Σκλήρυνση κατά πλάκας - Αιτίες και παθογένεια

Αιτίες της σκλήρυνσης κατά πλάκας

Η αιτία της σκλήρυνσης κατά πλάκας παραμένει άγνωστη. Δεν υπάρχουν πειστικά στοιχεία ότι ένας ιός ή οποιοσδήποτε άλλος μολυσματικός παράγοντας είναι η μοναδική αιτία αυτής της νόσου. Ωστόσο, οι ιοί έχουν θεωρηθεί ο πιο πιθανός αιτιολογικός παράγοντας της νόσου, κάτι που υποστηρίχθηκε από επιδημιολογικά δεδομένα και ορισμένες από τις γνωστές ιδιότητές τους. Ορισμένοι ιοί μπορούν να επηρεάσουν την κατάσταση του ανοσοποιητικού συστήματος, να επιμένουν σε λανθάνουσα μορφή στο ΚΝΣ και να προκαλέσουν απομυελίνωση στο ΚΝΣ. Επιπλέον, σύμφωνα με ορισμένα δεδομένα, οι ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας έχουν αλλοιωμένη ανοσολογική αντιδραστικότητα σε ορισμένους κοινούς ιούς, συμπεριλαμβανομένης αυξημένης αντίδρασης στους ιούς της ιλαράς. Η υποξεία σκληρυντική πανεγκεφαλίτιδα, μια σπάνια επιπλοκή της λοίμωξης από ιλαρά που εκδηλώνεται πολλά χρόνια μετά από μια προφανώς ευνοϊκή υποχώρηση της νόσου, μπορεί να χρησιμεύσει ως μοντέλο για την επιμονή των ιών στο ΚΝΣ. Ορισμένοι ιοί και ορισμένα βακτήρια μπορεί να σχετίζονται με την ανάπτυξη οξείας διάχυτης εγκεφαλομυελίτιδας (ADEM). Είναι συνήθως μια μονοφασική απομυελινωτική νόσος, παθολογικά παρόμοια, αλλά όχι ταυτόσημη, με τη σκλήρυνση κατά πλάκας. Ο ιός της νόσου του Carre των σκύλων, ο οποίος σχετίζεται στενά με τον ιό της ιλαράς, έχει προταθεί ως η «πρωταρχική επίδραση της σκλήρυνσης κατά πλάκας» του Kurtzke, με την οποία οι ιθαγενείς Νήσοι Φερόες μολύνθηκαν από σκύλους που έφεραν στα νησιά βρετανικά στρατεύματα. Ο ιός της εγκεφαλομυελίτιδας των ποντικών του Theiler, ένας πικορνοϊός, είναι ένα πειραματικό μοντέλο απομυελίνωσης του ΚΝΣ σε τρωκτικά, τους φυσικούς ξενιστές τους.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Περιβαλλοντικοί παράγοντες

Περιβαλλοντικοί παράγοντες, συμπεριλαμβανομένης της έκθεσης σε ιικούς και βακτηριακούς παράγοντες όπως ο ιός Epstein-Barr (EBV), ο ιός του ανθρώπινου έρπητα τύπου 6 και το Mycoplasma pneumoniae [ 5 ], καθώς και το κάπνισμα [ 6 ], η έλλειψη βιταμινών [ 7 ], η διατροφή [ 8 ], [ 9 ] και η έκθεση σε υπεριώδη ακτινοβολία [ 10 ] έχουν συσχετιστεί με την ανάπτυξη σκλήρυνσης κατά πλάκας.

Οι ξένοι παράγοντες μπορεί να έχουν ένα πυρηνικό αντιγόνο που είναι δομικά ομόλογο με συστατικά του ελύτρου μυελίνης, όπως η πρωτεολιπιδική πρωτεΐνη, η βασική πρωτεΐνη μυελίνης και η γλυκοπρωτεΐνη που σχετίζεται με τη μυελίνη. Έτσι, όταν τα ανοσοκύτταρα ενεργοποιούνται από αυτά τα παθογόνα, προκαλείται βλάβη στο έλυτρο μυελίνης.

Υπάρχουν πλέον ενδείξεις ότι το κάπνισμα παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη της σκλήρυνσης κατά πλάκας λόγω του σχηματισμού μονοξειδίου του αζώτου (NO) και μονοξειδίου του άνθρακα (CO). Το NO είναι ένα τοξικό διαλυτό αέριο που, σε παθολογικές συγκεντρώσεις, μπορεί να βλάψει νευρώνες και ολιγοδενδροκύτταρα [ 11 ], [ 12 ]. Η υπεροξείδωση λιπιδίων που προκαλείται από το NO και η μιτοχονδριακή βλάβη μπορούν να οδηγήσουν σε απόπτωση ολιγοδενδροκυττάρων, αξονική εκφύλιση και απομυελίνωση [ 13 ].

Μια προηγούμενη μελέτη έδειξε ότι η έκθεση σε CO οδηγεί σε παρεμπόδιση της οξυγόνωσης των ιστών [ 14 ], αποικοδόμηση της βασικής πρωτεΐνης μυελίνης (MBP) και νευραξονική βλάβη, καθώς και σε επακόλουθη φλεγμονώδη απόκριση που περιλαμβάνει εισβολή ενεργοποιημένης μικρογλοίας και CD4+ λεμφοκυττάρων στο ΚΝΣ, οδηγώντας σε απομυελίνωση [ 15 ].

Η ανεπάρκεια βιταμινών (ιδιαίτερα των βιταμινών D και B12) θεωρείται παράγοντας κινδύνου για σκλήρυνση κατά πλάκας. Η βιταμίνη D είναι μια ομάδα λιποδιαλυτών σεκοστεροειδών που περιλαμβάνει τη βιταμίνη D3 (χοληκαλσιφερόλη) και τη βιταμίνη D2 (εργοκαλσιφερόλη). Η χοληκαλσιφερόλη μπορεί να παραχθεί στο δέρμα μέσω υπεριώδους ακτινοβολίας Β στην 7-δεϋδροχοληστερόλη, η οποία είναι πρόδρομος της χοληκαλσιφερόλης.

Στο ήπαρ, η χοληκαλσιφερόλη μετατρέπεται στην προορμόνη καλσιδιόλη [25(OH)D3] μέσω ηπατικής υδροξυλίωσης. Στους νεφρούς, ένα στάδιο νεφρικής υδροξυλίωσης αντικαθιστά μέρος της καλσιδιόλης με καλσιτριόλη, η οποία είναι η βιολογικά ενεργή μορφή της βιταμίνης D. Στην κυκλοφορία, η καλσιτριόλη συνδέεται με την πρωτεΐνη δέσμευσης της βιταμίνης D και μεταφέρεται σε διάφορους ιστούς-στόχους, από όπου συνδέεται με συγκεκριμένους ενδοκυτταρικούς υποδοχείς και παίζει σημαντικό ρόλο στον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των κυττάρων [ 16 ]. Επιπλέον, αυτή η βιταμίνη παίζει ρόλο στην γονιδιακή έκφραση και την ανοσολογική ρύθμιση [ 17 ], καθώς και στην επαγωγή της απόπτωσης των Β-λεμφοκυττάρων [ 18 ], στη σύνθεση της IL-10 [ 19 ] και στην καταστολή των προφλεγμονωδών κυτοκινών όπως η IFN-γ [ 20 ] και η IL-2 [ 21 ].

Η βιταμίνη Β12 είναι ένας σημαντικός παράγοντας στο σχηματισμό των συστατικών του ελύτρου μυελίνης. Έτσι, η ανεπάρκεια αυτής της βιταμίνης μπορεί να αποτελεί σημαντική αιτία νευρολογικών ασθενειών όπως η σκλήρυνση κατά πλάκας. Τα αποτελέσματα μιας προηγούμενης μελέτης σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας έδειξαν ότι η χορήγηση συμπληρωμάτων βιταμίνης Β12 βελτίωσε την κλινική πορεία της σκλήρυνσης κατά πλάκας [ 22 ].

Εκτός από την έλλειψη βιταμινών, η βραχυπρόθεσμη έκθεση στο ηλιακό φως έχει αναγνωριστεί ως πιθανός παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη σκλήρυνσης κατά πλάκας. Τα αποτελέσματα μιας προηγούμενης μελέτης κατέδειξαν μια αντίστροφη συσχέτιση μεταξύ της έκθεσης σε υπεριώδη ακτινοβολία και της συχνότητας εμφάνισης σκλήρυνσης κατά πλάκας. Προς υποστήριξη αυτής της σχέσης, το ηλιακό φως αποτελεί σημαντική πηγή βιταμίνης D3 και μέσω της επαγωγής των Τ-ρυθμιστικών (Treg) κυττάρων και των αντιφλεγμονωδών κυτοκινών όπως η IL-10 και ο TNF-α, μπορεί να ασκήσει ανοσοτροποποιητικές επιδράσεις στο ανθρώπινο σώμα. MS [ 23 ].

