Συμπτώματα συνδυασμένων ανοσοανεπαρκειών Τ και Β-κυττάρων

Στους ανθρώπους, η σοβαρή συνδυασμένη ανοσοανεπάρκεια περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1950 στην Ελβετία σε αρκετά βρέφη με λεμφοπενία που πέθαναν από λοιμώξεις κατά το πρώτο έτος της ζωής τους. Γι' αυτό και η έκφραση «ελβετικός τύπος SCID» συναντήθηκε στη βιβλιογραφία για πολλά χρόνια. Τα επόμενα χρόνια, αποκαλύφθηκε ότι η σοβαρή συνδυασμένη ανοσοανεπάρκεια περιλαμβάνει πολλά σύνδρομα με διαφορετική γενετική προέλευση και διαφορετικούς τύπους κληρονομικότητας (φυλοσύνδετη στο 46% των περιπτώσεων και αυτοσωμική υπολειπόμενη στο 54%). Η συνολική συχνότητα εμφάνισης SCID είναι 1:50.000 νεογνά. Επί του παρόντος, είναι γνωστή η γενετική προέλευση περίπου 15 μορφών SCID, οι οποίες, με βάση τις διαφορές στον ανοσολογικό φαινότυπο, μπορούν να χωριστούν σε 5 ομάδες: T-B+ NK+, TB- NK+, T-B+ NK-, T+B+NK- και TB-NK-.

Οι κύριες κλινικές εκδηλώσεις της σοβαρής συνδυασμένης ανοσοανεπάρκειας είναι πρακτικά ανεξάρτητες από το γενετικό ελάττωμα. Οι ασθενείς με SCID χαρακτηρίζονται από πρώιμη, κατά τις πρώτες εβδομάδες και μήνες της ζωής, έναρξη κλινικών εκδηλώσεων της νόσου με τη μορφή υποπλασίας λεμφικού ιστού, επίμονης διάρροιας, δυσαπορρόφησης, λοιμώξεων του δέρματος και των βλεννογόνων, προοδευτικής βλάβης της αναπνευστικής οδού. Οι αιτιολογικοί παράγοντες των λοιμώξεων είναι βακτήρια, ιοί, μύκητες, ευκαιριακά μικροοργανισμοί (κυρίως Pneumocyctis carini). Η λοίμωξη από κυτταρομεγαλοϊό εμφανίζεται με τη μορφή διάμεσης πνευμονίας, ηπατίτιδας, εντεροϊών και αδενοϊών προκαλούν μηνιγγοεγκεφαλίτιδα. Η καντιντίαση των βλεννογόνων και του δέρματος, η ονυχομυκητίαση είναι πολύ συχνές. Η ανάπτυξη περιφερειακής ή/και γενικευμένης λοίμωξης BCG μετά τον εμβολιασμό είναι τυπική. Στο πλαίσιο σοβαρών λοιμώξεων, παρατηρείται υστέρηση στη σωματική και κινητική ανάπτυξη. Πρέπει να θυμόμαστε ότι ακόμη και με την παρουσία σοβαρής συνδυασμένης ανοσοανεπάρκειας, τα βρέφη δεν αναπτύσσουν αμέσως όλα τα παραπάνω συμπτώματα και για 2-3 μήνες μπορούν να αναπτυχθούν σχεδόν κανονικά, ειδικά εάν δεν έχει γίνει εμβολιασμός BCG. Η διαπλακουντιακή μεταφορά μητρικών λεμφοκυττάρων μπορεί να προκαλέσει συμπτώματα της νόσου μοσχεύματος έναντι ξενιστή (GVHD), στην προκειμένη περίπτωση ονομάζεται GVHD μητέρας-εμβρύου. Εκδηλώνεται κυρίως με τη μορφή δερματικού ερυθηματώδους ή βλατιδώδους εξανθήματος και ηπατικής βλάβης.

