Βενζοδιαζεπίνες

Ο όρος «βενζοδιαζεπίνες» αντικατοπτρίζει τη χημική συγγένεια με φάρμακα με δομή 5-αρυλ-1,4-βενζοδιαζεπίνης, η οποία εμφανίστηκε ως αποτέλεσμα του συνδυασμού ενός βενζολικού δακτυλίου σε μια επταμελή διαζεπίνη. Διάφορες βενζοδιαζεπίνες έχουν βρει ευρεία εφαρμογή στην ιατρική. Τρία φάρμακα έχουν μελετηθεί εκτενώς και χρησιμοποιούνται ευρύτερα για τις ανάγκες της αναισθησιολογίας σε όλες τις χώρες: η μιδαζολάμη, η διαζεπάμη και η λοραζεπάμη.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Βενζοδιαζεπίνες: θέση στη θεραπεία

Στην κλινική αναισθησιολογία και την εντατική θεραπεία, οι βενζοδιαζεπίνες χρησιμοποιούνται για προνάρκωση, εισαγωγή στην αναισθησία, διατήρησή της, για σκοπούς καταστολής κατά τη διάρκεια επεμβάσεων υπό περιοχική και τοπική αναισθησία, κατά τη διάρκεια διαφόρων διαγνωστικών διαδικασιών (για παράδειγμα, ενδοσκόπηση, ενδαγγειακή χειρουργική επέμβαση) και καταστολή σε μονάδες εντατικής θεραπείας.

Ως συστατικό της προνάρκωσης, οι βενζοδιαζεπίνες έχουν πρακτικά αντικαταστήσει τα βαρβιτουρικά και τα νευροληπτικά λόγω λιγότερων ανεπιθύμητων ενεργειών. Για τον σκοπό αυτό, το φάρμακο συνταγογραφείται από το στόμα ή ενδομυϊκά. Η μιδαζολάμη διακρίνεται από τη δυνατότητα χορήγησής της από το ορθό (πλεονέκτημα στα παιδιά). Επιπλέον, όχι μόνο η μορφή δισκίου, αλλά και το ενέσιμο διάλυμα μπορούν να χορηγηθούν από το στόμα. Οι αγχολυτικές και ηρεμιστικές επιδράσεις είναι πιο έντονες και εμφανίζονται πιο γρήγορα κατά τη χρήση μιδαζολάμης. Με τη λοραζεπάμη, η ανάπτυξη των επιδράσεων είναι πιο αργή. Πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι 10 mg διαζεπάμης ισοδυναμούν με 1-2 mg λοραζεπάμης ή 3-5 mg μιδαζολάμης.

Οι βενζοδιαζεπίνες χρησιμοποιούνται ευρέως για την παροχή συνειδητής καταστολής κατά τη διάρκεια περιοχικής και τοπικής αναισθησίας. Ιδιαίτερα επιθυμητές ιδιότητες περιλαμβάνουν την αγχολύση, την αμνησία και την αύξηση του ορίου επιληπτικών κρίσεων για τα τοπικά αναισθητικά. Οι βενζοδιαζεπίνες θα πρέπει να τιτλοποιούνται για να επιτευχθεί επαρκής καταστολή ή δυσαρθρία. Αυτό επιτυγχάνεται με τη χορήγηση δόσης εφόδου ακολουθούμενης από επαναλαμβανόμενες ενέσεις bolus ή συνεχή έγχυση. Δεν υπάρχει πάντα αντιστοιχία μεταξύ του επιπέδου καταστολής και της αμνησίας (εμφάνιση εγρήγορσης και έλλειψη μνήμης αυτής) που προκαλείται από όλες τις βενζοδιαζεπίνες. Αλλά η διάρκεια της αμνησίας είναι ιδιαίτερα απρόβλεπτη με τη λοραζεπάμη.

Συνολικά, μεταξύ άλλων ηρεμιστικών-υπνωτικών φαρμάκων, οι βενζοδιαζεπίνες παρέχουν τον καλύτερο βαθμό καταστολής και αμνησίας.

Στη ΜΕΘ, οι βενζοδιαζεπίνες χρησιμοποιούνται για την επίτευξη συνειδητής καταστολής και βαθιάς καταστολής για τον συγχρονισμό της αναπνοής του ασθενούς με τον αναπνευστήρα στη ΜΕΘ. Οι βενζοδιαζεπίνες χρησιμοποιούνται επίσης για την πρόληψη και θεραπεία επιληπτικών κρίσεων και παραληρήματος.

Η ταχεία έναρξη δράσης και η απουσία φλεβικών επιπλοκών καθιστούν τη μιδαζολάμη προτιμότερη από άλλες βενζοδιαζεπίνες για την εισαγωγή σε γενική αναισθησία. Ωστόσο, όσον αφορά την ταχύτητα έναρξης του ύπνου, η μιδαζολάμη είναι κατώτερη από τα υπνωτικά άλλων ομάδων, όπως η θειοπεντάλη νατρίου και η προποφόλη. Η ταχύτητα δράσης των βενζοδιαζεπινών επηρεάζεται από τη δόση που χρησιμοποιείται, τον ρυθμό χορήγησης, την ποιότητα της προνάρκωσης, την ηλικία και τη γενική φυσική κατάσταση, καθώς και τον συνδυασμό με άλλα φάρμακα. Συνήθως, η δόση εισαγωγής μειώνεται κατά 20% ή περισσότερο σε ασθενείς άνω των 55 ετών και σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο επιπλοκών (ASA (Αμερικανική Ένωση Αναισθησιολόγων) κατηγορία III και άνω). Ένας ορθολογικός συνδυασμός δύο ή περισσότερων αναισθητικών (συνεπαγωγή) μειώνει την ποσότητα κάθε χορηγούμενου φαρμάκου. Σε βραχυπρόθεσμες παρεμβάσεις, η χορήγηση δόσεων εισαγωγής βενζοδιαζεπινών δεν δικαιολογείται πλήρως, καθώς αυτό παρατείνει τον χρόνο αφύπνισης.

Οι βενζοδιαζεπίνες είναι ικανές σε ορισμένες περιπτώσεις να προστατεύσουν τον εγκέφαλο από την υποξία και χρησιμοποιούνται σε κρίσιμες καταστάσεις. Η μιδαζολάμη επιδεικνύει τη μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα σε αυτή την περίπτωση, αν και είναι κατώτερη από αυτή των βαρβιτουρικών.

Ο ανταγωνιστής των υποδοχέων βενζοδιαζεπίνης, η φλουμαζενίλη, χρησιμοποιείται στην αναισθησιολογία για θεραπευτικούς σκοπούς - για την εξάλειψη των επιδράσεων των αγωνιστών των υποδοχέων βενζοδιαζεπίνης μετά από χειρουργικές επεμβάσεις και διαγνωστικές διαδικασίες. Σε αυτή την περίπτωση, εξαλείφει τον ύπνο, την καταστολή και την αναπνευστική καταστολή πιο ενεργά από την αμνησία. Το φάρμακο πρέπει να χορηγείται ενδοφλεβίως με τιτλοποίηση μέχρι να επιτευχθεί το επιθυμητό αποτέλεσμα. Είναι σημαντικό να ληφθεί υπόψη ότι οι ισχυρότερες βενζοδιαζεπίνες θα απαιτήσουν μεγαλύτερες δόσεις. Επιπλέον, λόγω της πιθανότητας επανανάστευσης, οι βενζοδιαζεπίνες μακράς δράσης μπορεί να απαιτούν επαναλαμβανόμενες δόσεις ή έγχυση φλουμαζενίλης. Η χρήση φλουμαζενίλης για την εξουδετέρωση των επιδράσεων της νόσου του εντέρου δεν παρέχει λόγους για να επιτραπεί στους ασθενείς να οδηγούν όχημα.

Μια άλλη χρήση της φλουμαζενίλης είναι η διαγνωστική. Χορηγείται για τη διαφορική διάγνωση πιθανής δηλητηρίασης από βενζοδιαζεπίνες. Σε αυτή την περίπτωση, εάν ο βαθμός καταστολής δεν μειωθεί, είναι πιθανότερο να υπάρχουν άλλες αιτίες καταστολής του ΚΝΣ.

Κατά την παρατεταμένη καταστολή με βενζοδιαζεπίνες, η φλουμαζενίλη μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη δημιουργία ενός «διαγνωστικού παραθύρου».

