Όλα τα περιεχόμενα του iLive ελέγχονται ιατρικά ή ελέγχονται για να διασφαλιστεί η όσο το δυνατόν ακριβέστερη ακρίβεια.
Έχουμε αυστηρές κατευθυντήριες γραμμές προμήθειας και συνδέουμε μόνο με αξιόπιστους δικτυακούς τόπους πολυμέσων, ακαδημαϊκά ερευνητικά ιδρύματα και, όπου είναι δυνατόν, ιατρικά επισκοπικά μελέτες. Σημειώστε ότι οι αριθμοί στις παρενθέσεις ([1], [2], κλπ.) Είναι σύνδεσμοι με τις οποίες μπορείτε να κάνετε κλικ σε αυτές τις μελέτες.
Εάν πιστεύετε ότι κάποιο από το περιεχόμενό μας είναι ανακριβές, παρωχημένο ή αμφισβητήσιμο, παρακαλώ επιλέξτε το και πατήστε Ctrl + Enter.
Μελέτη επιβεβαιώνει τον ρόλο του γονιδίου DJ-1 στη νόσο Πάρκινσον
Τελευταία επισκόπηση: 03.08.2025
Ένα μεταλλαγμένο γονίδιο που ονομάζεται DJ-1 προκαλεί μια υπολειπόμενη μορφή της νόσου του Πάρκινσον, αλλά ο μοριακός μηχανισμός παραμένει ελάχιστα κατανοητός. Για να κατανοήσουν πώς το DJ-1 υδρολύει τον κυκλικό 3-φωσφογλυκερικό ανυδρίτη, έναν εξαιρετικά αντιδραστικό, τοξικό κυτταρικό μεταβολίτη, ερευνητές στην Ιαπωνία πραγματοποίησαν μοριακές προσομοιώσεις και βιοχημικές αναλύσεις, συμπεριλαμβανομένης της ανάλυσης μεταλλάξεων, επιβεβαιώνοντας τον ρόλο του DJ-1 στην παθογένεση της κληρονομικής νόσου του Πάρκινσον.
Αποκαλύπτοντας τα αμινοξέα που εμπλέκονται στην καταλυτική του δράση, η παρούσα εργασία θέτει τα θεμέλια για μελλοντικές λειτουργικές μελέτες του DJ-1. Η μελέτη δημοσιεύεται στο Journal of Cell Biology.
Το γονίδιο DJ-1/PARK7, που σχετίζεται με μια υπολειπόμενη οικογενή μορφή της νόσου του Πάρκινσον, κωδικοποιεί την πρωτεΐνη DJ-1, η οποία έχει πιθανή αντιοξειδωτική δράση και προστατεύει τα κύτταρα από μιτοχονδριακές βλάβες. Της έχει αποδοθεί ένα ευρύ φάσμα βιοχημικών λειτουργιών - από μια οξειδοαναγωγικά ρυθμιζόμενη συνοδό πρωτεΐνη και μεταγραφικό ρυθμιστή έως τη γλυοξυλάση, την κυστεΐνη πρωτεάση και την υδρολάση του κυκλικού 3-φωσφογλυκερικού ανυδρίτη (cPGA) - αλλά η ακριβής λειτουργία της παραμένει ασαφής.
Ωστόσο, αρκετά στοιχεία σχετικά με την DJ-1 υποδεικνύουν ότι ο πρωταρχικός της ρόλος μπορεί να είναι στην υδρόλυση της cPGA. Αυτή η ενζυματική λειτουργία είναι συνεπής με τη μοριακή δομή της DJ-1, και η προηγουμένως αναφερόμενη εστερική δραστικότητα μπορεί να αντικατοπτρίζει τον ρόλο της στην υδρόλυση της cPGA. Η αστάθεια της cPGA καθιστά δύσκολη την πειραματική χρήση αυτού του υποστρώματος, γεγονός που έχει περιορίσει την κατανόησή μας για τον ρόλο της DJ-1 στη μετατροπή αυτού του αντιδραστικού παραπροϊόντος της γλυκόλυσης σε αποτοξινωμένο 3-φωσφογλυκερικό (3PG).