Η εργαστηριακή εξέταση στις περισσότερες περιπτώσεις αποκαλύπτει σοβαρή λεμφοπενία, υπογαμμασφαιριναιμία και μειωμένη πολλαπλασιαστική δραστηριότητα των λεμφοκυττάρων. Ένας σχεδόν φυσιολογικός αριθμός λεμφοκυττάρων μπορεί να είναι αποτέλεσμα διαπλακουντιακής μεταφοράς λεμφοκυττάρων από τη μητέρα. Όπως σημειώθηκε παραπάνω, τα Τ-λεμφοκύτταρα μειώνονται σημαντικά σε όλες τις μορφές σοβαρής συνδυασμένης ανοσοανεπάρκειας, αλλά ο αριθμός και οι λειτουργίες των Β λεμφοκυττάρων και των ΝΚ κυττάρων εξαρτώνται από το γενετικό ελάττωμα που αποτελεί τη βάση του SCID. Σε σπάνιες περιπτώσεις, παρατηρούνται φυσιολογικές συγκεντρώσεις ανοσοσφαιρινών, αλλά η ανεπαρκής εξειδίκευσή τους οδηγεί σε πλήρη αναποτελεσματικότητα της χυμικής σύνδεσης. Παρακάτω, θα εξετάσουμε ορισμένα χαρακτηριστικά της παθογένεσης διαφόρων μορφών σοβαρής συνδυασμένης ανοσοανεπάρκειας.

Μοριακά γενετικά χαρακτηριστικά διαφόρων μορφών σοβαρής συνδυασμένης ανοσοανεπάρκειας

Τ- Β- ΝΚ- ΤΚΙΝ

• Δυσγενεσία δικτυωτού δικτύου

Η δικτυωτή δυσγενεσία είναι μια σπάνια μορφή σοβαρής συνδυασμένης ανοσοανεπάρκειας που χαρακτηρίζεται από μειωμένη ωρίμανση των λεμφοειδών και μυελοειδών προδρόμων σε πρώιμα στάδια ανάπτυξης στον μυελό των οστών. Υποτίθεται ότι η κληρονομικότητα είναι αυτοσωμική, αλλά λόγω της σπανιότητας της νόσου δεν έχει αποδειχθεί. Η μοριακή γενετική βάση της νόσου είναι άγνωστη. Η νόσος χαρακτηρίζεται από σοβαρή λεμφοπενία, κοκκιοκυτταροπενία, θρομβοπενία, σοβαρές λοιμώξεις που οδηγούν σε πρόωρο θάνατο των ασθενών.

T- B+ NK- TKIN

• Χ-συνδεδεμένη σοβαρή συνδυασμένη ανοσοανεπάρκεια

Η Χ-συνδεδεμένη SCID, ή ανεπάρκεια αλυσίδας g, είναι η πιο συχνή μορφή (περισσότερο από το 50% όλων των μορφών σοβαρής συνδυασμένης ανοσοανεπάρκειας). Αναπτύσσεται ως αποτέλεσμα μετάλλαξης στο γονίδιο της κοινής αλυσίδας g (CD132) των υποδοχέων των ιντερλευκινών 2, 4, 7, 9, 15. Η μετάλλαξη στην αλυσίδα οδηγεί σε αποκλεισμό των υποδοχέων, με αποτέλεσμα τα κύτταρα-στόχοι να μην μπορούν να ανταποκριθούν στη δράση των αντίστοιχων ιντερλευκινών. Οι ανοσολογικές διαταραχές που αναπτύσσονται σε αυτούς τους ασθενείς χαρακτηρίζονται από την απουσία Τ κυττάρων και ΝΚ κυττάρων και την αύξηση του αριθμού των Β κυττάρων. Ως αποτέλεσμα της έλλειψης ρύθμισης από τα Τ κύτταρα, η παραγωγή ανοσοσφαιρινών από τα Β κύτταρα μειώνεται απότομα.

