Σκληρόδερμα και νεφρική βλάβη - Αιτίες

Τα αίτια της σκληροδερμίας δεν έχουν μελετηθεί επαρκώς. Επί του παρόντος, αποδίδεται σημαντική σημασία στους περιβαλλοντικούς παράγοντες στην ανάπτυξη της νόσου. Δυσμενείς εξωγενείς και ενδογενείς επιδράσεις (λοιμώξεις, ψύξη, φάρμακα, βιομηχανικοί και οικιακοί χημικοί παράγοντες, κραδασμοί, στρες, ενδοκρινικές διαταραχές) φαίνεται να παίζουν καθοριστικό ρόλο στην ανάπτυξη της νόσου σε άτομα με γενετική προδιάθεση. Η τελευταία επιβεβαιώθηκε με την ανίχνευση ορισμένων αντιγόνων ιστοσυμβατότητας: HLA A9, B8, B35, DR1, DR3, C4A και άλλων - σε ασθενείς με σκληροδερμία.

Η παθογένεση της σκληροδερμίας περιλαμβάνει τρεις κύριους κρίκους: εξασθενημένη ανοσία, μικροκυκλοφορία και ίνωση. Η υπερβολική συσσώρευση εξωκυττάριας μήτρας πλούσιας σε κολλαγόνο στο δέρμα και τα εσωτερικά όργανα στη συστηματική σκληροδερμία είναι το τελικό στάδιο μιας σύνθετης παθογενετικής διαδικασίας που συνδυάζει ανοσολογικούς, αγγειακούς και ινωτικούς μηχανισμούς. Η αλληλεπίδραση αυτών των μηχανισμών διασφαλίζεται από κυτοκίνες, αυξητικούς παράγοντες και άλλους μεσολαβητές που παράγονται από λεμφοκύτταρα, μονοκύτταρα, αιμοπετάλια, ενδοθηλιακά κύτταρα και ινοβλάστες. Τα τελευταία χρόνια, έχει τεκμηριωθεί ο ρόλος των ανοσολογικών διαταραχών στην ανάπτυξη αγγειακής βλάβης και ίνωσης στη συστηματική σκληροδερμία.