Σύμφωνα με προηγούμενες αναφορές, η διατροφή μπορεί να αποτελεί περιβαλλοντικό παράγοντα που εμπλέκεται στην ανάπτυξη της σκλήρυνσης κατά πλάκας [ 24 ]. Μελέτες έχουν δείξει μια σημαντική αρνητική συσχέτιση μεταξύ του κινδύνου σκλήρυνσης κατά πλάκας και της υψηλής πρόσληψης ψαριών [ 25 ], μια θετική σημαντική συσχέτιση μεταξύ της υψηλής πρόσληψης θερμίδων από ζωικά λίπη και του κινδύνου σκλήρυνσης κατά πλάκας [ 26 ], μια μη σημαντική μείωση του κινδύνου μεταξύ της συχνότητας εμφάνισης σκλήρυνσης κατά πλάκας και της υψηλότερης πρόσληψης λινολεϊκού οξέος από ψάρια, και μια θετική σημαντική συσχέτιση μεταξύ της παχυσαρκίας σε έφηβες κοπέλες και του κινδύνου σκλήρυνσης κατά πλάκας [ 27 ].

Πιθανοί μηχανισμοί απομυελίνωσης που προκαλείται από ιό

• Άμεση έκθεση σε ιούς
• Η διείσδυση του ιού σε ολιγοδενδροκύτταρα ή κύτταρα Schwann προκαλεί απομυελίνωση μέσω κυτταρικής λύσης ή αλλοίωσης του κυτταρικού μεταβολισμού.
• Καταστροφή της μυελινικής μεμβράνης από έναν ιό ή τα προϊόντα του
• Ανοσολογική απόκριση που προκαλείται από ιό
• Παραγωγή αντισωμάτων ή/και κυτταρική απόκριση σε ιικά αντιγόνα στην κυτταρική μεμβράνη
• Ευαισθητοποίηση του οργανισμού ξενιστή σε αντιγόνα μυελίνης
• Η διάσπαση της μυελίνης λόγω λοίμωξης, με θραύσματα που εισέρχονται στη γενική κυκλοφορία του αίματος
• Ενσωμάτωση αντιγόνων μυελίνης στο ιικό περίβλημα
• Τροποποίηση αντιγόνων της μυελινικής μεμβράνης
• Διασταυρούμενα αντιδρώντα αντιγόνα του ιού και των πρωτεϊνών μυελίνης
• Η απομυελίνωση ως παράπλευρη διαδικασία
• Δυσλειτουργία των ρυθμιστικών μηχανισμών του ανοσοποιητικού συστήματος υπό την επίδραση ιών

Μια ασθένεια παρόμοια με τη σκλήρυνση κατά πλάκας της σπονδυλικής στήλης προκαλείται από έναν ρετροϊό, τον λεμφικό ιό των ανθρώπινων Τ-κυττάρων τύπου 1. Η ασθένεια είναι γνωστή σε διάφορες γεωγραφικές περιοχές ως τροπική σπαστική παραπάρεση ή μυελοπάθεια που σχετίζεται με τον ιό HIV. Τόσο η τροπική σπαστική παραπάρεση όσο και η μυελοπάθεια που σχετίζεται με τον ιό HIV είναι αργά εξελισσόμενες μυελοπάθειες που χαρακτηρίζονται από αγγειοπάθεια και απομυελίνωση. Τα στοιχεία ότι η σκλήρυνση κατά πλάκας προκαλείται από ρετροϊό παραμένουν ασαφή, παρά το γεγονός ότι έχουν εντοπιστεί αλληλουχίες DNA του λεμφικού ιού των ανθρώπινων Τ-κυττάρων τύπου 1 σε ορισμένους ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας. Έχει επίσης περιγραφεί μαζική απομυελίνωση που σχετίζεται με υποξεία λοίμωξη με τον ιό του απλού έρπητα τύπου 6. Υπάρχουν ορισμένες ενδείξεις ότι ορισμένα βακτήρια, ιδιαίτερα τα χλαμύδια, μπορεί να εμπλέκονται στην ανάπτυξη της σκλήρυνσης κατά πλάκας, αλλά αυτό απαιτεί επίσης επιβεβαίωση.

Ο ρόλος των γενετικών παραγόντων στην ανάπτυξη της σκλήρυνσης κατά πλάκας

Ο ρόλος των φυλετικών και εθνοτικών παραγόντων στη διαμόρφωση της προδιάθεσης για σκλήρυνση κατά πλάκας είναι δύσκολο να διαχωριστεί από την επίδραση εξωτερικών παραγόντων. Έτσι, απόγονοι μεταναστών από τη Σκανδιναβία και τη Δυτική Ευρώπη, που χαρακτηρίζονται από υψηλό κίνδυνο σκλήρυνσης κατά πλάκας, εγκαταστάθηκαν στον Καναδά, στις βόρειες και δυτικές περιοχές των Ηνωμένων Πολιτειών, όπου παρατηρείται επίσης σχετικά υψηλή συχνότητα εμφάνισης σκλήρυνσης κατά πλάκας. Αν και η Ιαπωνία βρίσκεται στην ίδια απόσταση από τον ισημερινό, η συχνότητα εμφάνισης της σκλήρυνσης κατά πλάκας σε αυτήν τη χώρα είναι χαμηλή. Επιπλέον, ορισμένες μελέτες έχουν δείξει ότι ο κίνδυνος εμφάνισης της νόσου ποικίλλει μεταξύ των διαφορετικών εθνοτικών ομάδων που ζουν στην ίδια περιοχή. Για παράδειγμα, η νόσος είναι σπάνια στους μαύρους Αφρικανούς και είναι άγνωστη σε ορισμένους εθνικά καθαρούς πληθυσμούς ιθαγενών, συμπεριλαμβανομένων των Εσκιμώων, των Ινουίτ, των Ινδιάνων, των Αυστραλών ιθαγενών, της φυλής Μαορί στη Νέα Ζηλανδία ή της φυλής Σάμι.

Γενετικοί δείκτες προδιάθεσης για σκλήρυνση κατά πλάκας εντοπίζονται σε μελέτες διδύμων και οικογενειακών περιπτώσεων της νόσου. Στις δυτικές χώρες, ο κίνδυνος εμφάνισης της νόσου σε συγγενείς πρώτου βαθμού ενός ασθενούς είναι 20-50 φορές υψηλότερος από τον μέσο όρο του πληθυσμού. Το ποσοστό συμφωνίας σε μονοζυγωτικά δίδυμα, σύμφωνα με αρκετές μελέτες, είναι περίπου 30%, ενώ σε διζυγωτικά δίδυμα και άλλα αδέλφια είναι μικρότερο από 5%. Επιπλέον, έχει αποδειχθεί ότι το ποσοστό συμφωνίας σε μονοζυγωτικά δίδυμα μπορεί να είναι υψηλότερο όταν λαμβάνονται υπόψη περιπτώσεις στις οποίες η μαγνητική τομογραφία (MRI) αποκαλύπτει ασυμπτωματικές αλλοιώσεις στον εγκέφαλο. Αυτές οι μελέτες δεν σημείωσαν εξάρτηση των κλινικών χαρακτηριστικών ή της σοβαρότητας της νόσου από την οικογενειακή της φύση. Δεν έχουν εντοπιστεί συγκεκριμένα γονίδια που σχετίζονται με τη σκλήρυνση κατά πλάκας και ο τύπος μετάδοσης της νόσου αντιστοιχεί στην πολυγονιδιακή κληρονομικότητα.

Έλεγχος γονιδιώματος

Διεξάγονται πολυκεντρικές μελέτες που εξετάζουν ολόκληρο το γονιδίωμα για τον εντοπισμό πιθανών γονιδίων της σκλήρυνσης κατά πλάκας. Αυτές οι μελέτες έχουν ήδη εξετάσει περισσότερο από το 90% του ανθρώπινου γονιδιώματος, αλλά δεν έχουν ανιχνεύσει γενετικούς δείκτες για την ασθένεια. Ταυτόχρονα, έχει εντοπιστεί μια γενετική σύνδεση με την περιοχή HLA στο βραχύ βραχίονα του χρωμοσώματος 6 (6p21), η οποία συμπίπτει με δεδομένα σχετικά με αυξημένη προδιάθεση για σκλήρυνση κατά πλάκας σε άτομα που φέρουν ορισμένα αλληλόμορφα HLA. Αν και Αμερικανοί και Βρετανοί ερευνητές έχουν δείξει μια μέτρια σύνδεση με την περιοχή HLA, Καναδοί επιστήμονες δεν έχουν βρει μια τέτοια σύνδεση, αλλά, όπως και Φινλανδοί επιστήμονες, έχουν βρει μια ισχυρή σύνδεση με ένα γονίδιο που εντοπίζεται στο βραχύ βραχίονα του χρωμοσώματος 5. Ορισμένα αλληλόμορφα HLA είναι γνωστό ότι σχετίζονται με υψηλότερο κίνδυνο σκλήρυνσης κατά πλάκας, ειδικά ο απλότυπος HLA-DR2 (υποτύπος Drw15). Ο κίνδυνος ανάπτυξης σκλήρυνσης κατά πλάκας σε λευκούς Ευρωπαίους και Βορειοαμερικανούς που φέρουν το αλληλόμορφο DR2 είναι τέσσερις φορές υψηλότερος από τον μέσο όρο του πληθυσμού. Ωστόσο, η προγνωστική αξία αυτού του χαρακτηριστικού είναι περιορισμένη επειδή το 30-50% των ασθενών με σκλήρυνση κατά πλάκας είναι DR2-αρνητικοί, ενώ το DR2 ανευρίσκεται στο 20% του γενικού πληθυσμού.