• Ανεπάρκεια Jak3

Η τυροσινική κινάση Jak3 της οικογένειας Janus είναι απαραίτητη για τη μετάδοση του σήματος ενεργοποίησης από την κοινή αλυσίδα των IL2, 4, 7, 9, 15 στον πυρήνα του κυττάρου. Η ανεπάρκεια της jak3 προκαλεί την ίδια σοβαρή διαταραχή της διαφοροποίησης των Τ- και ΝΚ-κυττάρων όπως η ανεπάρκεια της κοινής αλυσίδας. Οι ανοσολογικές ανωμαλίες και οι κλινικές εκδηλώσεις σε ασθενείς με ανεπάρκεια Jak3 είναι παρόμοιες με εκείνες στο φυλοσύνδετο SCID.

• Ανεπάρκεια CD45

Η διαμεμβρανική πρωτεϊνική τυροσινική κινάση CD45, ειδική για τα αιμοποιητικά κύτταρα, είναι απαραίτητη για τη μεταγωγή σήματος από τον υποδοχέα αντιγόνου των Τ και Β κυττάρων. Μεταλλάξεις στο γονίδιο CD45 οδηγούν στην ανάπτυξη SCID, που χαρακτηρίζεται από απότομη μείωση στον αριθμό των Τ κυττάρων, των φυσιολογικών Β κυττάρων και προοδευτική μείωση στις συγκεντρώσεις ανοσοσφαιρινών στον ορό. Ο αριθμός των NK λεμφοκυττάρων μειώνεται, αλλά όχι εντελώς.

T- B- NK+ TKIN

• Πλήρης ανεπάρκεια RAG1/RAG2

Τα πρωτεϊνικά προϊόντα των γονιδίων ενεργοποίησης ανασυνδυασμού (RAG1 και RAG2) ξεκινούν τον σχηματισμό ανοσοσφαιρινών και υποδοχέων Τ-κυττάρων που είναι απαραίτητα για τη διαφοροποίηση των Β και Τ κυττάρων. Έτσι, οι μεταλλάξεις των γονιδίων RAG οδηγούν στο σχηματισμό σοβαρής συνδυασμένης ανοσοανεπάρκειας. Σε αυτή τη μορφή ανοσοανεπάρκειας, τα Τ και Β κύτταρα απουσιάζουν, ενώ ο αριθμός των ΝΚ κυττάρων είναι φυσιολογικός. Η ποσότητα των ανοσοσφαιρινών στον ορό μειώνεται απότομα.

• Ακτινοευαίσθητο SCID (ανεπάρκεια Artemis)

Το 1998, εντοπίστηκαν ασθενείς με σοβαρή συνδυασμένη ανοσοανεπάρκεια TB-NK+ χωρίς μεταλλάξεις του γονιδίου RAG1/RAG, ιδιαίτερα ευαίσθητους στην ιονίζουσα ακτινοβολία και με μειωμένη αποκατάσταση θραύσης διπλής αλυσίδας του DNA. Τα Τ- και Β-λεμφοκύτταρα αναγνωρίζουν αντιγόνα χρησιμοποιώντας μόρια υποδοχέα Τ-κυττάρων (TCR) και ανοσοσφαιρίνη. Οι περιοχές ειδικές για το αντιγόνο αυτών των υποδοχέων αποτελούνται από τρία τμήματα: V (μεταβλητή), D (ποικιλομορφία) και J (ενοποίηση). Ο πολυμορφισμός των περιοχών ειδικών για το αντιγόνο του TCR και των ανοσοσφαιρινών παρέχεται από τη διαδικασία της σωματικής αναδιάταξης και του ανασυνδυασμού V(D)J. Κατά τον ανασυνδυασμό των γονιδίων ανοσοσφαιρίνης και του TCR, οι πρωτεΐνες RAG προκαλούν θραύσεις διπλής αλυσίδας του DNA. Η αποκατάσταση των θραυσμάτων που προκαλούνται από την ακτινοβολία και των αυθόρμητων θραυσμάτων του DNA απαιτεί έναν αριθμό πρωτεϊνικών κινασών και έναν πρόσφατα αναγνωρισμένο παράγοντα που ονομάζεται Artemis. Η Artemis είναι απαραίτητη για την αναστολή του κυτταρικού κύκλου σε περίπτωση βλάβης του DNA.