• Ανοσολογική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με διαφορετικές κλινικές μορφές συστηματικής σκληροδερμίας, ανιχνεύονται διάφορα αυτοαντισώματα με υψηλή συχνότητα, συμπεριλαμβανομένων ειδικών - αγγειογένεση, αντιτοποϊσομεράση (παλαιότερα γνωστή ως aHm-Scl-70), αντι-RNA πολυμεράση, καθώς και ANCA, αντιενδοθηλιακά, κ.λπ. Οι ανακαλυφθείσες συσχετίσεις μεταξύ αυτοαντισωμάτων ειδικών για τη συστηματική σκληροδερμία, κλινικών εκδηλώσεων και γενετικών δεικτών της νόσου υποδηλώνουν ότι η μεταφορά ορισμένων αντιγόνων HLA σχετίζεται με τη σύνθεση διαφόρων αντισωμάτων και τον σχηματισμό διαφορετικών υποτύπων της νόσου. Έτσι, διαπιστώθηκε ότι τα αυτοαντισώματα κατά της RNA πολυμεράσης στη διάχυτη δερματική μορφή συστηματικής σκληροδερμίας μπορούν να συσχετιστούν με υψηλή συχνότητα νεφρικής βλάβης και δυσμενή πρόγνωση, και τα ANCA ανιχνεύονται συχνότερα σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια.
• Διαταραχές μικροκυκλοφορίας. Οι διαταραχές της μικροκυκλοφορίας παίζουν σημαντικό ρόλο στην παθογένεση της συστηματικής σκληροδερμίας. Βασίζονται σε βλάβη του ενδοθηλίου των μικρών αρτηριών, η οποία οδηγεί σε αγγειόσπασμο, ενεργοποίηση αιμοπεταλίων, ανάπτυξη ενδοαγγειακής πήξης του αίματος και πολλαπλασιασμό των μυοενδοθηλιακών κυττάρων. Το τελικό αποτέλεσμα αυτών των διεργασιών είναι η αγγειοσύσπαση και η ισχαιμία των ιστών. Η αιτία της ενεργοποίησης των ενδοθηλιακών κυττάρων μπορεί να είναι τόσο ανοσολογικά επαγόμενη βλάβη (κυτοκίνες, αντισώματα) όσο και η επίδραση μη ανοσολογικών παραγόντων (κυκλοφορούσες πρωτεάσες, οξειδωμένες λιποπρωτεΐνες κ.λπ.).
• Διαταραγμένη ινωδογένεση. Αγγειακές ανωμαλίες προηγούνται της ίνωσης. Σε απόκριση στον τραυματισμό, τα ενδοθηλιακά κύτταρα απελευθερώνουν μεσολαβητές που μπορεί να ενεργοποιήσουν τους περιαγγειακούς ινοβλάστες. Οι ινοβλάστες από ασθενείς με συστηματική σκλήρυνση συνθέτουν υπερβολικές ποσότητες ινωδονεκτίνης, πρωτεογλυκανών και ιδιαίτερα κολλαγόνου τύπου Ι και III, οδηγώντας σε ίνωση. Τα αιμοπετάλια που ενεργοποιούνται σε σημεία ενδοθηλιακής βλάβης απελευθερώνουν αυξητικούς παράγοντες που ενισχύουν την ίνωση. Έτσι, ο υπερβολικός ινωδογένεση στη συστηματική σκλήρυνση δεν είναι πρωτοπαθής διαταραχή, αλλά μάλλον το αποτέλεσμα των συνδυασμένων επιδράσεων των κυτοκινών και άλλων μεσολαβητών στα αρτηριακά ενδοθηλιακά και μυοενδοθηλιακά κύτταρα και τους ινοβλάστες. Η ίνωση ενισχύεται από την ισχαιμία των ιστών που προκύπτει από ενδοθηλιακή βλάβη, ενδοαγγειακή πήξη και αγγειόσπασμο. Οι δομικές αλλαγές στην μικροκυκλοφορική κοίτη στη συστηματική σκληροδερμία αποτελούν τη βάση των οργανικών εκδηλώσεων: αλλοιώσεις του δέρματος, της καρδιάς, των πνευμόνων, του γαστρεντερικού σωλήνα, των νεφρών, καθορίζοντας στις περισσότερες περιπτώσεις την πρόγνωση της νόσου.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Παθομορφολογία συστηματικής σκληροδερμίας

Η βάση της νεφρικής παθολογίας στη συστηματική σκληροδερμία είναι η βλάβη στις νεφρικές αρτηρίες μεσαίου και μικρού διαμετρήματος. Οι μορφολογικές αλλαγές ποικίλλουν ανάλογα με τη σοβαρότητα και τη σοβαρότητα της αγγειακής βλάβης.

Στην οξεία νεφροπάθεια σκληροδερμίας, παρατηρούνται μακροσκοπικά φυσιολογικά μεγέθη νεφρών και λεία επιφάνεια. Στην ανάπτυξη οξείας νεφρικής ανεπάρκειας σε φόντο χρόνιας βλάβης, η επιφάνεια των νεφρών μπορεί να είναι κοκκιώδης, με αιμορραγικές κηλίδες και πολλαπλά εμφράγματα. Μικροσκοπικά, ανιχνεύονται δύο τύποι οξείας αγγειακής βλάβης:

• οίδημα, βλεννώδες οίδημα και πολλαπλασιασμός των κυττάρων του έσω χιτώνα, κυρίως των μεσολοβιδιακών και, σε μικρότερο βαθμό, των τοξοειδών αρτηριών.
• ινωδοειδής νέκρωση αρτηριδίων, συμπεριλαμβανομένων των προσαγωγών και των απαγωγών, καθώς και των σπειραματικών τριχοειδών αγγείων, μη διακριτή από τις αλλαγές που εμφανίζονται στην κακοήθη αρτηριακή υπέρταση.

Ως αποτέλεσμα και των δύο τύπων βλάβης, ο αυλός του προσβεβλημένου αγγείου στενεύει σημαντικά, κάτι που διευκολύνεται επίσης από τη συσσωμάτωση και τον κατακερματισμό των ερυθροκυττάρων, αντανακλώντας τις διεργασίες της θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας. Η απότομη στένωση των αγγείων οδηγεί σε ισχαιμία του αιματούμενου ιστού. Οι χρόνιες αγγειακές μεταβολές αντιπροσωπεύονται από ινοελάστωση του αρτηριακού έσω χιτώνα, ινώδη πάχυνση του έξω χιτώνα και αρτηριοσκλήρυνση.

