Ziagen

Το Ziagen είναι ένα αντιιικό συστηματικό φάρμακο. Είναι ένας αναστολέας της νουκλεοτιδικής και νουκλεοσιδικής αντίστροφης μεταγραφάσης.

Ενδείξεις Ziagen

Χρησιμοποιείται σε παιδιά και ενήλικες ως μέρος σύνθετης θεραπείας κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊκής αγωγής - θεραπείας για τη λοίμωξη από HIV.

Τύπος απελευθέρωσης

Κυκλοφορεί ως διάλυμα για χορήγηση από το στόμα, σε φιάλη πολυαιθυλενίου όγκου 240 ml. Η συσκευασία περιέχει 1 φιάλη με προσαρμογέα σύριγγας και δοσομετρική σύριγγα.

[ 1 ], [ 2 ]

Φαρμακοδυναμική

Η δραστική ουσία του φαρμάκου είναι η αβακαβίρη, η οποία περιλαμβάνεται στην κατηγορία των NRTI. Είναι ένας ισχυρός αναστολέας των στοιχείων του HIV-1, καθώς και του HIV-2 (αυτό περιλαμβάνει απομονωμένα στελέχη HIV-1 που έχουν μειωμένη ευαισθησία στη λαμιβουδίνη με ζιδοβουδίνη, καθώς και στη νεβιραπίνη με διδανοσίνη και ζαλκιταβίνη). Μόλις εισέλθει στο κύτταρο, η ουσία μετατρέπεται σε ένα ενεργό προϊόν αποσύνθεσης (τριφωσφορική καρβοβίρη) και ο κύριος μηχανισμός δράσης της είναι η επιβράδυνση των διεργασιών της αντίστροφης μεταγραφάσης του HIV, η οποία καταστρέφει τον δεσμό που απαιτείται για τον ιό εντός της αλυσίδας DNA και σταματά τη διαδικασία αντιγραφής του.

Οι in vitro δοκιμές αντιιικής δράσης της αβακαβίρης δεν έδειξαν ανταγωνισμό των NRTIs (όπως λαμιβουδίνη και ζιδοβουδίνη με διδανοσίνη, καθώς και σταβουδίνη με εμτρισιταβίνη και ζαλσιταβίνη με τενοφοβίρη), των NNRTIs (όπως η βιραμούνη) ή των PIs (όπως η αμπρεναβίρη) κατά τη συγχορήγηση.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Φαρμακοκινητική

Η αβακαβίρη, όταν εισέρχεται στο γαστρεντερικό σωλήνα, απορροφάται αρκετά γρήγορα και η βιοδιαθεσιμότητά της σε ενήλικες μετά από χορήγηση από το στόμα φτάνει το 83%. Η μέγιστη συγκέντρωση της ουσίας στον ορό παρατηρείται 1,5 ώρα μετά τη λήψη του δισκίου ή 60 λεπτά μετά τη λήψη του πόσιμου διαλύματος.

Οι τιμές AUC είναι οι ίδιες τόσο για το διάλυμα όσο και για τα δισκία. Μετά τη λήψη ενός δισκίου του φαρμάκου σε δόση 600 mg/ημέρα, η μέγιστη συγκέντρωση φτάνει περίπου τα 3 mcg/ml και το επίπεδο AUC σε διάστημα 12 ωρών μεταξύ των δόσεων είναι 6 mcg/ώρα/ml. Οι μέγιστες τιμές της ουσίας κατά τη χρήση του διαλύματος θα είναι υψηλότερες (αν και όχι πολύ) από ό,τι κατά τη χρήση δισκίων. Η χρήση του φαρμάκου με τροφή επιβραδύνει τον χρόνο επίτευξης της μέγιστης τιμής στον ορό, αλλά δεν επηρεάζει τις συνολικές τιμές του φαρμάκου στο πλάσμα. Αυτό επιτρέπει τη λήψη του Ziagen με τροφή.

Το φάρμακο διεισδύει εύκολα σε διάφορους ιστούς. Κλινικές δοκιμές έχουν δείξει ότι σε άτομα με λοίμωξη HIV, το φάρμακο περνάει καλά στο ΕΝΥ. Οι μέσες αναλογίες του δραστικού συστατικού του φαρμάκου στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό και στον ορό του αίματος είναι περίπου 30-44%. Μετά τη λήψη του φαρμάκου σε φαρμακευτική δόση, ο δείκτης δέσμευσης πρωτεϊνών είναι περίπου 49%.

