Εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση των κάτω άκρων: Θεραπεία

Η θεραπεία της βαθιάς φλεβικής θρόμβωσης των κάτω άκρων στοχεύει κυρίως στην πρόληψη της πνευμονικής εμβολής και δευτερευόντως στη μείωση των συμπτωμάτων, προλαμβάνοντας τη χρόνια φλεβική ανεπάρκεια και το μεταφλεβιτικό σύνδρομο. Η θεραπεία της βαθιάς φλεβικής θρόμβωσης των κάτω και άνω άκρων είναι γενικά η ίδια.

Σε όλους τους ασθενείς χορηγούνται αντιπηκτικά, αρχικά ενέσιμη ηπαρίνη (μη κλασματωμένη ή χαμηλού μοριακού βάρους) και στη συνέχεια βαρφαρίνη (στις πρώτες 24-48 ώρες). Η ανεπαρκής αντιπηκτική αγωγή τις πρώτες 24 ώρες μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο πνευμονικής εμβολής. Η οξεία εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση μπορεί να αντιμετωπιστεί σε εξωτερικούς ασθενείς εάν δεν υπάρχει υποψία πνευμονικής εμβολής, σοβαρά συμπτώματα (οπότε ενδείκνυνται παρεντερικά αναλγητικά), άλλες αποχρώσεις που εμποδίζουν την ασφαλή εξωτερική θεραπεία και ορισμένους συγκεκριμένους παράγοντες (π.χ. δυσλειτουργία, κοινωνικοοικονομική πτυχή). Τα γενικά μέτρα περιλαμβάνουν την ανακούφιση του πόνου με αναλγητικά (εκτός από την ασπιρίνη και τα ΜΣΑΦ λόγω των αντιαιμοπεταλιακών τους ιδιοτήτων) και την ανύψωση των ποδιών κατά τη διάρκεια περιόδων ανάπαυσης (με ένα μαξιλάρι ή άλλη μαλακή επιφάνεια κάτω από τα πόδια για να αποφευχθεί η συμπίεση των φλεβών). Ο περιορισμός της σωματικής δραστηριότητας δεν ενδείκνυται επειδή δεν υπάρχουν στοιχεία ότι η πρώιμη δραστηριότητα αυξάνει τον κίνδυνο αποκόλλησης θρόμβου και πνευμονικής εμβολής.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Αντιπηκτικά

Οι ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους (π.χ. νατριούχος ενοξαπαρίνη, νατριούχος δαλτεπαρίνη, ρεβιπαρίνη, τινζαπαρίνη) αποτελούν την αρχική θεραπεία εκλογής, επειδή μπορούν να χορηγηθούν σε εξωτερικούς ασθενείς. Οι ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους (LMWH) είναι εξίσου αποτελεσματικές με την μη κλασματωμένη ηπαρίνη (UFH) στη μείωση του κινδύνου υποτροπιάζουσας βαθιάς φλεβικής θρόμβωσης, διασποράς θρόμβου και θανάτου λόγω πνευμονικής εμβολής. Όπως και η UFH, οι LMWH ενισχύουν τη δράση της αντιθρομβίνης III (η οποία αναστέλλει τις πρωτεάσες του παράγοντα πήξης), οδηγώντας σε απενεργοποίηση του παράγοντα πήξης Xa και (σε μικρότερο βαθμό) του Na. Οι LMWH έχουν επίσης ορισμένες αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες που προκαλούνται από την αντιθρομβίνη III και προάγουν την οργάνωση του θρόμβου και την υποχώρηση των συμπτωμάτων και της φλεγμονής.