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Μηχανισμός δράσης και φαρμακολογικές επιδράσεις

Οι βενζοδιαζεπίνες έχουν πολλές ιδιότητες που είναι επιθυμητές για τους αναισθησιολόγους. Σε επίπεδο κεντρικού νευρικού συστήματος, έχουν διάφορες φαρμακολογικές επιδράσεις, από τις οποίες οι πιο σημαντικές είναι η ηρεμιστική, η αγχολυτική (μείωση του άγχους), η υπνωτική, η αντισπασμωδική, η μυοχαλαρωτική και η αμνηστική (προοδευτική αμνησία).

Οι βενζοδιαζεπίνες ασκούν όλες τις φαρμακολογικές τους επιδράσεις διευκολύνοντας τη δράση του GABA, του κύριου ανασταλτικού νευροδιαβιβαστή στο ΚΝΣ, ο οποίος αντισταθμίζει την επίδραση της ενεργοποίησης των νευροδιαβιβαστών. Η ανακάλυψη του υποδοχέα βενζοδιαζεπίνης τη δεκαετία του 1970 εξήγησε σε μεγάλο βαθμό τον μηχανισμό δράσης των βενζοδιαζεπινών στο ΚΝΣ. Ένας από τους δύο υποδοχείς GABA, το πενταμετρικό σύμπλεγμα του υποδοχέα GABA, είναι ένα μεγάλο μακρομόριο και περιέχει πρωτεϊνικές υποδιαιρέσεις (άλφα, βήτα και γάμμα) που περιλαμβάνουν διάφορες θέσεις δέσμευσης υποκαταστατών για GABA, βενζοδιαζεπίνες, βαρβιτουρικά και αλκοόλ. Έχουν ανακαλυφθεί αρκετές διαφορετικές υπομονάδες του ίδιου τύπου (έξι διαφορετικές α, τέσσερις βήτα και τρεις γάμμα) με διαφορετικές ικανότητες να σχηματίζουν ένα κανάλι χλωρίου. Η δομή των υποδοχέων σε διαφορετικά μέρη του ΚΝΣ μπορεί να είναι διαφορετική (π.χ., άλφα1, βήτα και γάμμα2 ή άλφα3, βήτα1 και γάμμα2), η οποία καθορίζει διαφορετικές φαρμακολογικές ιδιότητες. Για συγγένεια με το BD, ο υποδοχέας πρέπει να έχει μια υπομονάδα γ2. Υπάρχει μια ορισμένη δομική αντιστοιχία μεταξύ του υποδοχέα GABAA και του νικοτινικού υποδοχέα ακετυλοχολίνης.

Συνδέοντας τις βενζοδιαζεπίνες σε συγκεκριμένες θέσεις του συμπλόκου υποδοχέα GABAA που βρίσκονται στην υποσυναπτική μεμβράνη του νευρώνα τελεστή, ενισχύουν τη σύνδεση του υποδοχέα με το GABA, γεγονός που αυξάνει το άνοιγμα των διαύλων για τα ιόντα χλωρίου. Η αυξημένη διείσδυση ιόντων χλωρίου στο κύτταρο οδηγεί σε υπερπόλωση της μετασυναπτικής μεμβράνης και στην αντίσταση των νευρώνων στη διέγερση. Σε αντίθεση με τα βαρβιτουρικά, τα οποία αυξάνουν τη διάρκεια ανοίγματος των ιοντικών διαύλων, οι βενζοδιαζεπίνες αυξάνουν τη συχνότητα ανοίγματός τους.

Η δράση των βενζοδιαζεπινών εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τη δόση του φαρμάκου που χρησιμοποιείται. Η σειρά εμφάνισης των κεντρικών δράσεων είναι η εξής: αντισπασμωδική δράση, αγχολυτική δράση, ήπια καταστολή, μειωμένη συγκέντρωση, νοητική αναστολή, αμνησία, βαθιά καταστολή, χαλάρωση, ύπνος. Υποτίθεται ότι η δέσμευση του υποδοχέα βενζοδιαζεπίνης κατά 20% παρέχει αγχολυτική δράση, η δέσμευση του 30-50% του υποδοχέα συνοδεύεται από καταστολή και απαιτείται διέγερση > 60% του υποδοχέα για την απενεργοποίηση της συνείδησης. Είναι πιθανό η διαφορά στις επιδράσεις των βενζοδιαζεπινών στο ΚΝΣ να σχετίζεται με την επίδραση σε διαφορετικούς υποτύπους υποδοχέων ή/και σε διαφορετικό αριθμό κατειλημμένων υποδοχέων.

Είναι επίσης πιθανό οι αγχολυτικές, αντισπασμωδικές και μυοχαλαρωτικές επιδράσεις να πραγματοποιούνται μέσω του υποδοχέα GABAA και η υπνωτική δράση να προκαλείται από την αλλαγή της ροής των ιόντων ασβεστίου μέσω των καναλιών που εξαρτώνται από το δυναμικό. Ο ύπνος είναι σχεδόν φυσιολογικός με τις χαρακτηριστικές φάσεις του ΗΕΓ.

Η υψηλότερη πυκνότητα υποδοχέων βενζοδιαζεπίνης βρίσκεται στον εγκεφαλικό φλοιό, τον υποθάλαμο, την παρεγκεφαλίδα, τον ιππόκαμπο, τον οσφρητικό βολβό, τη μέλαινα ουσία και το κάτω διδύμιο. χαμηλότερη πυκνότητα βρίσκεται στο ραβδωτό σώμα, το κάτω μέρος του εγκεφαλικού στελέχους και τον νωτιαίο μυελό. Ο βαθμός τροποποίησης των υποδοχέων GABA είναι περιορισμένος (η λεγόμενη «οριακή επίδραση» των βενζοδιαζεπινών σε σχέση με την καταστολή του ΚΝΣ), γεγονός που καθορίζει την αρκετά υψηλή ασφάλεια της χρήσης του BD. Η κυρίαρχη εντόπιση των υποδοχέων GABA στο ΚΝΣ καθορίζει τις ελάχιστες επιδράσεις των φαρμάκων εκτός αυτού (ελάχιστες κυκλοφορικές επιδράσεις).

Υπάρχουν τρεις τύποι υποκαταστατών που δρουν στον υποδοχέα βενζοδιαζεπίνης: αγωνιστές, ανταγωνιστές και αντίστροφοι αγωνιστές. Η δράση των αγωνιστών (π.χ., διαζεπάμη) περιγράφεται παραπάνω. Οι αγωνιστές και οι ανταγωνιστές συνδέονται με τις ίδιες (ή επικαλυπτόμενες) θέσεις στον υποδοχέα, σχηματίζοντας διάφορους αναστρέψιμους δεσμούς με αυτόν. Οι ανταγωνιστές (π.χ., φλουμαζενίλη) καταλαμβάνουν τον υποδοχέα αλλά δεν έχουν δική τους δράση και επομένως μπλοκάρουν τη δράση τόσο των αγωνιστών όσο και των αντίστροφων αγωνιστών. Οι αντίστροφοι αγωνιστές (π.χ., βήτα-καρβολίνες) μειώνουν την ανασταλτική δράση του GABA, η οποία οδηγεί σε άγχος και επιληπτικές κρίσεις. Υπάρχουν επίσης ενδογενείς αγωνιστές με ιδιότητες παρόμοιες με αυτές των βενζοδιαζεπινών.

Οι βενζοδιαζεπίνες ποικίλλουν σε ισχύ για κάθε φαρμακολογική δράση, ανάλογα με τη συγγένεια, τη στερεοειδικότητα και την ένταση της σύνδεσης με τον υποδοχέα. Η ισχύς του υποκαταστάτη καθορίζεται από τη συγγένειά του για τον υποδοχέα βενζοδιαζεπίνης και η διάρκεια της δράσης καθορίζεται από τον ρυθμό απομάκρυνσης του φαρμάκου από τον υποδοχέα. Η τάξη ισχύος της υπνωτικής δράσης των βενζοδιαζεπινών είναι λοραζεπάμη > μιδαζολάμη > φλουνιτραζεπάμη > διαζεπάμη.

Οι περισσότερες βενζοδιαζεπίνες, σε αντίθεση με όλα τα άλλα ηρεμιστικά-υπνωτικά φάρμακα, έχουν έναν ειδικό ανταγωνιστή υποδοχέα - τη φλουμαζενίλη. Ανήκει στην ομάδα των ιμιδοβενζοδιαζεπινών. Με δομική ομοιότητα με τις κύριες βενζοδιαζεπίνες, η φαινυλομάδα στη φλουμαζενίλη αντικαθίσταται από μια καρβονυλομάδα.

