Διαβήτης χωρίς αιτία: πώς η πρώιμη υπεργλυκαιμία σηματοδοτεί έναν κακοήθη όγκο

Το αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος (PaC) είναι ένας από τους πιο ύπουλους τύπους καρκίνου: η διάγνωση γίνεται συνήθως καθυστερημένα και το ποσοστό πενταετούς επιβίωσης δεν υπερβαίνει το 10%. Εν τω μεταξύ, στο 40-50% των περιπτώσεων, οι ασθενείς άνω των 50 ετών αναπτύσσουν νέο σακχαρώδη διαβήτη 6-12 μήνες πριν από την ανίχνευση του όγκου, ο οποίος δεν εντάσσεται στους κλασικούς τύπους Ι ή II. Αυτήν ακριβώς τη μορφή, τον Σακχαρώδη Διαβήτη που Σχετίζεται με τον Καρκίνο του Παγκρέατος (PCDM), εξέτασαν οι ειδικοί λεπτομερώς σε πρόσφατη ανασκόπηση στο Trends in Endocrinology & Metabolism.

Κλινικά χαρακτηριστικά του PCDM

• Αιφνίδια έναρξη χωρίς παχυσαρκία ή οικογενειακό ιστορικό διαβήτη.
• Σοβαρή αντίσταση στην ινσουλίνη: Η γλυκόζη στο αίμα συχνά υπερβαίνει τα 200 mg/dL παρά το φυσιολογικό βάρος και τον φυσιολογικό τρόπο ζωής.
• Μερική αναστρεψιμότητα: μετά την αφαίρεση του όγκου, τα γλυκαιμικά επίπεδα επιστρέφουν στο φυσιολογικό στο ένα τρίτο των ασθενών, υποδεικνύοντας άμεσο ρόλο του όγκου.

Μοριακοί μηχανισμοί

1. Απόκριση κυτοκινών
   Ο όγκος εκκρίνει υψηλά επίπεδα IL-6 και TNF-α, τα οποία μπλοκάρουν τη φωσφορυλίωση του υποδοχέα ινσουλίνης στους μύες και το ήπαρ, επιδεινώνοντας την περιφερική αντίσταση στην ινσουλίνη.

2. Εκκριτόμη όγκου Η
   εκκριτόμη PaC περιέχει πρωτεΐνες όπως η REG4 και η αδρενομεδουλλίνη, οι οποίες καταστέλλουν άμεσα τη λειτουργία των β-κυττάρων και μειώνουν την παραγωγή ινσουλίνης.

3. Προκαλούμενο στρες στο ενδοπλασματικό δίκτυο (ER) και απόπτωση των β-κυττάρων.
   Το εξωκρινές πάγκρεας που επηρεάζεται από τον όγκο δημιουργεί τοπικό οξειδωτικό στρες και ανεπάρκεια θρεπτικών συστατικών, τα οποία ενεργοποιούν τις οδούς UPR (IRE1α, PERK) και οδηγούν σε θάνατο των κυττάρων των νησίδων.

4. Μεταβολικός ανταγωνισμός
   Ο αναπτυσσόμενος όγκος «καταναλώνει» γλυκόζη και γαλακτικό, αλλάζοντας τον συστηματικό μεταβολισμό και διεγείροντας την απελευθέρωση αντι-νησιωτικών ορμονών: γλυκαγόνης και κορτιζόλης.

Πρακτικά συμπεράσματα

• Έλεγχος για νεοεμφανιζόμενο διαβήτη: Οποιοσδήποτε άνω των 50 ετών με νεοεμφανιζόμενο διαβήτη και φυσιολογικό ΔΜΣ θα πρέπει να υποβληθεί σε αξονική ή μαγνητική τομογραφία του παγκρέατος και σε εξέταση CA19-9.
• Αντιδιαβητική θεραπεία με αντικαρκινική δράση. Η μετφορμίνη και οι αναστολείς DPP-4 όχι μόνο ομαλοποιούν τη γλυκαιμία, αλλά έχουν και αντικαρκινικές ιδιότητες, καταστέλλοντας τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων PaC.

«Η αποκάλυψη των μηχανισμών του PCDM δεν αποτελεί μόνο εμβάθυνση της γνώσης, αλλά και μια πραγματική ευκαιρία για την έγκαιρη ανίχνευση ενός κρυμμένου όγκου», τονίζει ο Z. Post, ο πρώτος συγγραφέας της ανασκόπησης.

Προοπτικές

• Βιοδείκτες για την πρόγνωση: Μελέτη του προφίλ του εκκριτώματος PaC στο πλάσμα για την ανίχνευση του PCDM στο προκλινικό στάδιο.
• Στοχευμένη πρόληψη. Χρήση πρωτοκόλλων προκαρκινικού ελέγχου σε ασθενείς με νέο διαβήτη για τη μείωση της θνησιμότητας από PaC.
• Μελέτες σε ανθρώπους: Τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές μετφορμίνης και αναστολέων DPP-4 σε PCDM για την αξιολόγηση του αντίκτυπου στην επιβίωση σε ασθενείς με PaC.

Οι συγγραφείς επισημαίνουν τα ακόλουθα βασικά σημεία:

1. Ο PCDM ως «κόκκινο σημάδι»
   «Ο αιφνίδιος διαβήτης σε ασθενείς άνω των 50 ετών χωρίς κλασικούς παράγοντες κινδύνου είναι συχνά ένα πρώιμο σημάδι καρκίνου του παγκρέατος», λέει ο Z. Post. «Η αναγνώριση του PCDM μπορεί να ανοίξει ένα παράθυρο για έγκαιρη διάγνωση και να βελτιώσει την επιβίωση».

2. Μοριακή σύνδεση μεταξύ μεταβολισμού και όγκου
   «Έχουμε δείξει ότι η έκκριση κυτοκινών και παραγόντων ειδικών για τον όγκο επηρεάζει άμεσα τη λειτουργία των β-κυττάρων και ενισχύει την αντίσταση στην ινσουλίνη», σημειώνει ο συν-συγγραφέας A. Martinez. «Αυτό εξηγεί γιατί η γλυκαιμία ομαλοποιείται μετά την εκτομή του όγκου».

3. Δυνατότητα της μετφορμίνης και των αναστολέων DPP-4
   «Φάρμακα όπως η μετφορμίνη και οι αναστολείς DPP-4 μπορεί να διαδραματίζουν διπλό ρόλο στον έλεγχο του διαβήτη και στον περιορισμό της ανάπτυξης του PaC», προσθέτει ο C. Nguyen. «Χρειάζονται επειγόντως κλινικές δοκιμές σε αυτόν τον πληθυσμό».

4. Η ανάγκη για μια διεπιστημονική προσέγγιση
   «Οι ασθενείς με νέο διαβήτη θα πρέπει να εξετάζονται όχι μόνο από ενδοκρινολόγο, αλλά και από ογκολόγο», τονίζει ο L. Zhao. «Η ομαδική εργασία θα βοηθήσει στον εντοπισμό κρυφών όγκων σε πρώιμα στάδια και στη μείωση της θνησιμότητας».

Αυτή η ανασκόπηση υπογραμμίζει τη στενή σχέση μεταξύ του μεταβολισμού και της ογκολογίας και ανοίγει το δρόμο για την έγκαιρη διάγνωση και την πιο αποτελεσματική θεραπεία του καρκίνου του παγκρέατος μέσω της ανίχνευσης και της διαχείρισης του PCDM.