Οι μεταλλάξεις στο γονίδιο Artemis έχουν ως αποτέλεσμα την ανάπτυξη αυτοσωμικής υπολειπόμενης σοβαρής συνδυασμένης ανοσοανεπάρκειας με αυξημένη ακτινοευαισθησία, που χαρακτηρίζεται από την απουσία Τ- και Β-λεμφοκυττάρων και χρωμοσωμική αστάθεια. Ένα διακριτικό χαρακτηριστικό των κλινικών εκδηλώσεων, εκτός από εκείνες που χαρακτηρίζουν το scex SCID, είναι η παρουσία νομοειδών βλαβών του στοματικού βλεννογόνου και άλλων εντοπίσεων.

T- B+ NK+ TKIH

• Ανεπάρκεια IL-7R

Οι πρόδρομοι Τ- και Β-κυττάρων εκφράζουν έναν λειτουργικό IL7R που αποτελείται από μια α αλυσίδα και μια κοινή y αλυσίδα. Η έκφραση αυτού του υποδοχέα είναι κρίσιμη για την ωρίμανση των Τ-λεμφοκυττάρων, αλλά όχι για την ανάπτυξη των Β-λεμφοκυττάρων. Μεταλλάξεις στο γονίδιο της άλφα αλυσίδας IL-7R οδηγούν σε SCID, με φαινότυπο TB-NK+ και σημαντικά μειωμένες συγκεντρώσεις ανοσοσφαιρίνης στον ορό.

T+ B+ NK- TKIN

Το 2001, οι Gilmour KC et al. περιέγραψαν για πρώτη φορά έναν ασθενή με χαμηλό απόλυτο αριθμό Τ-λεμφοκυττάρων, φυσιολογικό αριθμό Β-λεμφοκυττάρων και πλήρη απουσία ΝΚ κυττάρων. Παρόλο που δεν βρέθηκαν μεταλλάξεις στα γονίδια της κοινής αλυσίδας Υ ή JAK3, οι λειτουργικές μελέτες έδειξαν μειωμένη φωσφορυλίωση του JAK3 μέσω του συμπλόκου IL2R. Η επακόλουθη ανάλυση κυτταρομετρίας ροής έδειξε σημαντική μείωση στην έκφραση της αλυσίδας βήτα του υποδοχέα IL15 (IL15Rbeta). Ωστόσο, δεν ανιχνεύθηκαν μεταλλάξεις στο γονίδιο IL15Rbeta, γεγονός που υποδηλώνει την παρουσία μεταγραφικών ελαττωμάτων που ήταν υπεύθυνα για την έλλειψη έκφρασης της αλυσίδας IL15Rbeta.

• Ανεπάρκεια ενζύμου μεταβολισμού πουρίνης

Η ανεπάρκεια δύο ενζύμων που καταλύουν τον μεταβολισμό της πουρίνης - η αδενοσίνη δεαμινάση (ADA) και η πουρινική νουκλεοσιδική φωσφορυλάση (PNP) - σχετίζεται με την ανάπτυξη συνδυασμένης ανοσοανεπάρκειας. Λόγω της απουσίας αυτών των ενζύμων, συσσωρεύονται τοξικά προϊόντα για τα κύτταρα - δεοξυαδενοσίνη και δεοξυγουανοσίνη, τα οποία φωσφορυλιώνονται μερικώς στα λεμφοειδή κύτταρα, μετατρέποντας τα αντίστοιχα τριφωσφορικά δεοξυνουκλεοσιδικά. Η τοξικότητα αυτών των προϊόντων είναι ιδιαίτερα σημαντική στα ταχέως διαιρούμενα κύτταρα και συνίσταται στην αναστολή της σύνθεσης DNA, στην επαγωγή απόπτωσης, στη διαταραχή της μεθυλίωσης κ.λπ. Και οι δύο αυτές καταστάσεις είναι ετερογενείς σε κλινικές εκδηλώσεις ανάλογα με τον εντοπισμό της μετάλλαξης κατά μήκος των γονιδίων και τον βαθμό στον οποίο η λειτουργία του αντίστοιχου ενζύμου υποφέρει ως αποτέλεσμα.