Άλλοι παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη σκλήρυνσης κατά πλάκας

Ο κίνδυνος εμφάνισης σκλήρυνσης κατά πλάκας στις νεαρές γυναίκες είναι διπλάσιος από ό,τι στους άνδρες. Ωστόσο, μετά την ηλικία των 40 ετών, η αναλογία των φύλων μεταξύ των ασθενών με σκλήρυνση κατά πλάκας εξισορροπείται. Η περίοδος υψηλότερου κινδύνου εμφάνισης της νόσου είναι από τη 2η έως την 6η δεκαετία της ζωής, αν και έχουν αναφερθεί περιπτώσεις σκλήρυνσης κατά πλάκας σε μικρά παιδιά και ηλικιωμένους. Σύμφωνα με αρκετές μελέτες, η σκλήρυνση κατά πλάκας στην παιδική ηλικία δεν διαφέρει σημαντικά από τη νόσο στους ενήλικες ούτε στις κλινικές εκδηλώσεις ούτε στην πορεία της. Μετά την ηλικία των 60 ετών, η σκλήρυνση κατά πλάκας αναπτύσσεται σπάνια και, σε ορισμένες κλινικές σειρές, αυτές οι περιπτώσεις αντιπροσωπεύουν λιγότερο από το 1% του συνολικού αριθμού κρουσμάτων της νόσου.

Η υψηλότερη κοινωνικοοικονομική κατάσταση σχετίζεται με υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης της νόσου, ενώ προηγούμενη ιογενής λοίμωξη σχετίζεται με εξάρσεις της νόσου. Έχει προταθεί ότι το σωματικό τραύμα μπορεί να αποτελεί αιτία σκλήρυνσης κατά πλάκας, αλλά αυτή η άποψη είναι αμφιλεγόμενη, καθώς μια τέτοια σύνδεση δεν έχει επιβεβαιωθεί πειστικά ούτε από αναδρομικές ούτε από προοπτικές μελέτες. Μελέτες για την πορεία της νόσου κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης δείχνουν ότι η δραστηριότητα της νόσου μειώνεται κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου, αλλά κατά τους πρώτους 6 μήνες μετά τον τοκετό, ο κίνδυνος εξάρσεων της νόσου αυξάνεται.

Μυελινο-ολιγοδεντοκυτταρικό σύμπλεγμα

Η μυελίνη είναι ένα σύνθετο, μεταβολικά ενεργό, πολυστρωματικό περίβλημα που περιβάλλει άξονες μεγάλης διαμέτρου. Σχηματίζεται από διστρωματικές μεμβρανικές εκβλαστήσεις ολιγοδενδροκυττάρων (στο ΚΝΣ) και κυττάρων Schwann (στο περιφερικό νευρικό σύστημα - ΠΝΣ). Το εσωτερικό στρώμα του περιβλήματος είναι γεμάτο με το κυτταρόπλασμα των αντίστοιχων κυττάρων που σχηματίζουν μυελίνη. Αν και το περίβλημα μυελίνης είναι ευαίσθητο σε άμεση βλάβη, μπορεί επίσης να υποφέρει όταν τα κύτταρα που το σχηματίζουν υποστούν βλάβη. Το περίβλημα μυελίνης στο ΚΝΣ και στο ΠΝΣ έχει διαφορετική ευαισθησία στη φλεγμονώδη βλάβη. Ταυτόχρονα, η μυελίνη στο ΠΝΣ καταστρέφεται λιγότερο συχνά από την απομυελίνωση του ΚΝΣ και αντίστροφα. Διαφορές μεταξύ της μυελίνης του ΚΝΣ και του ΠΝΣ εντοπίζονται επίσης στη σύνθεση των δομικών πρωτεϊνών, τη δομή του αντιγόνου και τις λειτουργικές σχέσεις με τα αντίστοιχα κύτταρα. Στη μυελίνη του ΚΝΣ, η κύρια δομική πρωτεΐνη είναι η πρωτεολιπιδική πρωτεΐνη (50%), η οποία έρχεται σε επαφή με τον εξωκυτταρικό χώρο. Η επόμενη πιο συχνή είναι η βασική πρωτεΐνη μυελίνης (30%), η οποία εντοπίζεται στην εσωτερική επιφάνεια της διστρωματικής μεμβράνης. Άλλες πρωτεΐνες, αν και υπάρχουν σε μικρές ποσότητες, μπορεί επίσης να παίζουν αντιγονικό ρόλο στην ανοσοπαθογένεση της σκλήρυνσης κατά πλάκας. Αυτές περιλαμβάνουν τη γλυκοπρωτεΐνη που σχετίζεται με τη μυελίνη (1%) και τη γλυκοπρωτεΐνη ολιγοδενδροκυττάρων μυελίνης (λιγότερο από 1%).

Επειδή το σύμπλεγμα μυελίνης-ολιγοδενδροκυττάρων του ΚΝΣ καλύπτει περισσότερους άξονες από το σύμπλεγμα μυελίνης-λεμμοκυττάρων του ΠΝΣ, είναι πιο ευαίσθητο σε βλάβες. Έτσι, στο ΚΝΣ, ένα ολιγοδενδροκύτταρο μπορεί να μυελινώσει έως και 35 άξονες, ενώ στο ΠΝΣ υπάρχει ένα κύτταρο Schwann ανά άξονα.

Η μυελίνη είναι μια ουσία με υψηλή αντίσταση και χαμηλή αγωγιμότητα, η οποία, μαζί με την άνιση κατανομή των διαύλων νατρίου, εξασφαλίζει τη δημιουργία δυναμικών δράσης σε ορισμένες εξειδικευμένες περιοχές του άξονα - τους κόμβους του Ranvier. Αυτοί οι κόμβοι σχηματίζονται στα όρια δύο περιοχών που καλύπτονται με μυελίνη. Η αποπόλωση της μεμβράνης του άξονα συμβαίνει μόνο στην περιοχή του κόμβου του Ranvier, με αποτέλεσμα η νευρική ώθηση να κινείται κατά μήκος της νευρικής ίνας σε διακριτά άλματα - από κόμβο σε κόμβο - αυτή η γρήγορη και ενεργειακά αποδοτική μέθοδος αγωγής ονομάζεται αλματώδης αγωγιμότητα.

Δεδομένου ότι το σύμπλεγμα μυελίνης-ολιγοδενδροκυττάρων είναι ευαίσθητο σε διάφορους βλαβερούς παράγοντες - μεταβολικούς, λοιμώδεις, ισχαιμικούς-υποξικούς, φλεγμονώδεις - η απομυελίνωση είναι πιθανή σε μια ποικιλία ασθενειών. Ένα κοινό χαρακτηριστικό των απομυελινωτικών ασθενειών είναι η καταστροφή του ελύτρου μυελίνης με σχετική διατήρηση των αξόνων και άλλων υποστηρικτικών στοιχείων. Μια σειρά από άλλες επιπτώσεις, όπως η δηλητηρίαση με μονοξείδιο του άνθρακα ή άλλες τοξικές ουσίες, η ηπατική δυσλειτουργία, η ανεπάρκεια βιταμίνης Β12, οι ιογενείς λοιμώξεις ή οι μεταϊικές αντιδράσεις, πρέπει να αποκλειστούν κατά τη διαδικασία διάγνωσης της σκλήρυνσης κατά πλάκας. Η πρωτοπαθής φλεγμονώδης απομυελίνωση στη σκλήρυνση κατά πλάκας ή ADEM χαρακτηρίζεται από περιαγγειακή διήθηση φλεγμονωδών κυττάρων και πολυεστιακή κατανομή βλαβών στην υποφλοιώδη λευκή ουσία, και οι εστίες μπορεί να είναι συμμετρικές ή συρρέουσες.

Παθομορφολογία της σκλήρυνσης κατά πλάκας

Σημαντικές πληροφορίες σχετικά με τη σκλήρυνση κατά πλάκας έχουν ληφθεί από τη συγκριτική ιστολογική εξέταση απομυελινωτικών βλαβών (πλάκες) ποικίλης ηλικίας στον ίδιο ασθενή, καθώς και από τη σύγκριση ασθενών με διαφορετικά κλινικά χαρακτηριστικά και πορεία. Μερικοί από τους ασθενείς απεβίωσαν ως αποτέλεσμα της κεραυνοβόλου πορείας της πρόσφατης σκλήρυνσης κατά πλάκας, άλλοι - από συνοδά νοσήματα ή επιπλοκές σε μεταγενέστερο στάδιο της νόσου.

