Μη βαρβιτουρικά ενδοφλέβια υπνωτικά

Η ομάδα των λεγόμενων μη βαρβιτουρικών αναισθητικών περιλαμβάνει φάρμακα που είναι ετερογενή στη χημική δομή και διαφέρουν σε μια σειρά από ιδιότητες (προποφόλη, ετομιδάτη, οξυβικό νάτριο, κεταμίνη). Κοινό σε όλα αυτά τα φάρμακα είναι η ικανότητά τους να προκαλούν υπνωτική κατάσταση και η δυνατότητα ενδοφλέβιας χορήγησης.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Θέση στη θεραπεία

Τα μη βαρβιτουρικά ενδοφλέβια υπνωτικά χρησιμοποιούνται κυρίως για την εισαγωγή, τη διατήρηση της αναισθησίας και την καταστολή, ενώ ορισμένα χρησιμοποιούνται και για προνάρκωση.

Στη σύγχρονη αναισθησιολογία, οι μόνοι ανταγωνιστές αυτής της ομάδας φαρμάκων ως εισαγωγή στην αναισθησία είναι τα βαρβιτουρικά. Λόγω της υψηλής διαλυτότητάς τους στα λίπη και του μικρού μεγέθους των μορίων, τα ενδοφλέβια υπνωτικά διεισδύουν γρήγορα στον αιμοσφαιριοεγκεφαλικό φραγμό και προκαλούν ύπνο σε έναν κύκλο αντιβραχίου-εγκεφάλου. Εξαίρεση αποτελεί το οξυβικό νάτριο, η δράση του οποίου αναπτύσσεται αργά. Η εισαγωγή μπορεί να επιταχυνθεί με τη συνταγογράφηση προληπτικής φαρμακευτικής αγωγής με βενζοδιαζεπίνες, την προσθήκη υποναρκωτικών δόσεων βαρβιτουρικών και γλουταμινικού οξέος. Στην παιδιατρική, το οξυβικό νάτριο μπορεί να συνταγογραφηθεί από το στόμα ή από το ορθό ως εισαγωγή στην αναισθησία. Μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί σε καισαρική τομή.

Όλα τα ενδοφλέβια υπνωτικά μπορούν να χρησιμοποιηθούν με επιτυχία για ταυτόχρονη εισαγωγή αναισθησίας.

Τα τελευταία χρόνια έχουν γίνει προσπάθειες για την περαιτέρω μείωση της πιθανότητας ανεπιθύμητων ενεργειών των ενδοφλέβιων υπνωτικών. Ένας τρόπος είναι η αντικατάσταση του διαλύτη του φαρμάκου. Ένα σημαντικό βήμα στην πρόληψη της μόλυνσης κατά τη χρήση προποφόλης ήταν η προσθήκη ενός αντισηπτικού - αιθυλενοδιαμινοτετραοξικού (EDTA) σε συγκέντρωση 0,005%. Η συχνότητα εμφάνισης επικίνδυνων μολυσματικών επιπλοκών κατά τη χρήση αυτού του συντηρητικού έχει μειωθεί σημαντικά, γεγονός που χρησίμευσε ως βάση για τη δημιουργία μιας νέας δοσολογικής μορφής προποφόλης (δεν έχει ακόμη καταχωρηθεί στη Ρωσία). Η βακτηριοστατική δράση του συντηρητικού σχετίζεται με τον σχηματισμό χηλικών ενώσεων με δισθενή ιόντα ασβεστίου και μαγνησίου που είναι υπεύθυνα για τη σταθερότητα και την αντιγραφή του μικροβιακού κυττάρου. Το φαρμακοκινητικό προφίλ της προποφόλης δεν αλλάζει. Επιπλέον, διαπιστώθηκε ότι το EDTA δεσμεύει ιόντα ψευδαργύρου, σιδήρου και χαλκού και αυξάνει την απέκκρισή τους στα ούρα, γεγονός που περιορίζει την πιθανότητα εφαρμογής μηχανισμών ελεύθερων ριζών και συστηματικής φλεγμονώδους απόκρισης.