Ως ανταγωνιστικός ανταγωνιστής, η φλουμαζενίλη δεν εκτοπίζει τον αγωνιστή από τον υποδοχέα, αλλά καταλαμβάνει τον υποδοχέα τη στιγμή του διαχωρισμού του αγωνιστή από αυτόν. Δεδομένου ότι η περίοδος σύνδεσης υποδοχέα-συνδέτη διαρκεί έως και αρκετά δευτερόλεπτα, συμβαίνει μια δυναμική ανανέωση της σύνδεσης του υποδοχέα με τον αγωνιστή ή τον ανταγωνιστή. Ο υποδοχέας καταλαμβάνεται από τον συνδέτη που έχει υψηλότερη συγγένεια για τον υποδοχέα και του οποίου η συγκέντρωση είναι υψηλότερη. Η συγγένεια της φλουμαζενίλης για τον υποδοχέα βενζοδιαζεπίνης είναι εξαιρετικά υψηλή και υπερβαίνει αυτή των αγωνιστών, ιδιαίτερα της διαζεπάμης. Η συγκέντρωση του φαρμάκου στη ζώνη του υποδοχέα καθορίζεται από τη δόση που χρησιμοποιείται και τον ρυθμό απομάκρυνσής του.

Επίδραση στην εγκεφαλική ροή αίματος

Ο βαθμός μείωσης του MC, της μεταβολικής PMOa και της μείωσης της ενδοκρανιακής πίεσης εξαρτώνται από τη δόση της βενζοδιαζεπίνης και είναι κατώτεροι από αυτούς των βαρβιτουρικών. Παρά τη μικρή αύξηση της PaCO2, οι βενζοδιαζεπίνες σε δόσεις επαγωγής προκαλούν μείωση του MC, αλλά η αναλογία MC και PMO2 δεν αλλάζει.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Ηλεκτροεγκεφαλογραφική εικόνα

Το ηλεκτροεγκεφαλογραφικό πρότυπο κατά τη διάρκεια της αναισθησίας με βενζοδιαζεπίνες χαρακτηρίζεται από την εμφάνιση ρυθμικής βήτα δραστηριότητας. Δεν παρατηρείται ανοχή στις επιδράσεις των βενζοδιαζεπινών στο ΗΕΓ. Σε αντίθεση με τα βαρβιτουρικά και την προποφόλη, η μιδαζολάμη δεν προκαλεί ισοηλεκτρικό ΗΕΓ.

Όταν χορηγείται BD, το εύρος των φλοιωδών SSEP μειώνεται, η λανθάνουσα κατάσταση του πρώιμου δυναμικού μειώνεται και η λανθάνουσα κατάσταση της κορυφής επιμηκύνεται. Η μιδαζολάμη μειώνει επίσης το εύρος των κορυφών των SEP μέσης λανθάνουσας κατάστασης του εγκεφάλου. Άλλα κριτήρια για το βάθος της αναισθησίας με βενζοδιαζεπίνη μπορεί να είναι η καταγραφή του BIS και ο δείκτης AAI™ ARX (μια βελτιωμένη έκδοση της επεξεργασίας SEP).

Οι βενζοδιαζεπίνες σπάνια προκαλούν ναυτία και έμετο. Η αντιεμετική δράση που τους αποδίδεται από ορισμένους συγγραφείς είναι μικρή και πιθανότατα οφείλεται στην ηρεμιστική δράση.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Επίδραση στο καρδιαγγειακό σύστημα

Όταν χρησιμοποιούνται μόνες τους, οι βενζοδιαζεπίνες έχουν μέτρια επίδραση στο καρδιαγγειακό σύστημα. Τόσο σε υγιή άτομα όσο και σε ασθενείς με καρδιακή νόσο, η κυρίαρχη αιμοδυναμική αλλαγή είναι μια μικρή μείωση της αρτηριακής πίεσης λόγω μείωσης της συνολικής περιφερικής αγγειακής αντίστασης. Ο καρδιακός ρυθμός, η καρδιακή παροχή και η πίεση πλήρωσης των κοιλιών μεταβάλλονται σε μικρότερο βαθμό.

Επιπλέον, μόλις το φάρμακο φτάσει σε ισορροπία στο πλάσμα, δεν υπάρχει περαιτέρω μείωση της αρτηριακής πίεσης. Υποτίθεται ότι μια τόσο σχετικά ήπια επίδραση στην αιμοδυναμική σχετίζεται με τη διατήρηση των προστατευτικών αντανακλαστικών μηχανισμών, αν και το βαροϋποδοχικό αλλάζει. Η επίδραση στην αρτηριακή πίεση εξαρτάται από τη δόση του φαρμάκου και είναι πιο έντονη με τη μιδαζολάμη. Ωστόσο, ακόμη και σε υψηλές δόσεις και σε καρδιοχειρουργικούς ασθενείς, η υπόταση δεν είναι υπερβολική. Μειώνοντας το προ- και το μεταφορτίο σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, οι βενζοδιαζεπίνες μπορούν ακόμη και να αυξήσουν την καρδιακή παροχή.

Η κατάσταση αλλάζει όταν οι βενζοδιαζεπίνες συνδυάζονται με οπιοειδή. Σε αυτή την περίπτωση, η μείωση της αρτηριακής πίεσης είναι πιο σημαντική από ό,τι για κάθε φάρμακο, λόγω της έντονης αθροιστικής δράσης. Είναι πιθανό ότι μια τέτοια συνέργεια οφείλεται σε μείωση του τόνου του συμπαθητικού νευρικού συστήματος. Πιο σημαντική αιμοδυναμική καταστολή παρατηρείται σε ασθενείς με υποογκαιμία.

Οι βενζοδιαζεπίνες έχουν ήπιες αναλγητικές ιδιότητες και δεν προλαμβάνουν την αντίδραση σε τραυματικούς χειρισμούς, ιδιαίτερα στην τραχειακή διασωλήνωση. Η πρόσθετη χρήση οπιοειδών είναι πιο δικαιολογημένη σε τέτοια στάδια.

Επίδραση στο αναπνευστικό σύστημα

Οι βενζοδιαζεπίνες έχουν κεντρική επίδραση στην αναπνοή και, όπως τα περισσότερα ενδοφλέβια αναισθητικά, αυξάνουν το κατώφλι του διοξειδίου του άνθρακα για τη διέγερση του αναπνευστικού κέντρου. Το αποτέλεσμα είναι η μείωση του αναπνεόμενου όγκου (TV) και του ελαχίστου αναπνευστικού όγκου (MV). Ο ρυθμός ανάπτυξης της αναπνευστικής καταστολής και ο βαθμός σοβαρότητάς της είναι υψηλότεροι με τη μιδαζολάμη. Επιπλέον, η ταχύτερη χορήγηση του φαρμάκου οδηγεί σε ταχύτερη ανάπτυξη της αναπνευστικής καταστολής. Η αναπνευστική καταστολή είναι πιο έντονη και διαρκεί περισσότερο σε ασθενείς με ΧΑΠ. Η λοραζεπάμη καταστέλλει την αναπνοή σε μικρότερο βαθμό από τη μιδαζολάμη και τη διαζεπάμη, αλλά σε συνδυασμό με οπιοειδή, όλες οι βενζοδιαζεπίνες έχουν συνεργιστική κατασταλτική δράση στο αναπνευστικό σύστημα. Οι βενζοδιαζεπίνες καταστέλλουν το αντανακλαστικό κατάποσης και την αντανακλαστική δραστηριότητα της ανώτερης αναπνευστικής οδού. Όπως και άλλα υπνωτικά, οι βενζοδιαζεπίνες μπορούν να προκαλέσουν αναπνευστική ανακοπή. Η πιθανότητα άπνοιας εξαρτάται από τη δόση της βενζοδιαζεπίνης που χρησιμοποιείται και τον συνδυασμό με άλλα φάρμακα (οπιοειδή). Επιπλέον, η συχνότητα και η σοβαρότητα της αναπνευστικής καταστολής αυξάνονται σε εξουθενωτικές ασθένειες και σε ηλικιωμένους ασθενείς. Υπάρχουν ενδείξεις ελαφράς συνεργιστικής δράσης στην αναπνοή της μιδαζολάμης και των τοπικών αναισθητικών που χορηγούνται υποαραχνοειδή.