Οι μακροσκοπικές αλλαγές στον εγκέφαλο και τον νωτιαίο μυελό στη σκλήρυνση κατά πλάκας συνήθως δεν εκφράζονται έντονα. Παρατηρείται μόνο ήπια ατροφία του εγκεφαλικού φλοιού με διαστολή των κοιλιών, καθώς και ατροφία του εγκεφαλικού στελέχους και του νωτιαίου μυελού. Πυκνές ροζ-γκρι κοιλότητες που υποδεικνύουν την παρουσία πλακών από κάτω μπορεί να ανιχνευθούν στην κοιλιακή επιφάνεια της γέφυρας, στον προμήκη μυελό, στο μεσολόβιο, στα οπτικά νεύρα και στον νωτιαίο μυελό. Οι πλάκες βρίσκονται στη λευκή ουσία, μερικές φορές στη φαιά ουσία του εγκεφάλου. Οι πλάκες εντοπίζονται συχνότερα σε ορισμένες περιοχές της λευκής ουσίας - για παράδειγμα, κοντά σε μικρές φλέβες ή οπισθοτριχοειδικά φλεβίδια. Συχνά ανιχνεύονται κοντά στις πλάγιες κοιλίες - στις περιοχές όπου οι υποεπενδυματικές φλέβες διατρέχουν τα εσωτερικά τοιχώματα, καθώς και στο εγκεφαλικό στέλεχος και τον νωτιαίο μυελό - όπου οι φλεβικές φλέβες γειτνιάζουν με τη λευκή ουσία. Οι μεμονωμένες πλάκες στην περικοιλιακή ζώνη συχνά τείνουν να συγχωνεύονται καθώς διευρύνονται, ειδικά στην περιοχή των οπίσθιων κέρατων των πλάγιων κοιλιών. Οι διακριτές ωοειδείς πλάκες στη λευκή ουσία των ημισφαιρίων, προσανατολισμένες κάθετα προς τις κοιλίες, ονομάζονται δάκτυλα Dawson. Ιστολογικά, είναι περιορισμένες ζώνες φλεγμονής με ή χωρίς απομυελίνωση που περιβάλλουν τις παρεγχυματικές φλέβες και αντιστοιχούν στην ακτινική τους πορεία βαθιά μέσα στη λευκή ουσία.

Κλινικά και παθολογικά δεδομένα δείχνουν ότι τα οπτικά νεύρα και ο αυχενικός νωτιαίος μυελός επηρεάζονται συχνά στην απομυελινωτική νόσο. Υποτίθεται ότι ο συχνός σχηματισμός πλακών σε αυτές τις δομές εξηγείται από τη μηχανική διάταση που υφίστανται κατά τις κινήσεις των ματιών ή την κάμψη του αυχένα, αλλά η εγκυρότητα αυτής της υπόθεσης δεν έχει αποδειχθεί. Συχνά εμπλέκονται και ορισμένες άλλες περιοχές του εγκεφάλου - το έδαφος της τέταρτης κοιλίας, η περιυδραγωγική ζώνη, το μεσολόβιο, το εγκεφαλικό στέλεχος και οι παρεγκεφαλιδικές οδοί. Η συμβολή της φαιάς και της λευκής ουσίας των εγκεφαλικών ημισφαιρίων (η ζώνη της φλοιομυελικής συμβολής) μπορεί επίσης να εμπλέκεται, αλλά οι υποφλοιώδεις συμβολές σε σχήμα U συνήθως παραμένουν άθικτες.

Η πολυεστιακή απομυελίνωση είναι ο κανόνας στη σκλήρυνση κατά πλάκας. Σε μια σειρά νεκροψίας 70 ασθενών με σκλήρυνση κατά πλάκας, μόνο το 7% των ασθενών είχαν εγκεφαλική βλάβη (εξαιρουμένης της παθολογίας του οπτικού νεύρου) χωρίς εμπλοκή του νωτιαίου μυελού και μόνο το 13% των ασθενών είχαν βλάβη του νωτιαίου μυελού χωρίς εμπλοκή του εγκεφάλου.

Ιστολογικές αλλαγές στη σκλήρυνση κατά πλάκας

Οι πρώτες αλλαγές που προηγούνται της απομυελίνωσης παραμένουν αμφιλεγόμενες. Στον εγκέφαλο ασθενών με σκλήρυνση κατά πλάκας, περιαγγειακά διηθήματα που αποτελούνται από λεμφοκύτταρα, πλασματοκύτταρα και μακροφάγα βρίσκονται τόσο στην απομυελινωμένη όσο και στην κανονικά μυελινωμένη λευκή ουσία. Αυτά τα κύτταρα μπορούν να συσσωρευτούν στους περιφλεβικούς χώρους Virchow-Robin μεταξύ των αιμοφόρων αγγείων και του εγκεφαλικού παρεγχύματος, τα οποία συνδέονται με το σύστημα κυκλοφορίας του εγκεφαλονωτιαίου υγρού. Αυτά τα δεδομένα μπορούν να θεωρηθούν ως απόδειξη του καθοριστικού παθογενετικού ρόλου του ανοσοποιητικού συστήματος στη σκλήρυνση κατά πλάκας. Σύμφωνα με έμμεσες ενδείξεις, η φλεγμονώδης αντίδραση δεν εμφανίζεται μόνο ως συνέπεια αλλαγών στη μυελίνη. Αυτό αποδεικνύεται από την παρουσία παρόμοιων περιαγγειακών συσσωρεύσεων λεμφοκυττάρων στον αμφιβληστροειδή, χωρίς μυελινωμένες ίνες, σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας. Στη σκλήρυνση κατά πλάκας, παρατηρούνται περιαγγειακά διηθήματα και εστιακές διαταραχές του αιματο-αμφιβληστροειδούς φραγμού.

Έχουν προταθεί διάφορες ερμηνείες του μηχανισμού καταστροφής της μυελίνης σε εστίες σκλήρυνσης κατά πλάκας. Ορισμένοι πιστεύουν ότι τα μονοκύτταρα απορροφούν μόνο θραύσματα του ελύτρου μυελίνης που έχουν ήδη καταστραφεί από άλλους παράγοντες. Άλλοι πιστεύουν ότι τα μονοκύτταρα εμπλέκονται άμεσα στην καταστροφή της μυελίνης. Οι μεμβράνες των μακροφάγων περιέχουν κοιλότητες επικαλυμμένες με κλαθρίνη που βρίσκονται δίπλα στο έλυτρο μυελίνης. Υποτίθεται ότι εδώ συμβαίνει η εξαρτώμενη από την Fc αλληλεπίδραση μεταξύ του αντισώματος και του υποδοχέα, οδηγώντας σε οψωνοποίηση της μυελίνης από τα μονοκύτταρα. Έχει επίσης αποδειχθεί ότι τα μακροφάγα διεισδύουν άμεσα στο έλυτρο μυελίνης, προκαλώντας τον σχηματισμό κυστιδίων μέσα στη μυελίνη.

Τα προϊόντα αποικοδόμησης μυελίνης στο κυτταρόπλασμα των μακροφάγων αποτελούν δείκτες οξείας απομυελίνωσης. Η σύνθεση και η υπερδομή αυτών των θραυσμάτων που βρίσκονται μέσα στα μακροφάγα αντιστοιχούν στην κανονική μυελίνη. Καθώς προχωρά η αποσύνθεση, η υπερδομή καταστρέφεται, σχηματίζονται σταγονίδια ουδέτερου λίπους και τα μακροφάγα αποκτούν αφρώδη εμφάνιση. Τέτοια μακροφάγα εξαφανίζονται από τις εστίες πολύ πιο αργά και ανιχνεύονται εκεί 6-12 μήνες μετά την οξεία απομυελίνωση.

Οι «φρέσκες» εστίες απομυελίνωσης χαρακτηρίζονται από την παρουσία μεγάλου αριθμού κυττάρων, κυρίως Β κυττάρων, πλασματοκυττάρων, CD4 ⁺ και CD8 ⁺ Τ λεμφοκυττάρων, και πρώιμων αντιδραστικών μακροφάγων, τα οποία βρίσκονται εντός της πλάκας και στα όριά της. Μορφολογικά, μπορεί να ανιχνευθούν οξείες αξονικές αλλαγές με τη μορφή σφαιριδίων. Πλήρης ή αποτυχημένη επαναμυελίνωση παρατηρείται συχνά στην περιφέρεια των βλαβών. Μερικές φορές, σημάδια επαναλαμβανόμενης απομυελίνωσης βρίσκονται σε αυτές ή σε γειτονικές περιοχές. Μερικές φορές ολόκληρη η πλάκα είναι επαναμυελινωμένη. Τέτοιες πλάκες ονομάζονται «σκιασμένες» επειδή συγχωνεύονται με την περιβάλλουσα φυσιολογική λευκή ουσία τόσο κατά τη μακροσκοπική εξέταση όσο και κατά τη νευροαπεικόνιση.