Το φάρμακο υφίσταται ηπατικό μεταβολισμό (πρωτογενή), με λιγότερο από 2% της εφαρμοζόμενης δόσης να απεκκρίνεται μέσω των νεφρών (αμετάβλητη μορφή). Τα κύρια προϊόντα διάσπασης είναι το 5'-καρβοξυλικό οξύ και το 5'-γλυκουρονίδιο, τα οποία σχηματίζονται με τη συμμετοχή της αλκοολικής αφυδρογονάσης ή μέσω της διαδικασίας της γλυκουρονιδίωσης.

Ο χρόνος ημιζωής του φαρμάκου είναι 90 λεπτά. Με επαναλαμβανόμενη χορήγηση του φαρμάκου σε ποσότητα 300 mg δύο φορές την ημέρα, δεν υπάρχει αισθητή συσσώρευση της ουσίας. Η αμετάβλητη αβακαβίρη με τα προϊόντα αποσύνθεσής της απεκκρίνεται μέσω των νεφρών (83%) και το υπόλοιπο - με τα κόπρανα.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Δοσολογία και χορήγηση

Το φάρμακο μπορεί να χρησιμοποιηθεί μόνο υπό την επίβλεψη γιατρού με εκτεταμένη εμπειρία στη θεραπεία ατόμων με HIV.

Πριν από την έναρξη μιας αγωγής με αβακαβίρη, απαιτείται έλεγχος για να διαπιστωθεί εάν ένα άτομο που έχει μολυνθεί από τον ιό HIV είναι φορέας του αλληλόμορφου HLA B*5701. Αυτό πρέπει να γίνεται ανεξάρτητα από τη φυλή του ασθενούς. Απαγορεύεται η συνταγογράφηση του φαρμάκου σε άτομα που έχουν διαπιστωθεί ότι φέρουν το αλληλόμορφο HLA B*5701.

Το διάλυμα χρησιμοποιείται ανεξάρτητα από την πρόσληψη τροφής. Το φάρμακο διατίθεται επίσης σε μορφή δισκίου.

Δοσολογικά μεγέθη για παιδιά βάρους άνω των 25 kg και ενήλικες: συνιστάται η λήψη 600 mg του φαρμάκου (ή 30 ml) την ημέρα - είτε σε 2 δόσεις (300 mg/15 ml) είτε ολόκληρης της ημερήσιας δόσης σε 1 δόση.

Παιδιά που ζυγίζουν λιγότερο από 25 κιλά.

Τα παιδιά άνω του 1 έτους πρέπει να λαμβάνουν 8 mg/kg την ημέρα (με δύο δόσεις) ή 16 mg/kg (με μία δόση). Δεν επιτρέπονται περισσότερα από 600 mg (ή 30 ml) του φαρμάκου την ημέρα.

Τα βρέφη ηλικίας 3-12 μηνών θα πρέπει να λαμβάνουν το φάρμακο σε ποσότητα 8 mg/kg (δύο φορές την ημέρα). Εάν δεν είναι δυνατή η χρήση του φαρμάκου δύο φορές την ημέρα, θα πρέπει να εξεταστεί η επιλογή λήψης εφάπαξ δόσης 16 mg/kg την ημέρα. Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι οι πληροφορίες σχετικά με τη χρήση του φαρμάκου σε εφάπαξ ημερήσια δόση για αυτήν την ηλικιακή κατηγορία είναι πολύ περιορισμένες.

Κατά την αλλαγή από δύο φορές την ημέρα σε μία εφάπαξ δόση, θα πρέπει να λαμβάνετε την εφάπαξ δόση (που ορίζεται παραπάνω) περίπου 12 ώρες μετά τη λήψη της ημερήσιας δόσης σε 2 δόσεις και στη συνέχεια να συνεχίσετε να παίρνετε το φάρμακο στα διαστήματα που απαιτούνται για εφάπαξ χρήση (24 ώρες). Κατά την αλλαγή από μία εφάπαξ δόση σε δύο φορές την ημέρα, θα πρέπει να λαμβάνετε το πρώτο μέρος της δις ημερήσιας δόσης περίπου 24 ώρες μετά τη λήψη της τελευταίας εφάπαξ δόσης.

[ 10 ], [ 11 ]

Χρήση Ziagen κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης

Συνήθως, κατά τη λήψη απόφασης σχετικά με τη χρήση αντιρετροϊκών φαρμάκων για τη θεραπεία του HIV σε έγκυες γυναίκες και για τη μείωση του κινδύνου κάθετης μετάδοσης της νόσου στο παιδί, λαμβάνονται υπόψη οι πληροφορίες που λαμβάνονται από δοκιμές σε ζώα, καθώς και η υπάρχουσα κλινική εμπειρία με τη χρήση του Ziagen σε έγκυες γυναίκες.