Κατά την ανάπτυξη σοβαρής οξείας νεφροπάθειας σκληροδερμίας, αναπτύσσονται αλλαγές όχι μόνο στα αγγεία, αλλά και στα σπειράματα. Παρατηρούνται θρόμβοι ινικής στην σπειραματική πύλη ή στον αυλό των τριχοειδών αγγείων, εστιακής ή διάχυτης φύσης, μεσαγγειολύση και υπερπλασία των κυττάρων JGA.

Οι χρόνιες αλλαγές στα σπειράματα αντιπροσωπεύονται από σπειραματοσκλήρυνση, παρόμοια με αυτή που παρατηρείται σε ασθένειες που εμφανίζονται με ενδοαγγειακή πήξη του αίματος και ισχαιμία των σπειραμάτων - αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο και κακοήθη αρτηριακή υπέρταση.

Παράλληλα με τις αγγειακές και σπειραματικές αλλαγές στο συστηματικό σκληρόδερμα, παρατηρούνται επίσης σωληναριοδιάμεσες αλλαγές. Σε σοβαρές περιπτώσεις οξείας νεφροπάθειας σκληροδερμίας, πρόκειται για φλοιώδη έμφρακτα με νέκρωση παρεγχύματος και σε ηπιότερες περιπτώσεις, για έμφρακτα μικρών ομάδων σωληναρίων. Η χρόνια σωληναριοδιάμεση βλάβη αντιπροσωπεύεται από σωληναριακή ατροφία, ίνωση και λεμφοκυτταρική διήθηση του διάμεσου χώρου.

Κλινικές παραλλαγές και παθογένεση της νεφρικής βλάβης στη συστηματική σκληροδερμία

Η νεφροπάθεια από σκληρόδερμα είναι μια αγγειακή παθολογία των νεφρών που προκαλείται από αποφρακτική βλάβη των ενδονεφρικών αγγείων, οδηγεί σε ισχαιμία οργάνων και εκδηλώνεται με αρτηριακή υπέρταση και νεφρική δυσλειτουργία ποικίλης σοβαρότητας. Υπάρχουν δύο μορφές νεφρικής βλάβης στη συστηματική σκληρόδερμα - οξεία και χρόνια.

• Η οξεία νεφροπάθεια σκληροδερμίας (συνώνυμα - αληθινό νεφρό σκληροδερμίας, νεφρική κρίση σκληροδερμίας) είναι οξεία νεφρική ανεπάρκεια που αναπτύσσεται σε ασθενείς με συστηματική σκληροδερμία απουσία άλλων αιτιών νεφροπάθειας και εμφανίζεται στις περισσότερες περιπτώσεις με σοβαρή, μερικές φορές κακοήθη αρτηριακή υπέρταση.
• Η χρόνια νεφροπάθεια από σκληρόδερμα είναι μια παθολογία χαμηλών συμπτωμάτων, η οποία βασίζεται σε μείωση της νεφρικής ροής αίματος με επακόλουθη μείωση του SCF. Στα πρώιμα στάδια της νόσου, αυτό προσδιορίζεται με ενδογενή κάθαρση κρεατινίνης (δοκιμασία Reberg) ή ισοτοπικές μεθόδους. Κατά κανόνα, η μείωση του SCF συνδυάζεται με ελάχιστη ή μέτρια πρωτεϊνουρία, αρτηριακή υπέρταση και συχνά παρατηρούνται αρχικά σημάδια χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας.