• Ανεπάρκεια αδενοσίνης δεαμινάσης (ADA)

Η ανεπάρκεια της αδενοσίνης δεαμινάσης είναι μία από τις πρώτες αναγνωρισμένες μορφές SCID. Το γονίδιο της αδενοσίνης δεαμινάσης βρίσκεται στο 20ql3.ll. Είναι γνωστές περισσότερες από 50 μεταλλάξεις του γονιδίου ADA. Υπάρχει μια σχέση μεταξύ της γενετικά καθορισμένης υπολειμματικής δραστικότητας της αδενοσίνης δεαμινάσης και του μεταβολικού και κλινικού φαινοτύπου. Η ADA εκφράζεται σε διάφορους ιστούς, η έκφρασή της είναι ιδιαίτερα υψηλή σε ανώριμα θυμοκύτταρα και Β λεμφοκύτταρα, με την έκφραση της ADA να μειώνεται καθώς τα κύτταρα ωριμάζουν. Στην ανεπάρκεια της αδενοσίνης δεαμινάσης, η τριφωσφορική δεοξυαδενοσίνη και η S-αδενοσυλομοκυστεΐνη συσσωρεύονται στα κύτταρα. Αυτοί οι μεταβολίτες αναστέλλουν τον πολλαπλασιασμό των ΤΤ και Β λεμφοκυττάρων.

Οι περισσότεροι ασθενείς με ανεπάρκεια αδενοσίνης δεαμινάσης εμφανίζουν όλα τα χαρακτηριστικά της SCID σε νεαρή ηλικία. Αυτοί είναι συνήθως οι ασθενείς με τον χαμηλότερο αριθμό λεμφοκυττάρων και τις πιο πρώιμες και σοβαρές εκδηλώσεις. Αυτοί οι ασθενείς δεν εμφανίζουν μόσχευμα μητρικών λεμφοκυττάρων. Εκτός από τις ανοσολογικές, οι διαταραχές του μεταβολισμού των πουρινών μπορούν να προκαλέσουν σκελετικές διαταραχές. Έτσι, η ακτινογραφία αποκαλύπτει διευρυμένες πλευροχονδρικές αρθρώσεις (όπως στη ραχίτιδα), διευρυμένες πλευρές, πυελική δυσπλασία. Οι ακόλουθες νευρολογικές αλλαγές έχουν επίσης περιγραφεί σε ασθενείς: νυσταγμός, αισθητηριακή κώφωση, σπαστικές διαταραχές, μειωμένη ψυχοκινητική ανάπτυξη (ανεξάρτητα από λοιμώξεις). Ένα κοινό σημάδι ανεπάρκειας αδενοσίνης δεαμινάσης είναι η αύξηση των τρανσαμινασών, πιθανώς υποδεικνύοντας την παρουσία τοξικής ηπατίτιδας.

Τα τελευταία χρόνια, έχουν περιγραφεί παραλλαγές «όψιμης έναρξης» της ανεπάρκειας ADA και έχουν εντοπιστεί ακόμη και υγιή άτομα με μερική ενζυμική ανεπάρκεια.