Η χρήση λιπαρών γαλακτωμάτων ως διαλυτών για τη διαζεπάμη, την προποφόλη και την ετομιδάτη επέτρεψε την ελαχιστοποίηση της πιθανότητας ερεθιστικής δράσης των παραπάνω φαρμάκων στα τοιχώματα των φλεβών χωρίς να αλλάξει η φαρμακοκινητική και η φαρμακοδυναμική. Αυτό οφείλεται στη χρήση στο γαλάκτωμα όχι μόνο τριγλυκεριδίων μακράς αλυσίδας, αλλά και τριγλυκεριδίων μέσης αλυσίδας, τα οποία διαλύουν καλύτερα τη δραστική ουσία, μειώνοντας το "ελεύθερο κλάσμα" της που είναι υπεύθυνο για τον ερεθισμό των φλεβών.

Όταν χρησιμοποιείται ένα γαλάκτωμα λίπους για τη διάλυση της ετομιδάτης, οι αντιδράσεις διέγερσης και η πιθανότητα αιμόλυσης προπυλενογλυκόλης είναι επίσης λιγότερο συχνές. Επιπλέον, μειώνεται η πιθανότητα αλλαγών στο φάσμα των λιπιδίων του αίματος λόγω της εισαγωγής τριγλυκεριδίων. Ωστόσο, όταν χρησιμοποιούνται όλα τα φάρμακα που περιέχουν λιπίδια, είναι απαραίτητο να τηρούνται αυστηρά οι ασηπτικοί κανόνες. Οι προσπάθειες δημιουργίας διαλυτών χωρίς λιπαρά για την προποφόλη (για παράδειγμα, κυκλοδεξτρίνες) συνεχίζονται.

Ένας άλλος τρόπος για να μειωθεί η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών είναι η απομόνωση του δραστικού ισομερούς από το ρακεμικό μείγμα. Όπως και τα βαρβιτουρικά και η ετομιδάτη, το μόριο της κεταμίνης έχει ένα ασύμμετρο χιραλικό κέντρο, λόγω του οποίου είναι δυνατή η ύπαρξη δύο οπτικών ισομερών ή εναντιομερών - S-(+) και R-(-). Διαφέρουν σημαντικά στις φαρμακολογικές ιδιότητες, γεγονός που επιβεβαιώνει την αλληλεπίδρασή τους με συγκεκριμένους υποδοχείς. Το 5-(+)-εναντιομερές έχει αποδειχθεί ότι έχει μεγαλύτερη συγγένεια για τους υποδοχείς NMDA και οπιοειδών.

Το πιο ευρέως χρησιμοποιούμενο είναι ένα ρακεμικό μείγμα των δύο ισομερών σε ισοδύναμες ποσότητες. Πρόσφατα, σε ορισμένες χώρες έχει διατεθεί καθαρό S-εναντιομερές της κεταμίνης, το οποίο διακρίνεται από το γεγονός ότι σε ισοδύναμες ποσότητες προκαλεί πιο έντονη αναλγησία, έχει ταχύτερο μεταβολισμό και αποβολή και κάπως χαμηλότερη πιθανότητα ανεπιθύμητων ψυχικών αντιδράσεων ανάρρωσης. Η κάθαρση της καθαρής S-(+) κεταμίνης είναι υψηλότερη από αυτή της ρακεμικής.

Παρά τη μισή χορηγούμενη δόση (ισοαναισθητική ισχύς), το ισομερές S-(+) έχει παρόμοιες παρενέργειες στην κυκλοφορία του αίματος. Το υψηλό κόστος του αποτελεί σημαντικό εμπόδιο για την ευρεία χρήση του.

Η προποφόλη, διαθέσιμη ως διάλυμα 2%, είναι ιδανική για καταστολή. Η χρήση της συνοδεύεται από χαμηλότερο μεταβολικό (λόγω μικρότερης ποσότητας λιπιδίων) και φορτίο νερού σε σχέση με το παραδοσιακό διάλυμα 1%.

Μηχανισμός δράσης και φαρμακολογικές επιδράσεις

Ο ακριβής μηχανισμός δράσης των ενδοφλέβιων υπνωτικών δεν είναι απολύτως σαφής. Ωστόσο, τα περισσότερα δεδομένα υποδεικνύουν ότι δρουν σε διάφορα μέρη του ΚΝΣ. Οι κύριες υποθέσεις σχετίζονται είτε με την ενεργοποίηση ανασταλτικών (υποδοχείς GABAA) είτε με τον αποκλεισμό ενεργοποιητικών παραγόντων του ΚΝΣ (υποτύπος γλουταμινικού υποδοχέα n-μεθυλο-b-ασπαρτικού (NMDA) που εκλέγεται ως κατιόν-επιλεκτικός n-μεθυλο-b-ασπαρτικό).