Η προέλευση των πληθυσμών των επαναμυελινωτικών κυττάρων παραμένει άγνωστη. Η πηγή των επαναμυελινωτικών ολιγοδενδροκυττάρων μπορεί να είναι ώριμα κύτταρα που έχουν διαφύγει της καταστροφής στο σημείο της βλάβης, κύτταρα που έχουν μεταναστεύσει από μια παρακείμενη περιοχή ή νεανικά ολιγοδενδροκύτταρα που έχουν σχηματιστεί από πρόδρομα κύτταρα. Πιστεύεται ότι ο βαθμός καταστροφής των ώριμων ολιγοδενδροκυττάρων καθορίζει το δυναμικό επαναμυελίνωσης σε μια δεδομένη θέση, το οποίο μπορεί να είναι πολύ μεταβλητό. Έχει αναφερθεί ότι τα κύτταρα Schwann μεταναστεύουν στον νωτιαίο μυελό και επαναμυελινώνουν τους άξονες.

Σε σύγκριση με τους φυσιολογικούς άξονες, οι επαναμυελινωμένοι άξονες έχουν λεπτότερο έλυτρο μυελίνης με βραχύτερα τμήματα μυελίνης και διευρυμένους λεμφαδένες Ranvier. Πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι οι απομυελινωμένοι άξονες μπορούν να αποκαταστήσουν τις ηλεκτροφυσιολογικές λειτουργίες, αλλά παραμένει άγνωστο εάν αυτό σχετίζεται με την υποχώρηση των συμπτωμάτων στη σκλήρυνση κατά πλάκας. Μετά την επαναμυελίνωση πειραματικά απομυελινωμένων αξόνων χρησιμοποιώντας μεταμοσχευμένα νευρογλοιακά κύτταρα, παρατηρήθηκε σχεδόν πλήρης αποκατάσταση της φυσιολογικής αγωγιμότητας, υποδεικνύοντας ότι η μεταμόσχευση κυττάρων μπορεί να είναι αποτελεσματική στη σκλήρυνση κατά πλάκας.

Οι παλιές αλλοιώσεις με ανενεργές κεντρικές ζώνες συνήθως περιέχουν λίγα μακροφάγα και άλλα φλεγμονώδη κύτταρα, αν και μπορεί να εμφανιστεί ενεργός απομυελίνωση και φλεγμονώδης διήθηση στα όρια. Χρόνια απομυελινωμένοι άξονες είναι ενσωματωμένοι σε μια μήτρα ινωδών αστρογλοιακών αποφύσεων, εξ ου και ο όρος σκλήρυνση. Τα τοιχώματα των αιμοφόρων αγγείων μπορεί να πάχυνθούν λόγω υαλίνωσης. Το δυναμικό επαναμυελίνωσης φαίνεται να είναι χαμηλότερο στις παλιές αλλοιώσεις από ό,τι στις νέες αλλοιώσεις, επειδή περιέχουν λιγότερα βιώσιμα ολιγοδενδροκύτταρα.

Η μαγνητική τομογραφία (MRI) είναι μια πολύ ευαίσθητη τεχνική για την απεικόνιση πλακών. Αν και η απλή μαγνητική τομογραφία δεν διακρίνει αξιόπιστα το οίδημα από την απομυελίνωση, τη γλοίωση ή την απώλεια αξόνων, αυτές οι αλλοιώσεις συχνά αναφέρονται ως αλλοιώσεις απομυελίνωσης. Οι εικόνες οβελιαίας, στεφανιαίας και αξονικής μαγνητικής τομογραφίας του εγκεφάλου και του νωτιαίου μυελού επιτρέπουν την εξέταση της τοπογραφίας των αλλοιώσεων σε έναν δεδομένο ασθενή. Οι οβελιαίες εικόνες του εγκεφάλου δείχνουν καλύτερα τις αλλοιώσεις στο μεσολόβιο και την επέκτασή τους ανώτερα μέσω της οπτικής ακτινοβολίας στον φλοιό. Οι στεφανιαίες εικόνες επιτρέπουν τη μελέτη της θέσης των αλλοιώσεων σε σχέση με τα κοιλιακά τοιχώματα. Οι αξονικές εικόνες είναι πιο χρήσιμες για τον εντοπισμό και την ποσοτικοποίηση των αλλοιώσεων. Οι αλλοιώσεις της σκλήρυνσης κατά πλάκας εμφανίζονται σε εικόνες με στάθμιση Τ2 ως υπερπυκνές (λευκές) περιοχές που έρχονται σε καλή αντίθεση με το πιο σκούρο φόντο της φυσιολογικής λευκής ουσίας, αλλά διαφοροποιούνται ελάχιστα από το εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ) των κοιλιών. Στις εικόνες πυκνότητας πρωτονίων, οι αλλοιώσεις έχουν υψηλότερη ένταση από το ΕΝΥ και την προφανώς άθικτη λευκή ουσία, οι οποίες έχουν πιο σκούρο χρώμα. Στις εικόνες FLAIR, η αντίθεση μεταξύ της αλλοίωσης και της περιβάλλουσας λευκής ουσίας ενισχύεται.

MPT, MPC και η εξέλιξη των παθολογικών αλλαγών στη σκλήρυνση κατά πλάκας

Η μαγνητική τομογραφία στη δυναμική επιτρέπει τη λήψη πληροφοριών σχετικά με την ανάπτυξη παθολογικών αλλαγών στον εγκέφαλο με την πάροδο του χρόνου. Η ακεραιότητα του αιματοεγκεφαλικού φραγμού μπορεί να αξιολογηθεί χρησιμοποιώντας ένα σκιαγραφικό μέσο - οξικό γαδολίνιο-διθειεντριαμινοπεντάνιο (Gd-DPTA) - έναν παραμαγνητικό παράγοντα που αυξάνει τον χρόνο χαλάρωσης Τ1 των περιβαλλόντων κινητών πρωτονίων νερού, λόγω του οποίου οι εστίες στις εικόνες με στάθμιση Τ1 φαίνονται πιο φωτεινές. Η διαπερατότητα του αιματοεγκεφαλικού φραγμού σχετίζεται με την παρουσία κυστιδίων μέσα στα ενδοθηλιακά κύτταρα που περιέχουν Gd. Μελέτες σε εργαστηριακά ζώα και ανθρώπους έχουν δείξει ότι ο βαθμός αντίθεσης με Gd-DPTA αντανακλά τη σοβαρότητα της περιαγγειακής φλεγμονής. Μια σειρά μαγνητικών τομογραφιών με την εισαγωγή Gd-DPTA δείχνει αντίθεση σε ένα πρώιμο στάδιο ανάπτυξης βλάβης, το οποίο διαρκεί από 2 εβδομάδες έως 3 μήνες. Καθώς οι βλάβες αποδυναμώνονται, εξαφανίζονται εντελώς ή εμφανίζονται ως υπερπυκνωμένες περιοχές σε εικόνες με στάθμιση Τ2.

Ο εντοπισμός των βλαβών στην μαγνητική τομογραφία συχνά δεν αντιστοιχεί στα κλινικά συμπτώματα, αν και η δραστηριότητα των βλαβών έχει κάποια σχέση με την πορεία της σκλήρυνσης κατά πλάκας. Για παράδειγμα, οι νέες βλάβες είναι πιο πιθανό να αυξήσουν το σήμα στη δευτεροπαθώς προοδευτική παρά στην πρωτοπαθώς προοδευτική σκλήρυνση κατά πλάκας. Αυτές οι αλλαγές είναι ορατές τόσο στις εικόνες με στάθμιση Τ2 όσο και στις εικόνες με στάθμιση Τ1 με σκιαγραφικό και υποδεικνύουν την παρουσία αγγειογενούς οιδήματος και αυξημένης εξωκυττάριας περιεκτικότητας σε νερό. Η ανίχνευση ενεργών βλαβών μπορεί να βελτιωθεί με τη χορήγηση υψηλότερης δόσης Gd-DPTA.

Η φασματοσκοπία μαγνητικού συντονισμού (MRS), η οποία ποσοτικοποιεί τον μεταβολισμό του εγκεφάλου in vivo, μπορεί να προσδιορίσει την ακεραιότητα των αξόνων χρησιμοποιώντας πρωτονιακό συντονισμό του Ν-ακετυλασπαρτικού (NAA) που περιέχεται στους νευρώνες. Σε μεγαλύτερες αλλοιώσεις (όπως προσδιορίζεται με συμβατική μαγνητική τομογραφία) και σε πιο σοβαρή νόσο, το επίπεδο NAA στις αλλοιώσεις είναι χαμηλότερο.