Η LMWH χορηγείται υποδορίως σε μια τυπική δόση ανάλογα με το σωματικό βάρος (π.χ., νατριούχος ενοξαπαρίνη 1,5 mg/kg υποδορίως μία φορά την ημέρα ή 1 mg/kg υποδορίως κάθε 2 ώρες μέχρι μέγιστη δόση 200 mg την ημέρα ή νατριούχος δαλτεπαρίνη 200 U/kg υποδορίως μία φορά την ημέρα). Υψηλότερες δόσεις μπορεί να απαιτούνται σε παχύσαρκους ασθενείς και χαμηλότερες δόσεις μπορεί να απαιτούνται σε καχεξία. Η UFH είναι πιο αποτελεσματική σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Η παρακολούθηση του συστήματος πήξης δεν είναι απαραίτητη επειδή οι LMWH δεν παρατείνουν σημαντικά τον χρόνο ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης (APTT), οι αντιδράσεις είναι προβλέψιμες και δεν υπάρχουν αξιόπιστες σχέσεις μεταξύ υπερδοσολογίας LMWH και αιμορραγίας. Η θεραπεία συνεχίζεται μέχρι να επιτευχθεί η πλήρης αντιπηκτική δράση της βαρφαρίνης. Ωστόσο, η προηγούμενη εμπειρία υποδηλώνει ότι η LMWH είναι αποτελεσματική για τη μακροχρόνια θεραπεία της βαθιάς φλεβικής θρόμβωσης σε ασθενείς υψηλού κινδύνου, επομένως η LMWH μπορεί να είναι μια αποδεκτή εναλλακτική λύση έναντι της βαρφαρίνης σε ορισμένες περιπτώσεις, αν και η βαρφαρίνη είναι πιθανό να είναι το φάρμακο επιλογής λόγω του χαμηλού κόστους και της ευκολίας χορήγησής της.

Η UFH μπορεί να συνταγογραφηθεί αντί της LMWH σε νοσηλευόμενους ασθενείς και σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης 10-50 ml/min), επειδή η UFH δεν απεκκρίνεται από τους νεφρούς. Η UFH συνταγογραφείται με bolus και έγχυση (βλ. Πίνακα 50-3 στη σελ. 419) για την επίτευξη επαρκούς υποπηξίας, που ορίζεται ως αύξηση του APTT κατά 1,5-2,5 φορές σε σύγκριση με τις τιμές αναφοράς (ή την ελάχιστη ποσότητα ηπαρίνης στον ορό 0,2-0,4 U/ml, που προσδιορίζεται με τη δοκιμή τιτλοποίησης θειικής προταμίνης). Η UFH σε δόση 3,5-5 χιλιάδες U υποδορίως κάθε 8-12 ώρες μπορεί να αντικαταστήσει την παρεντερική χορήγηση UFH και έτσι να αυξήσει την κινητική δραστηριότητα του ασθενούς. Η δόση μπορεί να επιλεγεί με βάση τον APTT που προσδιορίζεται πριν από τη χορήγηση του φαρμάκου. Η θεραπεία συνεχίζεται μέχρι να επιτευχθεί επαρκής υποπηξία κατά τη λήψη βαρφαρίνης.

Οι επιπλοκές της θεραπείας με ηπαρίνη περιλαμβάνουν αιμορραγία, θρομβοπενία (μερικές φορές με LMWH), κνίδωση και, λιγότερο συχνά, θρόμβωση και αναφυλαξία. Η μακροχρόνια χρήση UFH προκαλεί υποκαλιαιμία, αυξημένες δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας και οστεοπόρωση. Περιστασιακά, η UFH χορηγούμενη υποδόρια προκαλεί νέκρωση του δέρματος. Οι νοσηλευόμενοι ασθενείς και πιθανώς οι εξωτερικοί ασθενείς θα πρέπει να ελέγχονται για αιμορραγία (σειριακές αιματολογικές εξετάσεις και εξετάσεις κοπράνων για κρυφό αίμα). Η αιμορραγία λόγω υπερηπαρινίωσης μπορεί να ελεγχθεί με θειική προταμίνη. Η δόση είναι 1 mg θειικής προταμίνης για κάθε χιλιοστόγραμμο LMWH, χορηγούμενη ως 1 mg θειικής προταμίνης σε 20 mL φυσιολογικού ορού, χορηγούμενη αργά ενδοφλεβίως σε διάστημα 10 έως 20 λεπτών ή περισσότερο. Εάν χρειάζεται δεύτερη δόση, θα πρέπει να είναι η μισή της πρώτης. Ωστόσο, η ακριβής δόση δεν έχει καθοριστεί επειδή η θειική προταμίνη εξουδετερώνει μόνο εν μέρει την απενεργοποίηση του παράγοντα Xa από ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους. Κατά τη διάρκεια όλων των εγχύσεων, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται για πιθανή αρτηριακή υπόταση και αναφυλακτικές αντιδράσεις.

