηση στον όγκο», προσθέτει ο καθηγητής Λι.
• «Βλέπουμε μεγάλες δυνατότητες στον συνδυασμό νανοϋλικών Zn με ανοσοθεραπεία: η ικανότητά τους να ενισχύουν την σηματοδότηση STING και να προσελκύουν κυτταροτοξικά Τ κύτταρα μπορεί να αποτελέσει ένα βασικό βήμα προς τον μακροπρόθεσμο έλεγχο του καρκίνου», λέει ο συν-συγγραφέας της μελέτης, Δρ. Wang.

Τα νανοϋλικά ψευδαργύρου ανοίγουν νέα σύνορα στην ογκολογία, επιτρέποντας ταυτόχρονη διαταραχή του ενεργειακού μεταβολισμού του όγκου, αύξηση του οξειδωτικού στρες και διέγερση της ανοσολογικής απόκρισης. Η ποικιλομορφία και η ευελιξία τους σε συνδυαστικά θεραπευτικά σχήματα τα καθιστούν ένα πολλά υποσχόμενο εργαλείο για την επόμενη γενιά αντικαρκινικών θεραπειών.