Όλα τα αναισθητικά (εισπνεόμενα και μη εισπνεόμενα) συνήθως αξιολογούνται επίσης από την ικανότητά τους να προστατεύουν τον εγκέφαλο από την υποξία. Στο πλαίσιο του οξέος ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου, η προποφόλη επιδεικνύει μια εγκεφαλική προστατευτική δράση συγκρίσιμη με αυτή του αλοθανίου ή του θειοπενταλικού νατρίου. Ίσως, οι νευρώνες προστατεύονται λόγω της σταθεροποίησης των συγκεντρώσεων ATP και ηλεκτρολυτών. Ωστόσο, οι καλές νευροπροστατευτικές ιδιότητες της προποφόλης και της ετομιδάτης δεν επιβεβαιώνονται από όλους τους ερευνητές. Υπάρχουν δεδομένα για την ασθενή αντιισχαιμική προστασία των δομών του εγκεφαλικού στελέχους. Το μόνο αδιαμφισβήτητο γεγονός είναι ότι η προποφόλη και η ετομιδάτη, όπως τα βαρβιτουρικά, μειώνουν την MC και την PMO2. Αλλά οι νευροπροστατευτικές ιδιότητες του ανταγωνιστή αυτών των υποδοχέων, της κεταμίνης, δεν έχουν αποδειχθεί κλινικά. Επιπλέον, (όπως και άλλοι ανταγωνιστές των υποδοχέων NMDA) μπορεί να εμφανίσει νευροτοξική δράση.

Φαρμακοκινητική

Το κύριο χαρακτηριστικό της φαρμακοκινητικής των ενδοφλέβιων υπνωτικών είναι η έλλειψη εξάρτησης μεταξύ του μεγέθους της χορηγούμενης δόσης του φαρμάκου, της συγκέντρωσής του στο αίμα και της σοβαρότητας του θεραπευτικού αποτελέσματος. Στην πράξη, αυτό εκδηλώνεται με σημαντική μεταβλητότητα (έως 2-5 φορές) της ατομικής ανάγκης για φάρμακα και με ασθενή προβλεψιμότητα του αποτελέσματος, γεγονός που δημιουργεί δυσκολίες στην επιλογή δόσεων.

Η φαρμακοκινητική των ενδοφλέβιων υπνωτικών επηρεάζεται από διάφορους παράγοντες.