Για να λύσουν αυτό το μυστήριο, μια ομάδα ερευνητών με επικεφαλής τον καθηγητή Noriyuki Matsuda και τον αναπληρωτή καθηγητή Yoshitaka Moriwaki από το Ινστιτούτο Ολοκληρωμένων Μελετών του Science Tokyo, συνδύασαν μοριακές προσομοιώσεις με βιοχημικές αναλύσεις και αποκάλυψαν τον καταλυτικό μηχανισμό υδρόλυσης cPGA από την πρωτεΐνη DJ-1.
«Η μεταλλακτική ανάλυση που στοχεύει στον εντοπισμό υπολειμμάτων αμινοξέων κρίσιμων για τη δραστικότητα της υδρολάσης cPGA έχει μέχρι στιγμής περιοριστεί στο υπόλειμμα C106 και δεν έχει προταθεί κανένα δομικό μοντέλο του συμπλόκου cPGA-DJ-1 ή του μηχανισμού υδρόλυσης», εξηγεί ο Matsuda, περιγράφοντας το κίνητρο για τη μελέτη του.
Για να καταδείξει τον μοριακό μηχανισμό της υδρόλυσης του cPGA, η ομάδα μελέτησε τη δομή του συμπλόκου DJ-1 με το cPGA. Οι προσομοιώσεις μοριακής δυναμικής αυτού του συμπλόκου αποκάλυψαν τα βασικά αμινοξέα που σχηματίζουν τη «θέση σύνδεσης» του DJ-1 και είναι υπεύθυνα για την αναγνώριση και τη σύνδεση του cPGA.
Στη συνέχεια, μετάλλαξαν αυτά τα υπολείμματα αμινοξέων για να διευκρινίσουν τις λεπτομέρειες του μηχανισμού υδρόλυσης της cPGA. Αυτά τα πειράματα αποκάλυψαν ότι τα υπολείμματα E15 και E18 ήταν σημαντικά για τον σχηματισμό του καταλυτικού θύλακα και τη δημιουργία δεσμών υδρογόνου με το μόριο cPGA. Τα υπολείμματα G74, G75 και C106 συμμετείχαν στη σταθεροποίηση και τον σχηματισμό του τετραεδρικού ενδιάμεσου στην οδό αντίδρασης, ενώ τα A107 και P158 καθόρισαν τον σχηματισμό δεσμών υδρογόνου με τις λειτουργικές ομάδες cPGA και τον σχηματισμό της θέσης σύνδεσης cPGA, αντίστοιχα.
Είναι σημαντικό ότι οι ερευνητές έδειξαν ότι η διαγραφή του P158 και μια μετάλλαξη missense στο A107 (που βρίσκεται επίσης στην οικογενή νόσο του Πάρκινσον) κατάργησαν πλήρως τη δράση της υδρολάσης DJ-1 έναντι του cPGA in vitro, επιβεβαιώνοντας τις παθοφυσιολογικές συνέπειες των μεταλλάξεων DJ-1. Με βάση αυτά τα αποτελέσματα, η ομάδα πρότεινε ένα νέο μοριακό μοντέλο έξι βημάτων της αντίδρασης υδρολάσης DJ-1.
Για να αξιολογήσουν τη φυσιολογική σημασία του DJ-1, οι ερευνητές συνέκριναν τη δραστικότητα της υδρολάσης cPGA σε κύτταρα άγριου τύπου και σε κύτταρα με απομόνωση DJ-1. Στα κύτταρα με απομόνωση DJ-1, η δραστικότητα της υδρολάσης cPGA μειώθηκε σημαντικά, οδηγώντας σε συσσώρευση μεταβολιτών τροποποιημένων από cPGA. Αυτό υποδεικνύει ότι το cPGA είναι ο κύριος φυσιολογικός στόχος γνωστών υποστρωμάτων DJ-1 και οι παρατηρούμενες μεταλλάξεις οδηγούν σε πλήρη απώλεια της λειτουργίας υδρόλυσης του cPGA.
Συνοψίζοντας τα ευρήματά τους, οι Moriwaki και Matsuda καταλήγουν στο συμπέρασμα:
«Πιστεύουμε ότι ο μοριακός μηχανισμός που παρουσιάζουμε θα παράσχει μια σταθερή βάση για μελλοντικές λειτουργικές μελέτες του DJ-1 και θα εμβαθύνει την κατανόησή μας για την παθογένεση της κληρονομικής νόσου του Πάρκινσον».