Επίδραση στο γαστρεντερικό σωλήνα

Οι βενζοδιαζεπίνες δεν έχουν ανεπιθύμητη επίδραση στο γαστρεντερικό σωλήνα, ούτε όταν λαμβάνονται από το στόμα ούτε όταν χορηγούνται από το ορθό (μιδαζολάμη). Δεν προκαλούν επαγωγή ηπατικών ενζύμων.

Υπάρχουν ενδείξεις μειωμένης νυκτερινής έκκρισης γαστρικού υγρού και βραδύτερης εντερικής κινητικότητας κατά τη λήψη διαζεπάμης και μιδαζολάμης, αλλά αυτές οι εκδηλώσεις είναι πιθανές με την παρατεταμένη χρήση του φαρμάκου. Σε σπάνιες περιπτώσεις, μπορεί να εμφανιστεί ναυτία, έμετος, λόξυγκας και ξηροστομία κατά τη λήψη βενζοδιαζεπίνης από το στόμα.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Επίδραση στην ενδοκρινική απόκριση

Υπάρχουν ενδείξεις ότι οι βενζοδιαζεπίνες μειώνουν τα επίπεδα κατεχολαμίνης (κορτιζόλης). Αυτή η ιδιότητα δεν είναι η ίδια για όλες τις βενζοδιαζεπίνες. Πιστεύεται ότι η αυξημένη ικανότητα της αλπραζολάμης να καταστέλλει την αδρενοκορτικοτρόπο ορμόνη (ACTH) και την έκκριση κορτιζόλης συμβάλλει στην έντονη αποτελεσματικότητά της στη θεραπεία των καταθλιπτικών συνδρόμων.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Επίδραση στη νευρομυϊκή διαβίβαση

Οι βενζοδιαζεπίνες δεν έχουν άμεση επίδραση στη νευρομυϊκή διαβίβαση. Η μυοχαλαρωτική τους δράση εμφανίζεται στο επίπεδο των ενδονευρώνων του νωτιαίου μυελού, όχι στην περιφέρεια. Ωστόσο, η σοβαρότητα της μυϊκής χαλάρωσης που προκαλείται από τις βενζοδιαζεπίνες δεν επαρκεί για την εκτέλεση χειρουργικών επεμβάσεων. Οι βενζοδιαζεπίνες δεν καθορίζουν τον τρόπο χορήγησης των χαλαρωτικών, αν και μπορούν να ενισχύσουν την επίδρασή τους σε κάποιο βαθμό. Σε πειράματα σε ζώα, υψηλές δόσεις βενζοδιαζεπίνης κατέστειλαν την αγωγή των ερεθισμάτων κατά μήκος της νευρομυϊκής σύναψης.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Άλλες επιπτώσεις

Οι βενζοδιαζεπίνες αυξάνουν το όριο πρωτοπαθών κρίσεων (σημαντικό κατά τη χρήση τοπικών αναισθητικών) και είναι σε θέση σε κάποιο βαθμό να προστατεύσουν τον εγκέφαλο από την υποξία.

Ανοχή

Η μακροχρόνια χορήγηση βενζοδιαζεπινών προκαλεί μείωση της αποτελεσματικότητάς τους. Ο μηχανισμός ανάπτυξης ανοχής δεν είναι πλήρως κατανοητός, αλλά υποστηρίζεται ότι η παρατεταμένη έκθεση σε βενζοδιαζεπίνες προκαλεί μειωμένη σύνδεση με τον υποδοχέα GABAA. Αυτό εξηγεί την ανάγκη χρήσης υψηλότερων δόσεων βενζοδιαζεπινών για αναισθησία σε ασθενείς που τις λαμβάνουν για μεγάλο χρονικό διάστημα.

Η έντονη ανοχή στις βενζοδιαζεπίνες είναι χαρακτηριστική των ναρκομανών. Αναμένεται να εμφανιστεί σε ασθενείς με εγκαύματα που υποβάλλονται σε συχνές αλλαγές επιδέσμων υπό αναισθησία. Γενικά, η ανοχή στις βενζοδιαζεπίνες είναι λιγότερο πιθανή από ό,τι στα βαρβιτουρικά.

Φαρμακοκινητική

Ανάλογα με τη διάρκεια αποβολής από τον οργανισμό, οι βενζοδιαζεπίνες χωρίζονται σε 3 ομάδες. Φάρμακα με μακρύ T1/2 (> 24 ώρες) περιλαμβάνουν το χλωροδιαζεποξείδιο, τη διαζεπάμη, τη μεδαζεπάμη, τη νιτραζεπάμη, τη φαιναζεπάμη, τη φλουραζεπάμη, την αλπραζολάμη. Η οξαζεπάμη, η λοραζεπάμη, η φλουνιτραζεπάμη έχουν μέση διάρκεια αποβολής (T1/2 (3 από 5 έως 24 ώρες). Η μιδαζολάμη, η τριαζολάμη και η τεμαζεπάμη έχουν τον μικρότερο T1/2 (< 5 ώρες).

Οι βενζοδιαζεπίνες μπορούν να χορηγηθούν από το στόμα, από το ορθό, ενδομυϊκά ή ενδοφλεβίως.

Όλες οι βενζοδιαζεπίνες είναι λιποδιαλυτές ενώσεις. Όταν λαμβάνονται από το στόμα σε μορφή δισκίου, απορροφώνται καλά και πλήρως, κυρίως στο δωδεκαδάκτυλο. Η βιοδιαθεσιμότητά τους είναι 70-90%. Η μιδαζολάμη με τη μορφή ενέσιμου διαλύματος απορροφάται καλά από το γαστρεντερικό σωλήνα όταν λαμβάνεται από το στόμα, κάτι που είναι σημαντικό στην παιδιατρική πρακτική. Η μιδαζολάμη απορροφάται ταχέως όταν χορηγείται από το ορθό και φτάνει στη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα εντός 30 λεπτών. Η βιοδιαθεσιμότητά της με αυτή την οδό χορήγησης πλησιάζει το 50%.

Με εξαίρεση τη λοραζεπάμη και τη μιδαζολάμη, η απορρόφηση των βενζοδιαζεπινών από τον μυϊκό ιστό είναι ατελής και ανομοιόμορφη και, λόγω της ανάγκης χρήσης διαλύτη, σχετίζεται με την ανάπτυξη τοπικών αντιδράσεων όταν χορηγούνται ενδομυϊκά.

Στην αναισθησιολογική και εντατική θεραπεία, προτιμάται η ενδοφλέβια οδός χορήγησης βενζοδιαζεπίνης. Η διαζεπάμη και η λοραζεπάμη είναι αδιάλυτες στο νερό. Ως διαλύτης χρησιμοποιείται προπυλενογλυκόλη, η οποία είναι υπεύθυνη για τις τοπικές αντιδράσεις κατά τη χορήγηση του φαρμάκου. Ο δακτύλιος ιμιδαζόλης της μιδαζολάμης της δίνει σταθερότητα στο διάλυμα, ταχύ μεταβολισμό, την υψηλότερη λιποδιαλυτότητα και διαλυτότητα στο νερό σε χαμηλό pH. Η μιδαζολάμη παρασκευάζεται ειδικά σε όξινο ρυθμιστικό διάλυμα με pH 3,5, καθώς το άνοιγμα του δακτυλίου ιμιδαζόλης εξαρτάται από το pH: σε pH < 4, ο δακτύλιος ανοίγει και το φάρμακο είναι υδατοδιαλυτό, σε pH > 4 (φυσιολογικές τιμές), ο δακτύλιος κλείνει και το φάρμακο γίνεται λιποδιαλυτό. Η υδατοδιαλυτότητα της μιδαζολάμης δεν απαιτεί τη χρήση οργανικού διαλύτη, ο οποίος προκαλεί πόνο όταν χορηγείται ενδοφλεβίως και εμποδίζει την απορρόφηση όταν χορηγείται ενδομυϊκά. Στη συστηματική κυκλοφορία, οι βενζοδιαζεπίνες, με εξαίρεση τη φλουμαζενίλη, συνδέονται ισχυρά με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (80-99%). Τα μόρια βενζοδιαζεπίνης είναι σχετικά μικρά και έχουν υψηλή λιποδιαλυτότητα σε φυσιολογικό pH. Αυτό εξηγεί τον σχετικά υψηλό όγκο κατανομής τους και την ταχεία επίδρασή τους στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις φαρμάκου (Cmax) στη συστηματική κυκλοφορία επιτυγχάνονται μετά από 1-2 ώρες. Λόγω της μεγαλύτερης διαλυτότητάς τους στα λίπη, η μιδαζολάμη και η διαζεπάμη έχουν ταχύτερη έναρξη δράσης από τη λοραζεπάμη όταν χορηγούνται ενδοφλεβίως. Ωστόσο, ο ρυθμός επίτευξης της συγκέντρωσης ισορροπίας της μιδαζολάμης στη ζώνη τελεστή του εγκεφάλου είναι σημαντικά κατώτερος από αυτόν της θειοπεντάλης νατρίου και της προποφόλης. Η έναρξη και η διάρκεια δράσης μιας εφάπαξ δόσης bolus βενζοδιαζεπίνης εξαρτώνται από τη διαλυτότητά τους στα λίπη.