Ανοσοπαθογένεση της σκλήρυνσης κατά πλάκας

Η επικρατούσα άποψη μεταξύ των ειδικών είναι ότι η σκλήρυνση κατά πλάκας βασίζεται σε μια κυτταρική ανοσολογική αντίδραση που στρέφεται εναντίον ενός ή περισσότερων αντιγόνων μυελίνης του ΚΝΣ. Οι ιστοπαθολογικές αλλαγές στο πρώιμο στάδιο ανάπτυξης της απομυελινωτικής βλάβης υποδεικνύουν πειστικά έναν βασικό ρόλο των Τ λεμφοκυττάρων. Τα βοηθητικά Τ κύτταρα (CD4 λεμφοκύτταρα) ανιχνεύονται στη βλάβη σε πρώιμο στάδιο και πιστεύεται ότι ξεκινούν την φλεγμονώδη αλληλουχία. Τα κατασταλτικά/κυτταροτοξικά Τ κύτταρα (CD8 λεμφοκύτταρα) βρίσκονται στην περίμετρο της βλάβης και στους περιαγγειακούς χώρους και μπορεί να έχουν αντισταθμιστική επίδραση στις προφλεγμονώδεις διεργασίες. Επιπλέον, ανιχνεύεται τοπική ενίσχυση της ανοσολογικής αντιδραστικότητας με την έκφραση μορίων του μείζονος συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας (MHC) τάξης Ι και II τόσο σε ανοσοποιητικά όσο και σε μη ανοσοποιητικά κύτταρα, συμπεριλαμβανομένων των αστροκυττάρων και των αγγειακών ενδοθηλιακών κυττάρων. Έτσι, αυτά τα κύτταρα μπορούν δυνητικά να συμμετάσχουν στην ανοσολογική απόκριση παρουσιάζοντας αυτοαντιγόνα μυελίνης στα κύτταρα CD8 και CD4. Είναι σημαντικό ότι τα ολιγοδενδροκύτταρα δεν φαίνεται να εκφράζουν μόρια MHC τάξης Ι ή II, γεγονός που υποδηλώνει ότι δεν παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανοσοπαθογένεση. Τα μακροφάγα που υπάρχουν στη βλάβη στρατολογούνται στο ΚΝΣ από την περιφέρεια ή/και προέρχονται από τοπικά μικρογλοιακά κύτταρα.

Παρόλο που δεν έχει εντοπιστεί ένα συγκεκριμένο αυτοαντιγόνο στη σκλήρυνση κατά πλάκας, μια υπόθεση εργασίας είναι ότι η νόσος βασίζεται σε μια πολλαπλασιαστική απόκριση των Τ-κυττάρων σε ένα ή περισσότερα αντιγόνα μυελίνης. Η εξειδίκευση των υποδοχέων Τ-κυττάρων για τα αντιγόνα μυελίνης σε πρώιμο στάδιο μπορεί να μην αντιστοιχεί στο ρεπερτόριο των υποδοχέων Τ-κυττάρων σε προχωρημένο στάδιο της νόσου, πιθανώς λόγω του φαινομένου της «επέκτασης των επιτόπων», ως αποτέλεσμα του οποίου τα Τ κύτταρα in situ αποκτούν συγγένεια για ένα ευρύτερο φάσμα αυτοαντιγόνων. Τα περιφερικά Τ κύτταρα που λαμβάνονται από ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας είναι ικανά να αντιδρούν με πολλαπλά αντιγόνα μυελίνης του ΚΝΣ, συμπεριλαμβανομένης της βασικής πρωτεΐνης μυελίνης (MBP), της πρωτεολυτικής πρωτεΐνης (PLP), της γλυκοπρωτεΐνης που σχετίζεται με τη μυελίνη (MAG) και της γλυκοπρωτεΐνης μυελίνης-ολιγοδενδροκυττάρων (MOG). Ωστόσο, Τ κύτταρα ικανά να αντιδρούν με MBP και PLB ανιχνεύονται επίσης σε υγιή άτομα.

Εάν η σκλήρυνση κατά πλάκας προκαλείται από ενεργοποιημένα Τ κύτταρα ευαισθητοποιημένα στη μυελίνη, αυτό υποδηλώνει μια κατάρρευση των μηχανισμών ανοσολογικής ανοχής. Η κεντρική ανοσολογική ανοχή δημιουργείται νωρίς στον θύμο αδένα και περιλαμβάνει τόσο θετική όσο και αρνητική επιλογή Τ κυττάρων που αναγνωρίζουν αντιγόνα MHC, εξαλείφοντας εκείνα που έχουν συγγένεια για τα αυτοαντιγόνα. Η περιφερική ανοσολογική ανοχή διατηρείται με την ενεργή καταστολή των δυνητικά αυτοαντιδραστικών κυττάρων. Παραμένει άγνωστο πώς αναπτύσσεται η ανοχή στα αντιγόνα του ΚΝΣ, καθώς το ΚΝΣ είναι κανονικά μια «προνομιακή ζώνη» για το ανοσοποιητικό σύστημα. Τα στοιχεία ότι τα Τ κύτταρα έρχονται σε επαφή με το MHC εκτός του ΚΝΣ προέρχονται από την ανακάλυψη του γονιδίου Golli-MBP (που εκφράζεται σε ολιγοδενδροκυτταρικές γενεαλογίες). Αυτό το γονίδιο, το οποίο εκφράζεται στον εμβρυϊκό θύμο αδένα, τον σπλήνα και τα λευκοκύτταρα, μπορεί να εμπλέκεται σε μηχανισμούς θετικής ή αρνητικής επιλογής Τ κυττάρων που αντιδρούν με MBP στον θύμο αδένα.

Έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες για να προσδιοριστεί εάν ο αριθμός των παθογόνων κλώνων Τ-κυττάρων είναι περιορισμένος σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας. Οι περισσότερες από αυτές τις μελέτες έχουν εξετάσει την εξειδίκευση της αλυσίδας άλφα-βήτα του υποδοχέα Τ-κυττάρων χρησιμοποιώντας δοκιμασίες αναδιάταξης γονιδίων και πολλαπλασιασμού που προκαλείται από αντιγόνο. Οι πηγές των Τ κυττάρων σε αυτές τις μελέτες ήταν ο εγκεφαλικός ιστός, το εγκεφαλονωτιαίο υγρό και το περιφερικό αίμα. Σε ορισμένες περιπτώσεις σκλήρυνσης κατά πλάκας και EAE σε τρωκτικά, έχει εντοπιστεί ένα περιορισμένο ρεπερτόριο της μεταβλητής περιοχής της αλυσίδας άλφα-βήτα του υποδοχέα των ενεργοποιημένων Τ κυττάρων, η οποία μπορεί να αντανακλά ειδική αντιδραστικότητα σε ορισμένα θραύσματα της MBP. Η σύγκριση των αντιδραστικών στην MBP Τ κυττάρων σε διαφορετικούς ασθενείς και είδη εργαστηριακών ζώων αποκαλύπτει μεγάλη μεταβλητότητα στην έκφραση γονιδίων του υποδοχέα και στην εξειδίκευση της MBP. Το γεγονός ότι τα άτομα με HLA DR2+ έχουν υψηλότερο κίνδυνο ανάπτυξης σκλήρυνσης κατά πλάκας υποδεικνύει τη σημασία της αλληλεπίδρασης με συγκεκριμένους υποδοχείς Τ-κυττάρων. Οι Steinman et al. (1995) έδειξαν ότι σε άτομα HLA DR2+, οι αποκρίσεις των Β-κυττάρων και των Τ-κυττάρων κατευθύνονται κυρίως έναντι ορισμένων θραυσμάτων της πεπτιδικής αλυσίδας MBP (από 84 έως 103 αμινοξέα).

Τέτοιες μελέτες έχουν πρακτικές εφαρμογές, καθιστώντας δυνατή την ανάπτυξη πεπτιδίων που μπορούν να μπλοκάρουν ή να διεγείρουν προστατευτικές αντιδράσεις επηρεάζοντας την αλληλεπίδραση υποδοχέα-αντιγόνου Τ-κυττάρων - MHC που πυροδοτεί την παθολογική διαδικασία. Αυτή η προσέγγιση, χρησιμοποιώντας έναν αριθμό διαφορετικών πεπτιδίων, έχει δοκιμαστεί σε EAE και σε κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας. Άλλοι υποτύποι Τ-κυττάρων μπορεί επίσης να διαδραματίσουν παθογενετικό ρόλο στην MS. Έτσι, Τ-κύτταρα που φέρουν υποδοχείς με αλυσίδες γάμμα-δέλτα (αντί για τις αλυσίδες άλφα-βήτα που είναι χαρακτηριστικές των κυττάρων CD4 και CD8) έχουν βρεθεί σε αλλοιώσεις σκλήρυνσης κατά πλάκας.