Η βαρφαρίνη είναι το φάρμακο εκλογής για μακροχρόνια αντιπηκτική αγωγή για όλους τους ασθενείς εκτός από τις έγκυες γυναίκες (οι οποίες χρειάζονται θεραπεία με ηπαρίνη) και τους ασθενείς που είχαν νέα ή επιδεινούμενη φλεβική θρομβοεμβολή κατά τη διάρκεια της θεραπείας με βαρφαρίνη (τέτοιοι ασθενείς μπορεί να είναι υποψήφιοι για τοποθέτηση φίλτρου κοίλης κοίλης φλέβας). Η βαρφαρίνη 5-10 mg μπορεί να χορηγηθεί ταυτόχρονα με σκευάσματα ηπαρίνης, εκτός από τους ασθενείς με ανεπάρκεια πρωτεΐνης C που έχουν επιτύχει επαρκή υποπηξία με ηπαρίνες (APTT 1,5-2,5 φορές την τιμή αναφοράς) πριν από την έναρξη της θεραπείας με βαρφαρίνη. Οι ηλικιωμένοι ασθενείς και οι ασθενείς με διαταραγμένη ηπατική λειτουργία συνήθως χρειάζονται χαμηλότερες δόσεις βαρφαρίνης. Ο θεραπευτικός στόχος είναι η επίτευξη INR 2,0-3,0. Το INR παρακολουθείται εβδομαδιαίως κατά τους πρώτους 1-2 μήνες θεραπείας με βαρφαρίνη και στη συνέχεια μηνιαίως. Η δόση αυξάνεται ή μειώνεται κατά 0,5 έως 3 mg για να διατηρηθεί το INR εντός αυτού του εύρους. Οι ασθενείς που λαμβάνουν βαρφαρίνη θα πρέπει να ενημερώνονται για πιθανές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις, συμπεριλαμβανομένων των αλληλεπιδράσεων με μη συνταγογραφούμενα φυτικά φάρμακα.

Ασθενείς με παροδικούς παράγοντες κινδύνου για εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση (όπως ακινητοποίηση ή χειρουργική επέμβαση) μπορούν να διακόψουν τη βαρφαρίνη μετά από 3 έως 6 μήνες. Ασθενείς με μόνιμους παράγοντες κινδύνου (π.χ. υπερπηκτικότητα), αυθόρμητη εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση χωρίς γνωστούς παράγοντες κινδύνου, υποτροπιάζουσα εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση και ασθενείς με ιστορικό πνευμονικής εμβολής θα πρέπει να συνεχίσουν τη βαρφαρίνη για τουλάχιστον 6 μήνες και πιθανώς εφ' όρου ζωής εάν δεν υπάρχουν επιπλοκές από τη θεραπεία. Σε ασθενείς χαμηλού κινδύνου, η χαμηλή δόση βαρφαρίνης (για τη διατήρηση INR από 1,5 έως 2,0) μπορεί να είναι ασφαλής και αποτελεσματική για τουλάχιστον 2 έως 4 χρόνια, αλλά μια τέτοια θεραπεία απαιτεί περαιτέρω στοιχεία ασφάλειας πριν μπορέσει να συστηθεί ευρέως.

Η αιμορραγία είναι η πιο συχνή επιπλοκή. Οι παράγοντες κινδύνου για μείζονα αιμορραγία (που ορίζεται ως απειλητική για τη ζωή αιμορραγία ή απώλεια > 2 μονάδων όγκου αίματος σε < 7 ημέρες) είναι οι εξής:

• ηλικία 65 ετών και άνω·
• ιστορικό προηγούμενης γαστρεντερικής αιμορραγίας ή εγκεφαλικού επεισοδίου·
• πρόσφατο οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου;
• ταυτόχρονη αναιμία (Ht < 30%), νεφρική ανεπάρκεια [συγκέντρωση κρεατινίνης ορού > 132,5 μmol/L (1,5 mg/dL)] ή σακχαρώδης διαβήτης.

Η αντιπηκτική δράση μπορεί να αντιστραφεί πλήρως με διθειώδες νάτριο μεναδιόνης (βιταμίνη Κ). Η δόση είναι 1-4 mg ημερησίως εάν το INR είναι 5-9, 5 mg ημερησίως εάν το INR είναι >9, 10 mg ενδοφλεβίως (χορηγούμενα αργά για την αποφυγή αναφυλαξίας) εάν εμφανιστεί αιμορραγία. Σε σοβαρή αιμορραγία, μεταγγίζονται παράγοντες πήξης, φρέσκο κατεψυγμένο πλάσμα ή συμπύκνωμα συμπλέγματος προθρομβίνης. Η υπερβολική υποπηξία (IN >3-4) χωρίς αιμορραγία μπορεί να διορθωθεί παρακάμπτοντας αρκετές δόσεις του αντιπηκτικού, παρακολουθώντας παράλληλα το INR πιο συχνά και στη συνέχεια συνταγογραφώντας βαρφαρίνη σε χαμηλότερη δόση. Η βαρφαρίνη περιστασιακά προκαλεί νέκρωση του δέρματος σε ασθενείς με ανεπάρκεια πρωτεΐνης C ή S.