Στην παθογένεση και των δύο μορφών νεφροπάθειας σκληροδερμίας, τον κύριο ρόλο παίζουν οι αγγειακές διαταραχές, τόσο δομικές όσο και λειτουργικές. Οξείες παθομορφολογικές αλλαγές (βλεννώδες οίδημα του αρτηριακού έσω χιτώνα, ινωδοειδής νέκρωση αρτηριδίων, ενδοτριχοειδική σπειραματική θρόμβωση, νεφρικά εμφράγματα), οι οποίες είναι έντονης διάχυτης φύσης, παρατηρούνται συνεχώς σε ασθενείς με αληθές νεφρικό σκληρόδερμα, συμπεριλαμβανομένης της απουσίας σοβαρής αρτηριακής υπέρτασης. Εστιακές οξείες αλλαγές μπορούν σε ορισμένες περιπτώσεις να ανιχνευθούν σε ασθενείς με μέτρια νεφρική ανεπάρκεια, αρτηριακή υπέρταση ή πρωτεϊνουρία. Χρόνιες αλλαγές με τη μορφή αρτηριακής σκλήρυνσης του έσω χιτώνα, αρτηριοσκλήρυνσης, σπειραματοσκλήρυνσης, σωληναριακής ατροφίας και διάμεσης ίνωσης είναι χαρακτηριστικές των ασθενών με αργά προοδευτική νεφροπάθεια σκληροδερμίας, η οποία κλινικά εκδηλώνεται με σταθερή νεφρική ανεπάρκεια, μέτρια πρωτεϊνουρία με ή χωρίς αρτηριακή υπέρταση. Παρόμοιες αλλαγές μπορούν να παρατηρηθούν σε ασθενείς που είχαν οξεία νεφροπάθεια σκληροδερμίας, μετά την οποία η νεφρική λειτουργία δεν έχει αποκατασταθεί πλήρως.

Εκτός από τις δομικές αλλαγές που οδηγούν σε στένωση του αυλού των αγγείων, ο σπασμός των μικρών νεφρικών αρτηριών συμβάλλει επίσης στην ανάπτυξη νεφρικής ισχαιμίας, αυξάνοντας τις διαταραχές της ενδονεφρικής ροής αίματος. Σε ασθενείς με νεφροπάθεια σκληροδερμίας, η λειτουργική αγγειοσύσπαση των ενδοοργανικών αγγείων θεωρείται τοπικό νεφρικό ισοδύναμο του γενικευμένου συνδρόμου Raynaud. Ο μηχανισμός αυτού του φαινομένου δεν είναι πλήρως κατανοητός, αλλά η ανάπτυξη νεφρικού συνδρόμου Raynaud όταν εκτίθεται στο κρύο, όπως έχει αποδειχθεί σε μια σειρά μελετών, υποδηλώνει σημαντικό ρόλο του συμπαθητικού νευρικού συστήματος.

Η ενεργοποίηση του RAAS έχει μεγάλη σημασία στη γένεση της νεφρικής παθολογίας στη συστηματική σκληροδερμία. Αυξημένα επίπεδα ρενίνης στο πλάσμα παρατηρούνται σε ασθενείς με αληθή νεφρική σκληροδερμία ήδη από την έναρξη της διαδικασίας, καθώς και σε μέτρια αρτηριακή υπέρταση στην περίπτωση χρόνιας νεφροπάθειας σκληροδερμίας. Αυτό το γεγονός, σε συνδυασμό με τη σαφή θετική επίδραση των αναστολέων ΜΕΑ στη συστηματική σκληροδερμία, επιβεβαιώνει την υπόθεση της συμμετοχής του RAAS στη διαταραχή της νεφρικής αιματικής ροής. Ο μηχανισμός αυτής της επίδρασης μπορεί να αναπαρασταθεί ως εξής. Η λειτουργική αγγειοσύσπαση των νεφρικών αγγείων επικαλύπτεται από τις δομικές τους αλλαγές, οδηγώντας σε μειωμένη νεφρική αιμάτωση. Η προκύπτουσα ισχαιμία του JGA συνοδεύεται από αυξημένη έκκριση ρενίνης, σχηματισμό περίσσειας αγγειοτενσίνης II, η οποία, με τη σειρά της, προκαλεί γενική και τοπική νεφρική αγγειοσύσπαση, επιδεινώνοντας τις υπάρχουσες διαταραχές. Έτσι, η ενεργοποίηση του RAAS στη νεφροπάθεια σκληροδερμίας είναι ένα δευτερογενές φαινόμενο, το οποίο, ωστόσο, συμβάλλει σημαντικά στο σχηματισμό ενός φαύλου κύκλου αγγειοσύσπασης και αγγειακής βλάβης που αποτελεί τη βάση της νεφρικής παθολογίας.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]