Μπορεί να υποτεθεί ότι η αυτοάνοση αντίδραση στη σκλήρυνση κατά πλάκας περιλαμβάνει έναν αριθμό παθοφυσιολογικών μηχανισμών, συμπεριλαμβανομένης της σύνδεσης ιικών ή βακτηριακών αντιγόνων σε υποδοχείς Τ-κυττάρων που είναι δυνητικά ικανοί να αλληλεπιδράσουν με αυτοαντιγόνα μυελίνης (μοριακή μίμηση) ή πολυκλωνική ενεργοποίηση Τ-κυττάρων που προκαλείται από σύνδεση σε μικροβιακές τοξίνες (υπεραντιγόνα) με κοινές βήτα-αλυσίδες υποδοχέων.

Ένα πρώιμο στάδιο ανάπτυξης απομυελίνωσης μπορεί να είναι η διαπότιση ενεργοποιημένων λεμφοκυττάρων μέσω στενών συνδέσεων ενδοθηλιακών κυττάρων στον εγκέφαλο με διείσδυση σε περιαγγειακούς χώρους. Όπως ήδη αναφέρθηκε, τα ενδοθηλιακά κύτταρα μπορούν να διαδραματίσουν ρόλο στην ανοσολογική απόκριση παρουσιάζοντας αντιγόνο σε σύμπλοκο με υποδοχείς MHC τάξης Ι και II στα Τ κύτταρα. Τα ενδοθηλιακά κύτταρα του εγκεφάλου είναι σε θέση να διευκολύνουν τη διείσδυση των Τ κυττάρων μέσω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού εκφράζοντας αυξημένες ποσότητες μορίων προσκόλλησης, συμπεριλαμβανομένων των ICAM-1 (ενδοκυτταρικό μόριο προσκόλλησης) και VCAM (μόρια προσκόλλησης αγγειακών κυττάρων), τα οποία προσκολλώνται στους αντίστοιχους υποκαταστάτες, δηλαδή LFA-1 (αντιγόνο λεμφοκυττάρων) και VLA-4 (αντιγόνο πολύ όψιμης ενεργοποίησης). Τα ενεργοποιημένα λεμφοκύτταρα εκφράζουν επίσης μια ειδική κατηγορία ενζύμων που ονομάζονται μεταλλοπρωτεϊνάσες μήτρας, οι οποίες καταλύουν τη διάσπαση του κολλαγόνου τύπου IV στην εξωκυτταρική μήτρα και διευκολύνουν τη μετανάστευση.

Ένας αριθμός συνυποδοχέων και κυτοκινών εμπλέκεται στην έναρξη, τη διατήρηση και τη ρύθμιση της τοπικής ανοσολογικής απόκρισης. Το τριμοριακό σύμπλεγμα του υποδοχέα των Τ-κυττάρων, του αντιγόνου και του MHC παρέχει εξειδίκευση στην ανοσολογική απόκριση. Ωστόσο, απαιτούνται και άλλα σήματα που διαμεσολαβούνται από υποδοχείς για την ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων. Ένα τέτοιο σήμα είναι η αλληλεπίδραση του συνυποδοχέα B7.1 στα κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο με τον συνδέτη του (CTIA-4) στα λεμφοκύτταρα. Ελλείψει αυτής της αλληλεπίδρασης του συνυποδοχέα, το Τ κύτταρο δεν ανταποκρίνεται στο αντιγόνο που του παρουσιάζεται. Ο αποκλεισμός αυτής της αλληλεπίδρασης με το CTIA-4Ig μπορεί να αποτρέψει την EAE και την απόρριψη του μοσχεύματος. Έτσι, αυτή μπορεί να είναι μια από τις πολλά υποσχόμενες προσεγγίσεις για τη θεραπεία της MS.

Άλλα σήματα που προκαλούνται από κυτοκίνες εντός του τοπικού μικροπεριβάλλοντος στο ΚΝΣ μπορεί να καθορίσουν τη συμμετοχή ορισμένων υποτύπων κυττάρων-τελεστών στην αντίδραση και τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ τους. Έτσι, τα Τ-βοηθητικά κύτταρα (κύτταρα CD4 ⁺ ) διαφοροποιούνται στον φαινότυπο Th1 παρουσία γάμμα ιντερφερόνης (IFN) και ιντερλευκίνης 12 (IL-12) και, με τη σειρά τους, μπορούν να παράγουν IL-2 και γάμμα ιντερφερόνη. Η κύρια λειτουργία των κυττάρων Th1 είναι η εφαρμογή υπερευαισθησίας καθυστερημένου τύπου, η οποία οδηγεί στην ενεργοποίηση των μακροφάγων. Τα κύτταρα Th1 πιστεύεται ότι παίζουν βασικό ρόλο στην παθολογική διαδικασία στη σκλήρυνση κατά πλάκας. Τα Τ-βοηθητικά κύτταρα (κύτταρα CD4 ⁺ ) με φαινότυπο Th2 εμπλέκονται στην παραγωγή αντισωμάτων από τα Β κύτταρα και αυτός ο υποτύπος Τ-κυττάρων παράγει IL-4, -5, -6 και -10. Έχει επίσης εντοπιστεί ένας φαινότυπος Th3, ο οποίος παράγει μετασχηματιστικό αυξητικό παράγοντα βήτα (TGFP).

Είναι γνωστό ότι η INF διεγείρει τα μακροφάγα να απελευθερώνουν τον παράγοντα νέκρωσης όγκων βήτα (TNFP ή λεμφοτοξίνη), ο οποίος προκαλεί απόπτωση σε καλλιέργεια ολιγοδενδροκυττάρων. Επιπλέον, η γάμμα ιντερφερόνη ενεργοποιεί και ενισχύει τις μικροβιοκτόνες λειτουργίες των μακροφάγων και επάγει την έκφραση μορίων MHC κατηγορίας II σε διάφορα κύτταρα εντός του ΚΝΣ, συμπεριλαμβανομένων των ενδοθηλιακών κυττάρων, των αστροκυττάρων και της μικρογλοίας. Επιπλέον, τα ενεργοποιημένα μακροφάγα εκφράζουν μόρια MHC κατηγορίας II και υποδοχείς Fc και παράγουν IL-1 και TNFa, τα οποία μπορεί επίσης να συμμετέχουν στην παθογένεση της σκλήρυνσης κατά πλάκας.

Ιντερφερόνη γάμμα (ιντερφερόνη τύπου II) για σκλήρυνση κατά πλάκας

Η ανοσοδιεγερτική δράση της INFu θεωρείται κεντρική στην παθογένεση της σκλήρυνσης κατά πλάκας. Κατά την έξαρση της σκλήρυνσης κατά πλάκας, ανιχνεύεται αύξηση της δραστηριότητας των κυττάρων που εκκρίνουν INFu τόσο σε μη διεγερμένες όσο και σε καλλιέργειες περιφερικών μονοπύρηνων κυττάρων που έχουν διεγερθεί από MBP. Υπάρχουν αναφορές για αύξηση της έκφρασης της INFu πριν από την εμφάνιση συμπτωμάτων έξαρσης, καθώς και για αυξημένο επίπεδο INFu σε ενεργές εστίες σκλήρυνσης κατά πλάκας. Επιπλέον, η INFu προάγει την έκφραση μορίων προσκόλλησης στα ενδοθηλιακά κύτταρα και ενισχύει την πολλαπλασιαστική απόκριση των κυττάρων CD4+ σε μιτογόνο διέγερση μέσω ενός διαμεμβρανικού ιοντικού καναλιού. Αυτό το φαινόμενο μπορεί να έχει κάποια συσχέτιση με την πορεία της νόσου, όπως αξιολογείται από τη δυναμική των συμπτωμάτων και τα δεδομένα μαγνητικής τομογραφίας.

Πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι στη χρόνια προοδευτική σκλήρυνση κατά πλάκας, υπάρχει αύξηση στην παραγωγή IL-12, η οποία με τη σειρά της μπορεί να προάγει την αύξηση της παραγωγής INF από διεγερμένα κύτταρα CD4 ⁺. Σε μια κλινική δοκιμή σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα σκλήρυνση κατά πλάκας, η εισαγωγή INF κατά τη διάρκεια του πρώτου μήνα προκάλεσε εξάρσεις, οι οποίες ανάγκασαν τη διακοπή περαιτέρω εξετάσεων. Οι ασθενείς εμφάνισαν μια εξαρτώμενη από INF αύξηση στον αριθμό των ενεργοποιημένων μονοκυττάρων (HLA-DR2+) στο περιφερικό αίμα.