Όπως και η έναρξη της δράσης, έτσι και η διάρκεια της δράσης σχετίζεται επίσης με τη διαλυτότητα των λιπιδίων και τη συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα. Η σύνδεση των βενζοδιαζεπινών με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι παράλληλη με τη διαλυτότητά τους στα λιπίδια, δηλαδή η υψηλή διαλυτότητα στα λιπίδια αυξάνει τη σύνδεση με τις πρωτεΐνες. Η υψηλή σύνδεση με τις πρωτεΐνες περιορίζει την αποτελεσματικότητα της αιμοκάθαρσης σε περίπτωση υπερδοσολογίας διαζεπάμης.

Ο μακρύς χρόνος T1/2 στη φάση αποβολής της διαζεπάμης εξηγείται από τον μεγάλο όγκο κατανομής και την αργή απέκκριση στο ήπαρ. Ο μικρότερος χρόνος T1/2 βήτα της λοραζεπάμης σε σύγκριση με τη διαζεπάμη εξηγείται από τη χαμηλότερη λιποδιαλυτότητά της και τον μικρότερο όγκο κατανομής της. Παρά την υψηλή λιποδιαλυτότητά της και τον μεγάλο όγκο κατανομής της, η μιδαζολάμη έχει τον μικρότερο χρόνο T1/2 βήτα επειδή απεκκρίνεται από το ήπαρ με υψηλότερο ρυθμό από άλλες βενζοδιαζεπίνες.

Ο T1/2 της βενζοδιαζεπίνης στα παιδιά (εκτός από τα βρέφη) είναι κάπως μικρότερος. Σε ηλικιωμένους ασθενείς και ασθενείς με διαταραγμένη ηπατική λειτουργία (συμπεριλαμβανομένης της συμφορητικής φύσης), ο T1/2 μπορεί να αυξηθεί σημαντικά. Η αύξηση του T1/2 είναι ιδιαίτερα σημαντική (έως και 6 φορές ακόμη και για τη μιδαζολάμη) σε υψηλές συγκεντρώσεις ισορροπίας βενζοδιαζεπίνης που δημιουργούνται κατά τη διάρκεια συνεχούς έγχυσης για καταστολή. Ο όγκος κατανομής αυξάνεται σε παχύσαρκους ασθενείς.

Στην αρχή της ενδοφλέβιας έγχυσης (IR), η συγκέντρωση της βενζοδιαζεπίνης στο πλάσμα μειώνεται και μετά την ολοκλήρωσή της αυξάνεται. Τέτοιες αλλαγές σχετίζονται με την ανακατανομή της σύνθεσης του υγρού από τη συσκευή στους ιστούς, μια αλλαγή στην αναλογία του κλάσματος του φαρμάκου που δεν συνδέεται με την πρωτεΐνη. Ως αποτέλεσμα, ο χρόνος ζωής (T1/2) της βενζοδιαζεπίνης μετά τη διαδικασία IR παρατείνεται.

Η αποβολή των βενζοδιαζεπινών εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τον ρυθμό βιομετασχηματισμού που λαμβάνει χώρα στο ήπαρ. Οι βενζοδιαζεπίνες μεταβολίζονται μέσω δύο κύριων οδών: μικροσωμικής οξείδωσης (Ν-απαλκυλίωση ή αλειφατική υδροξυλίωση) ή σύζευξης για να σχηματίσουν περισσότερα υδατοδιαλυτά γλυκουρονίδια. Η επικράτηση μιας από τις οδούς βιομετασχηματισμού είναι κλινικά σημαντική, καθώς οι οξειδωτικές διεργασίες μπορούν να μεταβληθούν από εξωτερικούς παράγοντες (π.χ. ηλικία, ηπατική νόσο, η δράση άλλων φαρμάκων), ενώ η σύζευξη εξαρτάται λιγότερο από αυτούς τους παράγοντες.

Λόγω της παρουσίας του δακτυλίου ιμιδαζόλης, η μιδαζολάμη οξειδώνεται ταχύτερα από άλλες και έχει μεγαλύτερη ηπατική κάθαρση σε σύγκριση με τη διαζεπάμη. Η ηλικία μειώνεται και το κάπνισμα αυξάνει την ηπατική κάθαρση της διαζεπάμης. Για τη μιδαζολάμη, αυτοί οι παράγοντες δεν είναι σημαντικοί, αλλά η κάθαρσή της αυξάνεται με την κατάχρηση αλκοόλ. Η αναστολή της λειτουργίας των οξειδωτικών ενζύμων (για παράδειγμα, της σιμετιδίνης) μειώνει την κάθαρση της διαζεπάμης, αλλά δεν επηρεάζει τη μετατροπή της λοραζεπάμης. Η ηπατική κάθαρση της μιδαζολάμης είναι 5 φορές υψηλότερη από τη λοραζεπάμη και 10 φορές υψηλότερη από τη διαζεπάμη. Η ηπατική κάθαρση της μιδαζολάμης αναστέλλεται από τη φαιντανύλη, καθώς ο μεταβολισμός της σχετίζεται επίσης με τη συμμετοχή ισοενζύμων του κυτοχρώματος P450. Πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι πολλοί παράγοντες επηρεάζουν τη δράση των ενζύμων, συμπεριλαμβανομένης της υποξίας, των φλεγμονωδών μεσολαβητών, επομένως η αποβολή της μιδαζολάμης σε ασθενείς στη μονάδα εντατικής θεραπείας καθίσταται ελάχιστα προβλέψιμη. Υπάρχουν επίσης ενδείξεις γενετικών φυλετικών χαρακτηριστικών του μεταβολισμού των βενζοδιαζεπινών, ιδίως, μείωσης της ηπατικής κάθαρσης της διαζεπάμης στους Ασιάτες.

Οι μεταβολίτες της βενζοδιαζεπίνης έχουν διαφορετικές φαρμακολογικές δράσεις και μπορούν να προκαλέσουν παρατεταμένη δράση με μακροχρόνια χρήση. Η λοραζεπάμη σχηματίζει πέντε μεταβολίτες, εκ των οποίων μόνο ο κύριος συνδέεται με γλυκουρονίδιο, είναι μεταβολικά ανενεργός και απεκκρίνεται ταχέως στα ούρα. Η διαζεπάμη έχει τρεις ενεργούς μεταβολίτες: δεσμεθυλοδιαζεπάμη, οξαζεπάμη και τεμαζεπάμη. Η δεσμεθυλοδιαζεπάμη μεταβολίζεται σημαντικά περισσότερο από την οξαζεπάμη και την τεμαζεπάμη και είναι μόνο ελαφρώς κατώτερη σε ισχύ από τη διαζεπάμη. Ο χρόνος αποβολής της είναι 80-100 ώρες, λόγω των οποίων καθορίζει τη συνολική διάρκεια δράσης της διαζεπάμης. Όταν λαμβάνεται από το στόμα, έως και 90% της διαζεπάμης απεκκρίνεται από τα νεφρά ως γλυκουρονίδια, έως και 10% - με τα κόπρανα και μόνο περίπου 2% απεκκρίνεται στα ούρα αμετάβλητο. Η φλουνιτραζεπάμη οξειδώνεται σε τρεις ενεργούς μεταβολίτες, ο κύριος από τους οποίους είναι η δεμεθυλοφλουνιτραζεπάμη. Ο κύριος μεταβολίτης της μιδαζολάμης, η άλφα-υδροξυμεθυλομιδαζολάμη (άλφα-υδροξυμιδαζολάμη), έχει 20-30% της δράσης του προδρόμου της. Συζεύγνυται ταχέως και το 60-80% απεκκρίνεται στα ούρα εντός 24 ωρών. Οι άλλοι δύο μεταβολίτες βρίσκονται σε μικρές ποσότητες. Σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική και ηπατική λειτουργία, η σημασία των μεταβολιτών της μιδαζολάμης είναι χαμηλή.