Πειράματα σε ζώα έχουν δείξει εμβρυοτοξικότητα σε αρουραίους, αλλά όχι σε κουνέλια. Έχουν παρατηρηθεί καρκινογόνες επιδράσεις σε ζωικά μοντέλα, αλλά η φαρμακευτική σημασία αυτών των δεδομένων δεν έχει τεκμηριωθεί. Έχει διαπιστωθεί ότι η αβακαβίρη και τα προϊόντα διάσπασής της μπορούν να διαπεράσουν τον ανθρώπινο πλακούντα.

Σε έγκυες γυναίκες που έλαβαν το φάρμακο κατά το 1ο τρίμηνο (περισσότερες από 800 περιπτώσεις), καθώς και σε εκείνες που το έλαβαν κατά το 2ο και 3ο τρίμηνο (περισσότερες από 1000 περιπτώσεις), δεν παρατηρήθηκαν νεογνικές/εμβρυϊκές αντιδράσεις ή συγγενείς ανωμαλίες στο έμβρυο. Αυτές οι πληροφορίες μας επιτρέπουν να συμπεράνουμε ότι ο κίνδυνος συγγενούς ανωμαλίας στους ανθρώπους είναι πολύ χαμηλός.

Μιτοχονδριακές διαταραχές: Έχει αποδειχθεί ότι τα νουκλεοσιδικά και νουκλεοτιδικά ανάλογα φαρμάκων προκαλούν μιτοχονδριακή βλάβη σε δοκιμές in vitro ή in vivo. Υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με τη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία σε παιδιά αρνητικά για τον ιό HIV, των οποίων οι μητέρες χρησιμοποίησαν νουκλεοσιδικά ανάλογα φαρμάκων κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή κατά τη διάρκεια της μεταγεννητικής περιόδου.

Πειράματα σε αρουραίους έδειξαν ότι η αβακαβίρη και οι μεταβολίτες της διεισδύουν στο γάλα τους. Το δραστικό συστατικό του φαρμάκου μπορεί επίσης να απεκκριθεί στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με τη χρήση του φαρμάκου από βρέφη κάτω των 3 μηνών. Από αυτή την άποψη, συνιστάται η αποχή από τον θηλασμό κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Ziagen. Γενικά, οι μητέρες με HIV συνιστάται να απέχουν από τον θηλασμό σε κάθε περίπτωση για να αποφύγουν τον κίνδυνο μετάδοσης της λοίμωξης στο παιδί.

Αντενδείξεις

Κύριες αντενδείξεις:

• υπερευαισθησία στην αβακαβίρη ή σε άλλα συστατικά του φαρμάκου.
• μέτρια έως σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια.
• Δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με την ασφάλεια χρήσης του φαρμάκου για βρέφη κάτω των 3 μηνών, επομένως απαγορεύεται η συνταγογράφηση του για αυτήν την ηλικιακή κατηγορία.

Παρενέργειες Ziagen

Η προέλευση πολλών παρενεργειών δεν έχει ακόμη εξηγηθεί - δεν είναι γνωστό εάν σχετίζονται με τη χρήση του Ziagen ειδικά ή άλλων φαρμάκων ή εάν προέκυψαν ως συνέπεια της ίδιας της νόσου. Οι κύριες διαταραχές:

• προβλήματα με το γαστρεντερικό σωλήνα και τις μεταβολικές διεργασίες: συχνά παρατηρείται υπερλακταταιμία ή ανορεξία. Περιστασιακά αναπτύσσεται γαλακτική οξέωση.
• αλλοιώσεις στο νευρικό σύστημα: συχνά εμφανίζονται πονοκέφαλοι.
• εκδηλώσεις από το πεπτικό σύστημα: συχνά εμφανίζονται έμετος, διάρροια ή ναυτία. Περιστασιακά παρατηρείται παγκρεατίτιδα, αλλά δεν έχει καταστεί δυνατό να διαπιστωθεί ότι η ανάπτυξή της σχετίζεται με τη χρήση φαρμάκων.
• αλλοιώσεις των υποδόριων στρωμάτων και της επιφάνειας του δέρματος: συχνά εμφανίζεται εξάνθημα (χωρίς συστηματικές εκδηλώσεις). Περιστασιακά εμφανίζεται σύνδρομο Stevens-Johnson, πολύμορφο ερύθημα ή TEN.
• Συστηματικές διαταραχές: συχνά παρατηρείται αίσθημα λήθαργου ή κόπωσης, καθώς και πυρετός.

Υπερβολική δόση

Έχουν διεξαχθεί κλινικές δοκιμές με εφάπαξ δόσεις έως 1,2 g του φαρμάκου (και έως 1,8 g του φαρμάκου ανά ημέρα) και δεν έχουν εντοπιστεί νέες ανεπιθύμητες ενέργειες εκτός από εκείνες που αναφέρθηκαν με τις τυπικές δόσεις. Δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με τη χρήση υψηλότερων δόσεων του διαλύματος.