Η αντιμετώπιση ασθενών με σοβαρές εκδηλώσεις ανεπάρκειας ADA ουσιαστικά δεν διαφέρει από τη θεραπεία άλλων SCID. Ωστόσο, μια πειραματική μέθοδος είναι η χορήγηση θεραπείας υποκατάστασης με το ένζυμο PEG-ADA ενδομυϊκά σε δόση 15-30 mg/kg/εβδομάδα. Η διόρθωση των ελαττωμάτων απαιτεί μακροχρόνια και συνεχή θεραπεία. Ο αριθμός και η λειτουργία των Τ λεμφοκυττάρων συνήθως βελτιώνονται εντός 6-12 εβδομάδων θεραπείας, αλλά ακόμη και μετά από μακροχρόνια θεραπεία (10 έτη), η λεμφοπενία και η μειωμένη μιτογόνος απόκριση επιμένουν στους περισσότερους ασθενείς.

• Ανεπάρκεια φωσφορυλάσης πουρίνης νουκλεοτιδίων (PNP)

Το γονίδιο PNP βρίσκεται στο 14ql3. Σε αντίθεση με την ADA, η δραστικότητα της πουρινικής νουκλεόζης φωσφορυλάσης αυξάνεται καθώς τα Τ λεμφοκύτταρα ωριμάζουν. Με την ανεπάρκεια PNP, η τριφωσφορική δεοξυγουανοσίνη συσσωρεύεται στα κύτταρα, αναστέλλοντας τον πολλαπλασιασμό των Τ λεμφοκυττάρων.

Όπως και με την ανεπάρκεια της αδενοσίνης δεαμινάσης, οι περισσότεροι ασθενείς με ανεπάρκεια πουρινικής νουκλεόζης φωσφορυλάσης αναπτύσσουν κλινικές εκδηλώσεις SCID στη βρεφική ηλικία, αν και σε ορισμένες περιπτώσεις έχει περιγραφεί μεταγενέστερη εμφάνιση. Συνοδευόμενα σύνδρομα με ανεπάρκεια PNP είναι η ουρικαιμία και η ουρικουρία. Οι ασθενείς με ανεπάρκεια πουρινικής νουκλεόζης φωσφορυλάσης συχνά έχουν αυτοάνοσες (αιμολυτική αναιμία, θρομβοπενία, ουδετερολενία, συστηματικός ερυθηματώδης λύκος) και νευρολογικές (πληγία, πάρεση, αταξία, τρόμος, νοητική υστέρηση) εκδηλώσεις. Οι ασθενείς έχουν αυξημένη τάση για καρκίνο. Οι εργαστηριακές εξετάσεις δείχνουν απότομη μείωση των Τ λεμφοκυττάρων και, κατά κανόνα, φυσιολογικό αριθμό Β λεμφοκυττάρων. Οι εκδηλώσεις της δυσλειτουργίας των Β λεμφοκυττάρων περιλαμβάνουν αυξημένα επίπεδα ανοσοσφαιρινών, γαμμαπάθεια και την παρουσία αυτοαντισωμάτων.

• Ανεπάρκεια MHC II

Το σύνδρομο γυμνών λεμφοκυττάρων είναι μια συγγενής ανοσοανεπάρκεια που αναπτύσσεται λόγω της απουσίας έκφρασης μορίων τάξης II του μείζονος συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας (MHC II) στην κυτταρική επιφάνεια. Σε αυτή τη νόσο, λόγω ελαττωμάτων στα γονίδια που ελέγχουν το MHC II, δεν υπάρχει έκφραση των μορίων του που είναι απαραίτητα για τη διαφοροποίηση και την ενεργοποίηση των κυττάρων CD4+, η επιλογή των Τ-κυττάρων στον θύμο αδένα μειώνεται και αναπτύσσεται σοβαρή ανοσοανεπάρκεια. Τα κατεστραμμένα γονίδια κωδικοποιούν τέσσερις εξαιρετικά ειδικούς παράγοντες μεταγραφής (RFXANK, RFX5, RFXAP και CITA) που ρυθμίζουν την έκφραση του MHC II. Οι τρεις πρώτες είναι υπομονάδες του RFX (Ρυθμιστικός Παράγοντας Χ), ενός τριμερούς συμπλέγματος δέσμευσης DNA που ρυθμίζει όλους τους υποκινητές MHC II. Ο CIITA (Τράπεζα ενεργοποιητής τάξης II) είναι ένας συνενεργοποιητής που δεν δεσμεύει το DNA και ελέγχει την έκφραση του MHC II.