• pH. Τα περισσότερα ενδοφλέβια υπνωτικά είναι είτε ασθενείς βάσεις είτε ασθενή οξέα. Στο πλάσμα του αίματος και στους ιστούς του σώματος, υπάρχουν σε ιονισμένη και μη ιονισμένη μορφή σε αναλογία που εξαρτάται από το pKa τους και το pH του περιβάλλοντος. Σε μη ιονισμένη μορφή, τα φάρμακα συνδέονται ευκολότερα με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και διαπερνούν τα φράγματα των ιστών, ιδιαίτερα στον εγκέφαλο, γεγονός που μειώνει τη διαθεσιμότητά τους για επακόλουθο μεταβολισμό. Οι αλλαγές στο pH του πλάσματος έχουν διφορούμενη επίδραση στην κινητική των φαρμάκων. Έτσι, η οξέωση αυξάνει τον βαθμό ιονισμού των βάσεων των φαρμάκων και μειώνει τη διείσδυσή τους στον εγκεφαλικό ιστό. Αντίθετα, ο ιονισμός των πιο όξινων φαρμάκων σε συνθήκες οξίνισης μειώνεται, γεγονός που διευκολύνει τη μεγαλύτερη διείσδυσή τους στο κεντρικό νευρικό σύστημα.
• Σύνδεση πρωτεϊνών. Τα φάρμακα που είναι ασθενείς βάσεις συνδέονται με την αλβουμίνη, την άλφα-όξινη γλυκοπρωτεΐνη και τις λιποπρωτεΐνες, γεγονός που περιορίζει την πρόσβαση των φαρμάκων στις θέσεις υποδοχέων. Παραδείγματα υψηλής σύνδεσης με πρωτεΐνες του πλάσματος είναι η προποφόλη και η πρεγνανολόνη (έως 98%). Μόνο τα μισά ή λιγότερα από αυτά τα φάρμακα συνδέονται με την αλβουμίνη του πλάσματος και τα υπόλοιπα κυρίως με την άλφα-όξινη γλυκοπρωτεΐνη. Σε καταστάσεις όπως φλεγμονώδεις ασθένειες, έμφραγμα του μυοκαρδίου, νεφρική ανεπάρκεια, προχωρημένος καρκίνος, πρόσφατη χειρουργική επέμβαση, ρευματοειδής αρθρίτιδα, μπορεί να εμφανιστεί αύξηση στην περιεκτικότητα της άλφα-όξινης γλυκοπρωτεΐνης και αύξηση στη σύνδεση του φαρμάκου. Η αύξηση του δεσμευμένου κλάσματος του φαρμάκου οδηγεί σε μείωση του όγκου κατανομής τους και ταυτόχρονα σε μείωση της κάθαρσης, έτσι ώστε ο Τ1/2P να μπορεί να παραμείνει αμετάβλητος. Η εγκυμοσύνη και τα από του στόματος αντισυλληπτικά, αντίθετα, μπορούν να μειώσουν την περιεκτικότητα της άλφα-όξινης γλυκοπρωτεΐνης. Η αραίωση των πρωτεϊνών του πλάσματος αυξάνει το ελεύθερο κλάσμα του φαρμάκου.
• Δόση. Τα ενδοφλέβια υπνωτικά σε κλινικά αποδεκτές δόσεις συνήθως αποβάλλονται με κινητική πρώτης τάξης (εξαρτάται από τη συγκέντρωση του φαρμάκου). Ωστόσο, οι επαναλαμβανόμενες δόσεις ή η παρατεταμένη έγχυση μπορούν να αλλάξουν σημαντικά τη φαρμακοκινητική. Ο Τ1/2p αλλάζει λιγότερο στο πλαίσιο παρατεταμένης έγχυσης ετομιδάτης και προποφόλης. Εάν μετά από μία μόνο χορήγηση, οι συγκεντρώσεις του φαρμάκου στο αίμα και τον εγκέφαλο μειώνονται ταχέως λόγω ανακατανομής στους ιστούς και η διάρκεια δράσης καθορίζεται από τον ρυθμό ανακατανομής του υπνωτικού, τότε με την εισαγωγή υψηλών ή επαναλαμβανόμενων δόσεων, οι συγκεντρώσεις του φαρμάκου στο πλάσμα παραμένουν σε κλινικά σημαντικό επίπεδο ακόμη και μετά την ανακατανομή. Σε αυτή την περίπτωση, η διάρκεια δράσης καθορίζεται από τον ρυθμό αποβολής του φαρμάκου από το σώμα, ο οποίος απαιτεί μεγαλύτερο χρόνο.
• Ηλικία. Με την ηλικία, η φαρμακοκινητική του φαρμάκου καθίσταται ευαίσθητη στην επίδραση διαφόρων παραγόντων, όπως ο αυξημένος λιπώδης ιστός, η μειωμένη δέσμευση πρωτεϊνών, η μειωμένη ηπατική ροή αίματος και η δραστηριότητα των ηπατικών ενζύμων. Στα νεογνά, η κάθαρση του φαρμάκου μειώνεται και ο T1/2β παρατείνεται λόγω της μειωμένης ηπατικής ροής αίματος και των υποανάπτυκτων ηπατικών ενζύμων. Οι ενισχυμένες επιδράσεις μπορεί να οφείλονται στην κακή ανάπτυξη του αιμοσφαιρινο-αιματοεγκεφαλικού φραγμού και στην καλύτερη διέλευση του φαρμάκου στον εγκέφαλο. Τα χαμηλά επίπεδα άλφα2-όξινης γλυκοπρωτεΐνης σε νεογνά και βρέφη οδηγούν επίσης σε αυξημένες επιδράσεις των αναισθητικών, αυξημένο όγκο κατανομής και βραδύτερη αποβολή.