Δεδομένου ότι η μεταβολή στη συγκέντρωση βενζοδιαζεπινών στο αίμα δεν αντιστοιχεί σε κινητική πρώτης τάξης, ο ευαίσθητος στο περιβάλλον T1/2 θα πρέπει να χρησιμοποιείται ως οδηγός κατά τη χορήγησή τους με έγχυση. Από το σχήμα είναι σαφές ότι η συσσώρευση διαζεπάμης είναι τέτοια που μετά από μια σύντομη έγχυση ο T1/2 αυξάνεται αρκετές φορές. Ο χρόνος λήξης της δράσης μπορεί να προβλεφθεί κατά προσέγγιση μόνο με έγχυση μιδαζολάμης.

Πρόσφατα, έχουν μελετηθεί οι δυνατότητες κλινικής εφαρμογής δύο αγωνιστών υποδοχέων βενζοδιαζεπίνης - RO 48-6791 και RO 48-8684, οι οποίοι έχουν μεγαλύτερο όγκο κατανομής και κάθαρση σε σύγκριση με τη μιδαζολάμη. Επομένως, η ανάρρωση από την αναισθησία συμβαίνει ταχύτερα (περίπου 2 φορές). Η εμφάνιση τέτοιων φαρμάκων θα φέρει τις βενζοδιαζεπίνες πιο κοντά στην προποφόλη όσον αφορά την ταχύτητα ανάπτυξης και το τέλος της δράσης. Στο πιο μακρινό μέλλον - η δημιουργία βενζοδιαζεπινών που μεταβολίζονται γρήγορα από τις εστεράσες του αίματος.

Η φλουμαζενίλη, ένας ειδικός ανταγωνιστής των υποδοχέων βενζοδιαζεπίνης, είναι διαλυτή τόσο σε λίπη όσο και σε νερό, επιτρέποντάς της να απελευθερώνεται ως υδατικό διάλυμα. Ενδεχομένως, η σχετικά χαμηλή σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος συμβάλλει στην ταχεία έναρξη δράσης της φλουμαζενίλης. Η φλουμαζενίλη έχει τον μικρότερο χρόνο T1/2 και την υψηλότερη κάθαρση. Αυτό το φαρμακοκινητικό χαρακτηριστικό εξηγεί την πιθανότητα επανανάστευσης με σχετικά υψηλή δόση του χορηγούμενου αγωνιστή με μεγάλο χρόνο T1/2 - ο χρόνος T1/2 είναι πιο μεταβλητός σε παιδιά άνω του 1 έτους (από 20 έως 75 λεπτά), αλλά είναι γενικά μικρότερος από ό,τι στους ενήλικες.

Η φλουμαζενίλη μεταβολίζεται σχεδόν εξ ολοκλήρου στο ήπαρ. Οι λεπτομέρειες του μεταβολισμού δεν είναι ακόμη πλήρως κατανοητές. Πιστεύεται ότι οι μεταβολίτες της φλουμαζενίλης (Ν-δεσμεθυλοφλουμαζενίλη, Ν-δεσμεθυλοφλουμαζενιλικό οξύ και φλουμαζενιλικό οξύ) σχηματίζουν τα αντίστοιχα γλυκουρονίδια, τα οποία απεκκρίνονται στα ούρα. Υπάρχουν επίσης ενδείξεις τελικού μεταβολισμού της φλουμαζενίλης σε φαρμακολογικά ουδέτερο ανθρακικό οξύ. Η συνολική κάθαρση της φλουμαζενίλης πλησιάζει τον ρυθμό της ηπατικής ροής αίματος. Ο μεταβολισμός και η αποβολή της είναι βραδύτερες σε ασθενείς με διαταραγμένη ηπατική λειτουργία. Οι αγωνιστές και οι ανταγωνιστές των υποδοχέων βενζοδιαζεπίνης δεν επηρεάζουν ο ένας τη φαρμακοκινητική του άλλου.

Εξάρτηση από βενζοδιαζεπίνες και σύνδρομο στέρησης

Οι βενζοδιαζεπίνες, ακόμη και σε θεραπευτικές δόσεις, μπορούν να προκαλέσουν εξάρτηση, όπως αποδεικνύεται από την εμφάνιση σωματικών και ψυχολογικών συμπτωμάτων μετά από μείωση της δόσης ή διακοπή του φαρμάκου. Τα συμπτώματα εξάρτησης μπορούν να εμφανιστούν μετά από 6 μήνες ή περισσότερο χρήσης συνήθως συνταγογραφούμενων ασθενών βενζοδιαζεπινών. Η σοβαρότητα των εκδηλώσεων εξάρτησης και του συνδρόμου στέρησης είναι σημαντικά κατώτερη από εκείνη άλλων ψυχοτρόπων φαρμάκων (για παράδειγμα, οπιοειδών και βαρβιτουρικών).

Τα συμπτώματα στέρησης συνήθως περιλαμβάνουν ευερεθιστότητα, αϋπνία, τρόμο, απώλεια όρεξης, εφίδρωση και σύγχυση. Ο χρόνος εμφάνισης του συνδρόμου στέρησης αντιστοιχεί στη διάρκεια του T1/2 του φαρμάκου. Τα συμπτώματα στέρησης εμφανίζονται συνήθως εντός 1-2 ημερών για φάρμακα βραχείας δράσης και εντός 2-5 ημερών (μερικές φορές έως και αρκετές εβδομάδες) για φάρμακα μακράς δράσης. Σε ασθενείς με επιληψία, η απότομη διακοπή της βενζοδιαζεπίνης μπορεί να οδηγήσει σε επιληπτικές κρίσεις.

[ 56 ], [ 57 ], [ 58 ], [ 59 ]

Φαρμακολογικές επιδράσεις της φλουμαζενίλης

Η φλουμαζενίλη έχει ασθενείς φαρμακολογικές επιδράσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Δεν επηρεάζει το ΗΕΓ και τον μεταβολισμό του εγκεφάλου. Η σειρά εξάλειψης των επιδράσεων της βενζοδιαζεπίνης είναι η αντίστροφη από τη σειρά εμφάνισής τους. Η υπνωτική και ηρεμιστική δράση της βενζοδιαζεπίνης μετά από ενδοφλέβια χορήγηση εξαλείφεται γρήγορα (εντός 1-2 λεπτών).

Η φλουμαζενίλη δεν προκαλεί αναπνευστική καταστολή, δεν επηρεάζει την κυκλοφορία του αίματος ακόμη και σε υψηλές δόσεις και σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο. Είναι εξαιρετικά σημαντικό να μην προκαλεί υπερδυναμία (όπως η ναλοξόνη) και να μην αυξάνει το επίπεδο των κατεχολαμινών. Η επίδρασή της στους υποδοχείς βενζοδιαζεπίνης είναι επιλεκτική, επομένως δεν εξαλείφει την αναλγησία και την αναπνευστική καταστολή που προκαλούνται από τα οπιοειδή, δεν αλλάζει την MAC των πτητικών αναισθητικών, δεν επηρεάζει τις επιδράσεις των βαρβιτουρικών και της αιθανόλης.

Αντενδείξεις για τη χρήση βενζοδιαζεπινών

Οι αντενδείξεις για τη χρήση βενζοδιαζεπινών είναι η ατομική δυσανεξία ή η υπερευαισθησία στα συστατικά της δοσολογικής μορφής, ιδιαίτερα στην προπυλενογλυκόλη. Στην αναισθησιολογία, οι περισσότερες αντενδείξεις είναι σχετικές. Αυτές είναι η μυασθένεια, η σοβαρή ηπατική και νεφρική ανεπάρκεια, το πρώτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης, ο θηλασμός και το γλαύκωμα κλειστής γωνίας.