Η νόσος χαρακτηρίζεται από τυπικά κλινικά σημεία SCID, τα οποία, ωστόσο, είναι ηπιότερα. Έτσι, σε μια ομάδα 9 ασθενών με αυτή τη νόσο που δεν είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση, το μέσο προσδόκιμο ζωής ήταν 7 έτη.

Η εργαστηριακή εξέταση αποκαλύπτει σημαντική μείωση των λεμφοκυττάρων CD4+, με γενικά φυσιολογικό αριθμό λεμφοκυττάρων CD8+. Μερικοί ασθενείς εμφανίζουν έλλειψη έκφρασης όχι μόνο των μορίων MHC II, αλλά και του MHC I. Γενικά, υπάρχει έντονη ανεπάρκεια της απόκρισης των Τ κυττάρων, ενώ η παραγωγή ανοσοσφαιρινών μειώνεται επίσης απότομα.

• Έλλειψη TAP

Η πρωτεΐνη TAP (Transporter Associated Protein - Πρωτεΐνη Συνδεδεμένη με Μεταφορέα) είναι απαραίτητη για τη μεταφορά των αντιγονικών πεπτιδίων στο ενδοπλασματικό δίκτυο και την προσκόλλησή τους σε μόρια MHC κατηγορίας Ι. Έχουν εντοπιστεί ελαττώματα των υπομονάδων TAP 1 και 2 (TAP1 και TAP2). Χαρακτηριστικές εργαστηριακές εκδηλώσεις σε ασθενείς με ανεπάρκεια TAP είναι: έλλειψη έκφρασης MHC κατηγορίας Ι, σχεδόν φυσιολογικά επίπεδα ανοσοσφαιρίνης (επιλεκτική ανεπάρκεια IgM παρατηρήθηκε σε ορισμένους ασθενείς) και έλλειψη αντισωματικής απόκρισης σε πολυσακχαριτικά αντιγόνα. Διάφοροι ασθενείς είχαν φυσιολογικό ή προοδευτικά μειούμενο αριθμό CD8 Τ λεμφοκυττάρων, ενώ άλλοι υποπληθυσμοί λεμφοκυττάρων ήταν συνήθως φυσιολογικοί. Αυτή η μορφή CIN σχετίζεται με υψηλή ευαισθησία σε βακτηριακές λοιμώξεις του βλεννογόνου της αναπνευστικής οδού και οι κοκκιωματώδεις δερματικές αλλοιώσεις είναι χαρακτηριστικές. Ιογενείς λοιμώξεις και λοιμώξεις που προκαλούνται από ενδοκυτταρικά παθογόνα είναι σπάνιες. Ασυμπτωματική πορεία και όψιμη έναρξη κλινικών εκδηλώσεων ανοσοανεπάρκειας έχουν περιγραφεί σε ορισμένους ασθενείς.