• Ηπατική ροή αίματος. Η ηπατική ροή αίματος είναι κανονικά περίπου 20 ml/kg/min. Φάρμακα με χαμηλή κάθαρση (κάτω των 10 ml/kg/min), όπως η θειοπεντάλη νατρίου, η διαζεπάμη, η λοραζεπάμη, τείνουν να επηρεάζονται λιγότερο από τις αλλαγές στην ηπατική ροή αίματος. Τα υπνωτικά με κάθαρση που πλησιάζει την ηπατική ροή αίματος, όπως η προποφόλη και η ετομιδάτη, είναι ευαίσθητα στις μειώσεις της ηπατικής ροής αίματος. Οι μεγάλες κοιλιακές χειρουργικές επεμβάσεις μπορούν να μειώσουν την ηπατική ροή αίματος και να μειώσουν την κάθαρση του φαρμάκου, παρατείνοντας τον T1/2βήτα τους. Τα περισσότερα υπνωτικά μπορούν να προκαλέσουν δοσοεξαρτώμενη υπόταση, η οποία μπορεί επίσης να συμβάλει στη μειωμένη ηπατική ροή αίματος.
• Η ηπατική νόσος μπορεί να μεταβάλει τη φαρμακοκινητική με διάφορους μηχανισμούς. Η ηπατική νόσος μπορεί να μειώσει τα επίπεδα πρωτεΐνης στο πλάσμα και να αυξήσει το συνολικό νερό του σώματος. Η ιογενής ηπατίτιδα και η κίρρωση επηρεάζουν την περικεντρική ζώνη των λοβιδίων του ήπατος και μειώνουν τις οξειδωτικές διεργασίες του μεταβολισμού των φαρμάκων. Η χρόνια ενεργός ηπατίτιδα και η πρωτοπαθής χολική κίρρωση επηρεάζουν την περιπυλαία ζώνη και έχουν σχετικά μικρή ανασταλτική επίδραση στον μεταβολισμό των φαρμάκων. Η κινητική ορισμένων φαρμάκων, όπως η προποφόλη, τα οποία μεταβολίζονται εξωηπατικά, επηρεάζεται λιγότερο από την ηπατική νόσο. Η υπερχολερυθριναιμία και η υπολευκωματιναιμία μπορεί να αυξήσουν την ευαισθησία σε πολλά ενδοφλέβια αναισθητικά, ειδικά στα υπνωτικά με υψηλή δέσμευση σε πρωτεΐνες. Η χολερυθρίνη ανταγωνίζεται τις θέσεις σύνδεσης με την αλβουμίνη και οδηγεί σε αύξηση του ελεύθερου κλάσματος του φαρμάκου. Οι χρόνιοι αλκοολικοί μπορεί να χρειάζονται υψηλότερες δόσεις αναισθητικών, κάτι που προφανώς σχετίζεται με την διεγερτική επίδραση του αλκοόλ στα μικροσωμικά οξειδωτικά ένζυμα του συστήματος κυτοχρώματος P450 που εμπλέκονται στον μεταβολισμό.
• Νεφρική νόσος. Επειδή τα ενδοφλέβια αναισθητικά είναι συνήθως λιποδιαλυτά, η απέκκρισή τους δεν εξαρτάται άμεσα από τη νεφρική λειτουργία. Ωστόσο, οι ενεργοί μεταβολίτες τους, οι οποίοι είναι συνήθως υδατοδιαλυτοί, μπορεί να είναι πολύ ευαίσθητοι στην επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας. Η νεφρική ανεπάρκεια δεν αποτελεί σημαντικό πρόβλημα για τα περισσότερα φάρμακα που χρησιμοποιούνται για την εισαγωγή στην ενδοφλέβια αναισθησία, επειδή οι μεταβολίτες τους είναι συνήθως ανενεργοί και μη τοξικοί.
• Παχυσαρκία. Δεδομένου ότι τα ενδοφλέβια αναισθητικά είναι συνήθως ιδιαίτερα λιπόφιλα, μπορεί να συσσωρεύονται σε αυξημένες ποσότητες στον λιπώδη ιστό και, ως εκ τούτου, να έχουν μεγαλύτερο όγκο κατανομής, μειωμένη κάθαρση και μεγαλύτερο T1/2 στη φάση αποβολής. Επομένως, είναι πιο σωστό να δοσολογείται το φάρμακο με βάση την άλιπη (διορθωμένη) σωματική μάζα.
• Φράγμα πλακούντα. Η ένταση της διέλευσης του φαρμάκου μέσω του πλακούντα καθορίζεται από πολλούς παράγοντες: τη συνολική επιφάνεια της πλακουντιακής μεμβράνης και το πάχος της, τη μητροπλακουντιακή ροή αίματος, την ηλικία κύησης, τον τόνο της μήτρας, το μέγεθος των μορίων του φαρμάκου, τη διαλυτότητά τους σε λιπίδια, τη σύνδεση με πρωτεΐνες, τον βαθμό ιονισμού, τη διαβάθμιση συγκέντρωσης κ.λπ. Με όλα τα άλλα να είναι ίσα, τα ενδοφλέβια αναισθητικά διεισδύουν εύκολα στον πλακουντιακό φραγμό και μπορούν να έχουν φαρμακολογική επίδραση στο έμβρυο και το νεογέννητο.