Αντενδείκνυται η χρήση ανταγωνιστών των υποδοχέων βενζοδιαζεπίνης η υπερευαισθησία στη φλουμαζενίλη. Παρόλο που δεν υπάρχουν πειστικά στοιχεία για αντιδράσεις στέρησης κατά τη χορήγησή της, η φλουμαζενίλη δεν συνιστάται σε περιπτώσεις όπου οι βενζοδιαζεπίνες χρησιμοποιούνται σε δυνητικά απειλητικές για τη ζωή καταστάσεις (π.χ. επιληψία, ενδοκρανιακή υπέρταση, τραυματική εγκεφαλική βλάβη). Θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας μικτών φαρμάκων, όταν οι βενζοδιαζεπίνες «καλύπτουν» τις τοξικές επιδράσεις άλλων φαρμάκων (π.χ. κυκλικά αντικαταθλιπτικά).

Ένας παράγοντας που περιορίζει σημαντικά τη χρήση της φλουμαζενίλης είναι το υψηλό κόστος της. Η διαθεσιμότητα του φαρμάκου μπορεί να αυξήσει τη συχνότητα χρήσης βενζοδιαζεπινών, αν και δεν θα επηρεάσει την ασφάλειά τους.

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ]

Ανεκτικότητα και παρενέργειες

Γενικά, οι βενζοδιαζεπίνες είναι σχετικά ασφαλή φάρμακα, για παράδειγμα, σε σύγκριση με τα βαρβιτουρικά. Η μιδαζολάμη είναι η καλύτερα ανεκτή.

Το φάσμα και η σοβαρότητα των παρενεργειών των βενζοδιαζεπινών εξαρτώνται από τον σκοπό, τη διάρκεια χρήσης και την οδό χορήγησης. Με συνεχή χρήση, η υπνηλία και η κόπωση είναι τυπικά συμπτώματα. Όταν οι βενζοδιαζεπίνες χρησιμοποιούνται για καταστολή, εισαγωγή ή διατήρηση της αναισθησίας, μπορούν να προκαλέσουν αναπνευστική καταστολή, σοβαρή και παρατεταμένη μετεγχειρητική αμνησία, καταστολή. Αυτές οι υπολειμματικές επιδράσεις μπορούν να εξαλειφθούν με φλουμαζενίλη. Η αναπνευστική καταστολή εξαλείφεται με αναπνευστική υποστήριξη ή/και χορήγηση φλουμαζενίλης. Η κυκλοφορική καταστολή σπάνια απαιτεί ειδικά μέτρα.

Σημαντικές παρενέργειες της διαζεπάμης και της λοραζεπάμης περιλαμβάνουν τον φλεβικό ερεθισμό και την καθυστερημένη θρομβοφλεβίτιδα, η οποία οφείλεται στην κακή διαλυτότητα του φαρμάκου στο νερό και στη χρήση διαλυτών. Για τον ίδιο λόγο, οι αδιάλυτες στο νερό βενζοδιαζεπίνες δεν πρέπει να εγχέονται σε αρτηρία. Ανάλογα με τη σοβαρότητα της τοπικής ερεθιστικής δράσης, οι βενζοδιαζεπίνες ταξινομούνται με την ακόλουθη σειρά:

Διαζεπάμη > λοραζεπάμη > φλουνιτραζεπάμη > μιδαζολάμη. Αυτή η παρενέργεια μπορεί να μειωθεί με επαρκή αραίωση του φαρμάκου, χορήγηση του φαρμάκου σε μεγάλες φλέβες ή μείωση του ρυθμού χορήγησης του φαρμάκου. Η ενσωμάτωση διαζεπάμης στη δοσολογική μορφή ως διαλύτη για το λιπαρό γαλάκτωμα μειώνει επίσης την ερεθιστική της δράση. Η τυχαία ενδοαρτηριακή ένεση (ιδιαίτερα, φλουνιτραζεπάμης) μπορεί να οδηγήσει σε νέκρωση.

Ένα σημαντικό πλεονέκτημα της χρήσης βενζοδιαζεπινών (ιδιαίτερα μιδαζολάμης) είναι ο χαμηλός κίνδυνος αλλεργικών αντιδράσεων.

Σε σπάνιες περιπτώσεις, είναι πιθανές παράδοξες αντιδράσεις (διέγερση, υπερβολική δραστηριότητα, επιθετικότητα, σπασμωδική ετοιμότητα, παραισθήσεις, αϋπνία) κατά τη χρήση βενζοδιαζεπινών.

Οι βενζοδιαζεπίνες δεν έχουν εμβρυοτοξικές, τερατογόνες ή μεταλλαξιογόνες επιδράσεις. Όλες οι άλλες τοξικές επιδράσεις σχετίζονται με την υπερδοσολογία.

Η ασφάλεια της φλουμαζενίλης υπερβαίνει αυτή των αγωνιστών των LS. Είναι καλά ανεκτή από όλες τις ηλικιακές ομάδες ασθενών, δεν έχει τοπική ερεθιστική δράση. Σε δόσεις 10 φορές υψηλότερες από αυτές που συνιστώνται για κλινική χρήση, δεν προκαλεί αγωνιστική δράση. Η φλουμαζενίλη δεν προκαλεί τοξικές αντιδράσεις σε ζώα, αν και η επίδραση στο ανθρώπινο έμβρυο δεν έχει τεκμηριωθεί.

Αλληλεπίδραση

Οι βενζοδιαζεπίνες αλληλεπιδρούν με διάφορες ομάδες φαρμάκων που χρησιμοποιούνται τόσο για την παροχή χειρουργικής επέμβασης όσο και για τη θεραπεία των υποκείμενων και των συνυπαρχόντων ασθενειών.

Ευνοϊκοί συνδυασμοί

Η συνδυασμένη χρήση βενζοδιαζεπινών και άλλων αναισθητικών φαρμάκων είναι σε μεγάλο βαθμό ωφέλιμη, καθώς η συνέργειά τους επιτρέπει τη μείωση της ποσότητας κάθε φαρμάκου ξεχωριστά και, ως εκ τούτου, τη μείωση των παρενεργειών τους. Επιπλέον, είναι δυνατή η σημαντική εξοικονόμηση σε ακριβά φάρμακα χωρίς να υποβαθμιστεί η ποιότητα της αναισθησίας.

Συχνά, η χρήση διαζεπάμης για προληπτική φαρμακευτική αγωγή δεν παρέχει το επιθυμητό αποτέλεσμα. Επομένως, συνιστάται ο συνδυασμός της με άλλα φάρμακα. Η ποιότητα της προληπτικής φαρμακευτικής αγωγής καθορίζει σε μεγάλο βαθμό τον αριθμό των χορηγούμενων επαγωγικών παραγόντων και, ως εκ τούτου, την πιθανότητα εμφάνισης παρενεργειών.

Οι βενζοδιαζεπίνες μειώνουν την ανάγκη για οπιοειδή, βαρβιτουρικά, προποφόλη. Εξουδετερώνουν τις ανεπιθύμητες ενέργειες της κεταμίνης (ψυχομιμητικό), του γ-υδροξυβουτυρικού οξέος (GHB) και της ετομιδάτης (μυοκλονία). Όλα αυτά χρησιμεύουν ως βάση για τη χρήση ορθολογικών συνδυασμών αυτών των φαρμάκων για τη διεξαγωγή αγωγιμότητας. Στο στάδιο της διατήρησης της αναισθησίας, τέτοιοι συνδυασμοί παρέχουν μεγαλύτερη σταθερότητα της αναισθησίας και επίσης μειώνουν τον χρόνο αφύπνισης. Η μιδαζολάμη μειώνει την MAC των πτητικών αναισθητικών (ιδιαίτερα του αλοθανίου κατά 30%).

[ 60 ], [ 61 ]

Συνδυασμοί που απαιτούν ιδιαίτερη προσοχή

Η ηρεμιστική-υπνωτική δράση των βενζοδιαζεπινών ενισχύεται από τη συνδυασμένη χρήση φαρμάκων που προκαλούν καταστολή του ΚΝΣ (άλλα υπνωτικά χάπια, ηρεμιστικά, αντισπασμωδικά, νευροληπτικά, αντικαταθλιπτικά). Τα ναρκωτικά αναλγητικά και το αλκοόλ, επιπλέον, αυξάνουν την καταστολή της αναπνοής και της κυκλοφορίας του αίματος (πιο έντονη μείωση της OPSS και της αρτηριακής πίεσης).