• Ανεπάρκεια CD25

Οι μεταλλάξεις στο γονίδιο της αλυσίδας άλφα του υποδοχέα IL-2 (IL2Rct) {CD25) έχουν ως αποτέλεσμα την ανάπτυξη CIN με μείωση του αριθμού και διαταραχή του πολλαπλασιασμού των περιφερικών Τ κυττάρων και φυσιολογική ανάπτυξη των Β κυττάρων. Η διαφοροποίηση των θυμοκυττάρων δεν επηρεάζεται, αλλά παρά την φυσιολογική έκφραση των CD2, CD3, CD4 και CD8, CD25, τα φλοιώδη θυμοκύτταρα δεν εκφράζουν CD1. Οι ασθενείς έχουν αυξημένη ευαισθησία σε ιογενείς λοιμώξεις (CMV, κ.λπ.) και από νεαρή ηλικία υποφέρουν από επαναλαμβανόμενες βακτηριακές και μυκητιασικές λοιμώξεις, χρόνια διάρροια. Οι ασθενείς έχουν επίσης λεμφοπολλαπλασιασμό παρόμοιο με αυτόν στην ALPS. Υποτίθεται ότι βασίζεται σε διαταραχή της ρύθμισης της απόπτωσης στον θύμο αδένα, που οδηγεί στην επέκταση των αυτοαντιδραστικών κλώνων σε διάφορους ιστούς.

• Ανεπάρκεια SVZ και CD3e

Το σύμπλεγμα υποδοχέα αναγνώρισης αντιγόνου των Τ κυττάρων αποτελείται από τον ίδιο τον υποδοχέα Τ κυττάρων (TCR) και το μόριο CD3. Υπάρχουν δύο τύποι TCR, καθένας από τους οποίους αποτελείται από δύο πεπτιδικές αλυσίδες - ab και yv. Η κύρια λειτουργία του TCR είναι να συνδέεται με ένα αντιγονικό πεπτίδιο που σχετίζεται με τα προϊόντα του κύριου συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας, και το CD3 είναι να μεταδίδει ένα σήμα αντιγόνου στο κύτταρο. Το CD3 περιλαμβάνει μόρια 4-5 τύπων. Όλες οι αλυσίδες του συμπλέγματος CD3 (y, v, e, £, t) είναι διαμεμβρανικές πρωτεΐνες. Οι μεταλλάξεις στα γονίδια των αλυσίδων y, v ή £ οδηγούν σε μείωση του αριθμού των ώριμων Τ κυττάρων με χαμηλή έκφραση TCR. Οι μεταλλάξεις στο γονίδιο της αλυσίδας e οδηγούν σε διαταραχή της διαφοροποίησης των θυμοκυττάρων στο επίπεδο CD4-CD8-. Στους ανθρώπους, η ανεπάρκεια CD3 έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση των CD8+ Τ λεμφοκυττάρων και CD4+CD45RA+, η περιεκτικότητα των CD4+CD45R0+, Β και ΝΚ κυττάρων και οι συγκεντρώσεις ανοσοσφαιρίνης στον ορό είναι φυσιολογικές. Ο κλινικός φαινότυπος στην ανεπάρκεια CD3y και CD3e ποικίλλει ακόμη και μεταξύ των μελών της ίδιας οικογένειας, από εκδηλώσεις έως μια μάλλον ήπια πορεία της νόσου.

• Ανεπάρκεια ZAP70

Οι πρωτεϊνικές τυροσινικές κινάσες της οικογένειας ZAP70/Syk παίζουν σημαντικό ρόλο στη μεταγωγή σήματος από τον υποδοχέα αναγνώρισης αντιγόνου και είναι απαραίτητες για την φυσιολογική ανάπτυξη των Τ-λεμφοκυττάρων. Η ZAP70 είναι απαραίτητη για τη διαφοροποίηση των ab Τ-λεμφοκυττάρων. Η ανεπάρκεια ZAP70 οδηγεί σε επιλεκτική ανεπάρκεια των κυττάρων CD8+. Ο αριθμός των κυκλοφορούντων CD4+ κυττάρων είναι φυσιολογικός, αλλά έχουν σημαντικές λειτουργικές διαταραχές με τη μορφή έλλειψης παραγωγής IL-2 και πολλαπλασιαστικής δραστηριότητας. Οι συγκεντρώσεις ανοσοσφαιρίνης στον ορό είναι μειωμένες.