Άλλα αντιπηκτικά, όπως οι άμεσοι αναστολείς θρομβίνης (π.χ. υποδόρια ιρουδίνη, λεπιρουδίνη, μπιβαλιρουδίνη, δεσιρουδίνη, αργκατροβάνη, ξιμελαγατράνη) και οι εκλεκτικοί αναστολείς του παράγοντα Xa (π.χ. φονταπαρινόξη), βρίσκονται υπό μελέτη για χρήση στη θεραπεία της οξείας ΕΒΦΘ. Η ξιμελαγατράνη είναι ένα από του στόματος προφάρμακο που μεταβολίζεται σε μελεγετράνη (έναν δύσκολο στη χρήση άμεσο αναστολέα θρομβίνης). Η ξιμελαγατράνη δεν απαιτεί παρακολούθηση του ασθενούς και φαίνεται να είναι συγκρίσιμη σε αποτελεσματικότητα με την LMWH και τη βαρφαρίνη.

Φίλτρο κατώτερης κοίλης φλέβας (φίλτρο κοίλης φλέβας)

Ένα φίλτρο κάτω κοίλης φλέβας (IVCF) μπορεί να βοηθήσει στην πρόληψη της πνευμονικής εμβολής σε ασθενείς με βαθιά φλεβική θρόμβωση των κάτω άκρων και αντενδείξεις για αντιπηκτική αγωγή ή με υποτροπιάζουσα βαθιά φλεβική θρόμβωση (ή εμβολή) παρά την επαρκή αντιπηκτική αγωγή. Οι IVCF τοποθετούνται στην κάτω κοίλη φλέβα κάτω από τις νεφρικές φλέβες με καθετηριασμό της εσωτερικής σφαγίτιδας ή μηριαίας φλέβας. Οι IVCF μειώνουν τον κίνδυνο οξέων και υποξείων θρομβωτικών επιπλοκών, αλλά έχουν καθυστερημένες επιπλοκές (π.χ., μπορεί να αναπτυχθούν φλεβικά παράπλευρα, παρέχοντας μια οδό για έμβολα που παρακάμπτει την IVCF). Επιπλέον, η IVCF μπορεί να μεταναστεύσει. Έτσι, ασθενείς με υποτροπιάζουσα βαθιά φλεβική θρόμβωση ή μη τροποποιήσιμους παράγοντες κινδύνου για βαθιά φλεβική θρόμβωση μπορεί να χρειαστούν αντιπηκτική αγωγή. Οι NPV παρέχουν κάποια προστασία μέχρι να μειωθούν ή να εξαφανιστούν οι αντενδείξεις για αντιπηκτική αγωγή. Παρά την ευρεία χρήση των NPV, η αποτελεσματικότητά τους στην πρόληψη της ΠΕ δεν έχει μελετηθεί ή αποδειχθεί.

[ 8 ], [ 9 ]

Θρομβολυτικά φάρμακα

Η στρεπτοκινάση, η ουροκινάση και η αλτεπλάση διαλύουν τους θρόμβους και είναι πιθανώς πιο αποτελεσματικές στην πρόληψη του μεταφλεβιτικού συνδρόμου από τη χορήγηση μόνο ηπαρίνης νατρίου, αλλά ο κίνδυνος αιμορραγίας είναι υψηλότερος. Η χρήση τους βρίσκεται υπό μελέτη. Τα θρομβολυτικά μπορούν να χρησιμοποιηθούν για μεγάλους εγγύς θρόμβους, ειδικά στις λαγόνιες και μηριαίες φλέβες, και για λευκή φλεβική ή μπλε γάγγραινα της κυκλοφορίας. Η τοπική χορήγηση με χρήση μόνιμου καθετήρα προτιμάται από την ενδοφλέβια χορήγηση.

Χειρουργική θεραπεία της βαθιάς φλεβικής θρόμβωσης των κάτω άκρων

Η χειρουργική θεραπεία σπάνια ενδείκνυται. Ωστόσο, η θρομβεκτομή, η φασιοτομή ή και τα δύο είναι υποχρεωτικά για λευκή ή μπλε φλεγμασία που είναι ανθεκτική στη θρομβολυτική θεραπεία, για την πρόληψη της ανάπτυξης γάγγραινας του άκρου.