Ανοσοδιόρθωση στη σκλήρυνση κατά πλάκας

Μία από τις μεθόδους ανοσοδιόρθωσης στη σκλήρυνση κατά πλάκας μπορεί να είναι η χρήση Τ-κατασταλτών (κύτταρα CD8 ⁺ ). Επιπλέον, έχει αποδειχθεί ότι ένας αριθμός κυτοκινών είναι ικανές να μειώσουν την φλεγμονώδη απομυελίνωση. Οι πιο σημαντικές από αυτές είναι οι INF και INFa (ιντερφερόνες τύπου Ι). Σε ενεργές εστίες απομυελίνωσης, χρησιμοποιώντας ειδική χρώση, οι INFa και INFa ανιχνεύονται σε μακροφάγα, λεμφοκύτταρα, αστροκύτταρα, ενδοθηλιακά κύτταρα, και η INFa είναι η κυρίαρχη κυτοκίνη στα ενδοθηλιακά κύτταρα της μη προσβεβλημένης λευκής ουσίας. Η INFa μπλοκάρει ορισμένες προφλεγμονώδεις επιδράσεις της INFa, συμπεριλαμβανομένης της έκφρασης αντιγόνων MHC τάξης II σε καλλιέργεια ανθρώπινων αστροκυττάρων, και σε άλλα πειραματικά μοντέλα προκαλεί έκφραση HLA-DR σε κύτταρα. Επιπλέον, η INFa αποτρέπει την ανάπτυξη EAE σε εργαστηριακά ζώα μετά από συστηματική ή ενδορραχιαία χορήγηση των αντίστοιχων αντιγόνων και αυξάνει την κατασταλτική λειτουργία των κυττάρων in vitro.

Ηλεκτροφυσιολογία της απομυελίνωσης στη σκλήρυνση κατά πλάκας

Ορισμένες παθοφυσιολογικές αλλαγές εμποδίζουν την αγωγή των δυναμικών δράσης κατά μήκος των απομυελινωμένων αλλά δομικά άθικτων νευραξόνων. Χωρίς το έλυτρο μυελίνης υψηλής αντίστασης και χαμηλής αγωγιμότητας, ο νευράξονας δεν είναι σε θέση να παρέχει επαρκή ηλεκτρική εκκένωση για να προκαλέσει εκπόλωση της μεμβράνης στον κόμβο του Ranvier. Η μειωμένη ταχεία αλματώδης αγωγιμότητα από τον έναν κόμβο στον επόμενο έχει ως αποτέλεσμα μειωμένη ταχύτητα και μπλοκάρισμα αγωγιμότητας. Κλινικά, αυτό αποδεικνύεται καλύτερα με την εξέταση των οπτικών νεύρων και του χιάσματος. Η εξέταση οπτικού προκλητού δυναμικού (VEP) περιλαμβάνει τη μέτρηση του ινιακού σήματος (P100) με επιφανειακά ηλεκτρόδια EEG σε απόκριση στην αλλαγή της οπτικής διέγερσης. Η αυξημένη καθυστέρηση P100 συμβαίνει λόγω απομυελίνωσης και φλεγμονής των οπτικών οδών στην οξεία οπτική νευρίτιδα. Η καθυστέρηση P100 συχνά παραμένει παθολογικά παρατεταμένη ακόμη και μετά την επιστροφή της όρασης στο φυσιολογικό. Μπορεί να παραταθεί ακόμη και απουσία ιστορικού απώλειας όρασης, αντανακλώντας υποκλινική απομυελίνωση του οπτικού νεύρου. Άλλα προκλητά δυναμικά αξιολογούν ομοίως την αγωγιμότητα κατά μήκος των ακουστικών και σωματοαισθητηριακών μυελινωμένων προσαγωγών οδών. Η απομυελίνωση προκαλεί επίσης άλλες κλινικά σημαντικές νευροφυσιολογικές αλλαγές. Η χρονική διασπορά των δυναμικών δράσης που προκύπτει από ποικίλους βαθμούς απομυελίνωσης οδηγεί σε διαφορές στην ταχύτητα αγωγιμότητας μεταξύ γειτονικών αξόνων. Αυτός θεωρείται ο λόγος για τον οποίο η ευαισθησία στις δονήσεις χάνεται νωρίτερα από άλλες μορφές σε βλάβες της περιφερικής και κεντρικής μυελίνης.

Η αποσταθεροποίηση της απομυελινωμένης μεμβράνης του νευράξονα μπορεί να προκαλέσει αυτόνομη τοπική δημιουργία δυναμικών δράσης και πιθανώς ανώμαλη εφαπτική μετάδοση από τον έναν άξονα στον άλλο. Αυτό το φαινόμενο μπορεί να αποτελεί τη βάση της ανάπτυξης «θετικών» συμπτωμάτων, όπως παραισθησία, πόνος και παροξυσμικές δυσκινησίες. Αυτές οι αλλαγές συχνά ανταποκρίνονται καλά στη θεραπεία με αναστολείς διαύλων νατρίου όπως η καρβαμαζεπίνη ή η φαινυτοΐνη. Αναστρέψιμες, εξαρτώμενες από τη θερμοκρασία, αλλαγές στη λειτουργία των απομυελινωμένων νευραξόνων μπορεί να εξηγήσουν την επιδείνωση των συμπτωμάτων της σκλήρυνσης κατά πλάκας με την αύξηση της θερμοκρασίας του σώματος.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Μοριακή οργάνωση μυελινωμένων αξόνων

Η μεμβράνη του νευράξονα στην περιοχή του λεμφαδένα είναι κατάλληλη για τη δημιουργία δυναμικών δράσης, ενώ η μεμβράνη μεταξύ των λεμφαδένων είναι σχετικά ανθεκτική στην αποπόλωση. Το κύριο χαρακτηριστικό της μεμβράνης στην περιοχή του λεμφαδένα είναι ότι η πυκνότητα των διαύλων νατρίου εδώ είναι 100 φορές υψηλότερη από ό,τι σε άλλα μέρη του νευράξονα. Η περιοχή του λεμφαδένα περιέχει επίσης αργά διαύλους καλίου, οι οποίοι ρυθμίζουν την παρατεταμένη αποπόλωση που συμβαίνει κατά την εκκένωση υψηλής συχνότητας. Η αξονική μεμβράνη στην περιοχή δίπλα στον λεμφαδένα χαρακτηρίζεται από σχετικά υψηλή πυκνότητα γρήγορων διαύλων καλίου, η ενεργοποίηση των οποίων οδηγεί σε ταχεία υπερπόλωση της μεμβράνης του νευράξονα. Αυτός ο μηχανισμός αποτρέπει την επαναλαμβανόμενη ανώμαλη διέγερση της περιοχής του λεμφαδένα. Λόγω της χαμηλής πυκνότητας διαύλων νατρίου στις μυελινωμένες περιοχές του νευράξονα, η απομυελίνωση οδηγεί στο γεγονός ότι η ώθηση χάνεται σε αυτό το σημείο, χωρίς να προκαλεί αποπόλωση των ώσεων σε άξονες που έχουν πρόσφατα υποστεί απομυελίνωση.

Οι αλλαγές που παρατηρούνται σε χρόνια απομυελινωμένους άξονες μπορεί να συμβάλλουν στη μερική αποκατάσταση της αγωγιμότητας, με αποτέλεσμα την συμπτωματική ανακούφιση μετά από μια έξαρση. Η συνεχής (αλλά όχι η αστραπιαία) αγωγιμότητα μπορεί να αποκατασταθεί αυξάνοντας την πυκνότητα των διαύλων νατρίου σε απομυελινωμένες περιοχές του άξονα. Αν και η πηγή αυτών των πρόσθετων διαύλων είναι άγνωστη, μπορεί να παράγονται στο κυτταρικό σώμα ή σε αστροκύτταρα δίπλα στο απομυελινωμένο τμήμα.

Έχει αποδειχθεί ότι η 4-αμινοπυριδίνη (4-AP), η οποία μπλοκάρει τα γρήγορα κανάλια καλίου, είναι ικανή να βελτιώσει την αγωγιμότητα κατά μήκος των απομυελινωμένων ινών. Ταυτόχρονα, η 4-AP έχει ελάχιστη επίδραση στους άθικτους άξονες, καθώς η μυελίνη, που καλύπτει τα γρήγορα κανάλια καλίου, τα καθιστά απρόσιτα για το φάρμακο. Η κλινική επίδραση της 4-AP έχει επιβεβαιωθεί σε δοκιμές σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας και μυασθενικό σύνδρομο Lambert-Eaton. Σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας, το φάρμακο βελτίωσε τους αντικειμενικούς δείκτες της οπτικής λειτουργίας, συμπεριλαμβανομένης της λανθάνουσας περιόδου του VEP, της ευαισθησίας αντίθεσης και άλλων νευρολογικών λειτουργιών. Μια ευνοϊκή απόκριση στο φάρμακο παρατηρήθηκε συχνότερα σε ασθενείς με συμπτώματα που εξαρτώνται από τη θερμοκρασία, με μεγαλύτερη διάρκεια της νόσου και πιο σοβαρό νευρολογικό ελάττωμα. Η ικανότητα της 4-AP να μειώνει το όριο αγωγιμότητας εκδηλώνεται επίσης στην εμφάνιση ορισμένων παρενεργειών, όπως παραισθησία, ζάλη, άγχος και σύγχυση, και σε υψηλές συγκεντρώσεις στον ορό - γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις. Επί του παρόντος, οι κλινικές δοκιμές αυτού του φαρμάκου στη σκλήρυνση κατά πλάκας βρίσκονται σε εξέλιξη.