Η αποβολή των περισσότερων βενζοδιαζεπινών και των ενεργών μεταβολιτών τους παρατείνεται από ορισμένους αναστολείς ηπατικών ενζύμων (ερυθρομυκίνη, σιμετιδίνη, ομεπραζόλη, βεραπαμίλη, διλτιαζέμη, ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, φλουκοναζόλη). Η σιμετιδίνη δεν αλλάζει τον μεταβολισμό της μιδαζολάμης και άλλα φάρμακα από τις ενδεικνυόμενες ομάδες (π.χ. ρανιτιδίνη, νιτρενδιπίνη) ή κυκλοσπορίνη δεν αναστέλλουν τη δράση των ισοενζύμων του κυτοχρώματος P450. Το βαλπροϊκό νάτριο εκτοπίζει τη μιδαζολάμη από τη σύνδεσή της με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και μπορεί έτσι να ενισχύσει τις επιδράσεις της. Τα αναληπτικά, τα ψυχοδιεγερτικά και η ριφαμπικίνη μπορούν να μειώσουν τη δράση της διαζεπάμης επιταχύνοντας τον μεταβολισμό της. Η σκοπολαμίνη ενισχύει την καταστολή και προκαλεί παραισθήσεις όταν συνδυάζεται με λοραζεπάμη.

[ 62 ], [ 63 ], [ 64 ], [ 65 ]

Ανεπιθύμητοι συνδυασμοί

Η διαζεπάμη δεν πρέπει να αναμειγνύεται σε σύριγγα με άλλα φάρμακα (σχηματίζει ίζημα). Για τον ίδιο λόγο, η μιδαζολάμη είναι ασύμβατη με αλκαλικά διαλύματα.

Προφυλάξεις

Παρά τα μεγάλα περιθώρια ασφαλείας των βενζοδιαζεπινών, πρέπει να λαμβάνονται ορισμένες προφυλάξεις σχετικά με τους ακόλουθους παράγοντες:

• Ηλικία. Η ευαισθησία των ηλικιωμένων ασθενών στις βενζοδιαζεπίνες, όπως και στα περισσότερα άλλα φάρμακα, είναι υψηλότερη από αυτή των νεαρών ασθενών. Αυτό εξηγείται από την υψηλότερη ευαισθησία των υποδοχέων του ΚΝΣ, τις αλλαγές που σχετίζονται με την ηλικία στη φαρμακοκινητική των βενζοδιαζεπινών (αλλαγές στη σύνδεση με πρωτεΐνες, μειωμένη ηπατική ροή αίματος, μεταβολισμός και απέκκριση). Συνεπώς, οι δόσεις βενζοδιαζεπινών για προνάρκωση και αναισθησία θα πρέπει να μειωθούν σημαντικά. Οι αλλαγές που σχετίζονται με την ηλικία έχουν μικρότερη επίδραση στη γλυκουρονιδίωση παρά στην οξειδωτική οδό του μεταβολισμού των βενζοδιαζεπινών. Επομένως, στους ηλικιωμένους, είναι προτιμότερο να χρησιμοποιούνται μιδαζολάμη και λοραζεπάμη, οι οποίες υφίστανται γλυκουρονιδίωση στο ήπαρ, παρά διαζεπάμη, η οποία μεταβολίζεται με οξείδωση. Κατά τη συνταγογράφηση προνάρκωσης, είναι σημαντικό να λαμβάνεται υπόψη ότι η μιδαζολάμη στους ηλικιωμένους μπορεί να προκαλέσει γρήγορα αναπνευστική καταστολή.
• διάρκεια της παρέμβασης. Η διαφορετική διάρκεια δράσης των βενζοδιαζεπινών υποδηλώνει μια διαφοροποιημένη προσέγγιση στην επιλογή τους για βραχυπρόθεσμες παρεμβάσεις (επιλογή υπέρ της μιδαζολάμης, ειδικά για διαγνωστικές διαδικασίες) και προφανώς μακροχρόνιες επεμβάσεις (οποιεσδήποτε βενζοδιαζεπίνες), συμπεριλαμβανομένου του αναμενόμενου παρατεταμένου τεχνητού αερισμού των πνευμόνων (ALV).
• ταυτόχρονες αναπνευστικές παθήσεις. Η αναπνευστική καταστολή κατά τη συνταγογράφηση βενζοδιαζεπινών σε ασθενείς με ΧΑΠ είναι πιο έντονη σε βαθμό και διάρκεια, ειδικά όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με οπιοειδή. Απαιτείται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση βενζοδιαζεπινών ως μέρος της προληπτικής φαρμακευτικής αγωγής σε ασθενείς με σύνδρομο υπνικής άπνοιας.
• ταυτόχρονες ηπατικές παθήσεις. Λόγω του γεγονότος ότι οι βενζοδιαζεπίνες βιομετασχηματίζονται σχεδόν πλήρως στο ήπαρ, η σοβαρή διαταραχή των μικροσωμικών ενζυμικών συστημάτων και η μειωμένη ηπατική ροή αίματος (π.χ., σε κίρρωση) επιβραδύνουν τον μεταβολισμό του φαρμάκου (οξείδωση, αλλά όχι γλυκουρονιδίωση). Επιπλέον, η αναλογία του ελεύθερου κλάσματος των βενζοδιαζεπινών στο πλάσμα και ο όγκος κατανομής του φαρμάκου αυξάνονται. Ο Τ1/2 της διαζεπάμης μπορεί να αυξηθεί 5 φορές. Η κατασταλτική δράση των βενζοδιαζεπινών ενισχύεται και παρατείνεται κυρίως. Θα πρέπει επίσης να ληφθεί υπόψη ότι εάν μια εφάπαξ χορήγηση bolus βενζοδιαζεπινών δεν συνοδεύεται από σημαντικές αλλαγές στη φαρμακοκινητική, τότε με επαναλαμβανόμενες χορηγήσεις ή παρατεταμένη έγχυση, αυτές οι φαρμακοκινητικές αλλαγές μπορεί να εκδηλωθούν κλινικά. Σε ασθενείς που κάνουν κατάχρηση αλκοόλ και ναρκωτικών, μπορεί να αναπτυχθεί ανοχή στις βενζοδιαζεπίνες και παράδοξες αντιδράσεις διέγερσης. Αντίθετα, σε άτομα που βρίσκονται σε κατάσταση μέθης, η επίδραση του φαρμάκου είναι πιθανότερο να ενισχυθεί.
• Οι νεφρικές παθήσεις που συνοδεύονται από υπερπρωτεϊνουρία αυξάνουν το ελεύθερο κλάσμα των βενζοδιαζεπινών και έτσι μπορούν να ενισχύσουν τη δράση τους. Αυτή είναι η βάση για την τιτλοποίηση της δόσης του φαρμάκου στο επιθυμητό αποτέλεσμα. Στη νεφρική ανεπάρκεια, η μακροχρόνια χρήση βενζοδιαζεπινών συνήθως οδηγεί σε συσσώρευση του φαρμάκου και των ενεργών μεταβολιτών του. Συνεπώς, με την αύξηση της διάρκειας της καταστολής, η συνολική χορηγούμενη δόση θα πρέπει να μειωθεί και το δοσολογικό σχήμα να αλλάξει. Η νεφρική ανεπάρκεια δεν επηρεάζει τον Τ1/2, τον όγκο κατανομής και τη νεφρική κάθαρση της μιδαζολάμης.
• ανακούφιση από τον πόνο κατά τον τοκετό, επιδράσεις στο έμβρυο. Η μιδαζολάμη και η φλουνιτραζεπάμη διαπερνούν τον πλακούντα και βρίσκονται επίσης σε μικρές ποσότητες στο μητρικό γάλα. Επομένως, η χρήση τους κατά το πρώτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης και η χρήση τους σε υψηλές δόσεις κατά τον τοκετό και κατά τη διάρκεια του θηλασμού δεν συνιστώνται.
• ενδοκρανιακή παθολογία. Η αναπνευστική καταστολή υπό την επίδραση των βενζοδιαζεπινών με την ανάπτυξη υπερκαπνίας οδηγεί σε διαστολή των εγκεφαλικών αγγείων και αύξηση της ενδοκρανιακής πίεσης, η οποία δεν συνιστάται για ασθενείς με ενδοκρανιακές χωροκατακτητικές αλλοιώσεις.
• αναισθησία εξωτερικών ασθενών.

Κατά τη χρήση βενζοδιαζεπινών για αναισθησία σε εξωτερικό ιατρείο, θα πρέπει να αξιολογούνται προσεκτικά τα κριτήρια ασφαλούς εξιτηρίου και οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να απέχουν από την οδήγηση.

[ 66 ], [ 67 ], [ 68 ]