Εάν αναπτυχθεί δηλητηρίαση, ο ασθενής χρειάζεται συνεχή παρακολούθηση για τον προσδιορισμό των εκδηλώσεων τοξικότητας. Εάν είναι απαραίτητο, θα πρέπει να διεξάγονται υποστηρικτικές διαδικασίες θεραπείας. Δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με τη δυνατότητα απομάκρυνσης της αβακαβίρης χρησιμοποιώντας διαδικασίες αιμοκάθαρσης ή περιτοναϊκής κάθαρσης.

[ 12 ], [ 13 ]

Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα

Πειραματικές δοκιμές in vitro έδειξαν ότι η πιθανότητα αλληλεπιδράσεων με άλλα φάρμακα μέσω του στοιχείου 450 είναι αρκετά χαμηλή για την αβακαβίρη. Το στοιχείο 450 δεν συμμετέχει σημαντικά στον μεταβολισμό της ουσίας και η ίδια η αβακαβίρη δεν αναστέλλει τις μεταβολικές διεργασίες μέσω του ενζύμου CYP3A4, το οποίο αποτελεί μέρος του αιμοπρωτεϊνικού συστήματος P450. Διαπιστώθηκε ότι οι δοκιμές in vitro έδειξαν ότι το φάρμακο σε φαρμακευτικά δραστικές συγκεντρώσεις δεν αναστέλλει τα ένζυμα CYP3A4, CYP2C9 ή CYP2D6. Σε κλινικές δοκιμές, δεν παρατηρήθηκε επαγωγή μεταβολικών διεργασιών στο ήπαρ, επομένως η πιθανότητα αλληλεπιδράσεων με άλλους αναστολείς αντιρετροϊκής πρωτεάσης, καθώς και με άλλα φάρμακα, ο μεταβολισμός των οποίων πραγματοποιείται μέσω πολλών ενζύμων P450, είναι εξαιρετικά χαμηλή. Μελέτες έχουν επίσης δείξει ότι δεν υπάρχει σημαντική αλληλεπίδραση για θεραπευτικές διεργασίες μεταξύ του Ziagen και της λαμιβουδίνης ή της ζιδοβουδίνης.

Φάρμακα που έχουν τη δυνατότητα να επάγουν ένζυμα (π.χ. φαινοβαρβιτάλη με ριφαμπικίνη ή φαινυτοΐνη), επηρεάζοντας την UFDGT, μπορεί να μειώσουν ελαφρώς τα επίπεδα της αβακαβίρης στο πλάσμα.

Ο μεταβολισμός του φαρμάκου αλλάζει υπό την επίδραση της αιθυλικής αλκοόλης - υπάρχει αύξηση στο επίπεδο AUC - κατά περίπου 41%. Αλλά αυτός ο δείκτης δεν θεωρείται σημαντικός. Με τη σειρά του, η αβακαβίρη δεν επηρεάζει τον μεταβολισμό της αιθυλικής αλκοόλης.

Δεδομένα που ελήφθησαν από φαρμακοκινητικές δοκιμές δείχνουν ότι ο συνδυασμός 600 mg (δύο φορές την ημέρα) Ziagen με μεθαδόνη μειώνει τις μέγιστες τιμές της αβακαβίρης κατά 35% και καθυστερεί τον χρόνο επίτευξής τους κατά 60 λεπτά, αλλά το επίπεδο AUC παραμένει το ίδιο. Οι αλλαγές στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες του φαρμάκου δεν έχουν κλινική σημασία. Οι δοκιμές έδειξαν επίσης ότι το φάρμακο αυξάνει τις μέσες τιμές της συνολικής κάθαρσης της μεθαδόνης κατά 22%. Εξαιτίας αυτού, μπορεί να εμφανιστεί επαγωγή ενζύμων που μεταβολίζουν τα φάρμακα. Τα άτομα που λαμβάνουν θεραπεία με μεθαδόνη θα πρέπει να παρακολουθούνται συνεχώς από γιατρούς - για σημάδια στέρησης που εμφανίζονται κατά τη διάρκεια της δοσολογίας. Εάν αναπτυχθεί μια τέτοια κατάσταση, μπορεί να απαιτηθεί νέα αλλαγή στη δοσολογία της μεθαδόνης.

Τα ρετινοειδή απεκκρίνονται με τη συμμετοχή του στοιχείου αλκοολική αφυδρογονάση. Μπορεί να εμφανιστούν αλληλεπιδράσεις με το φάρμακο, αν και δεν έχουν μελετηθεί.

Επειδή η ριμπαβιρίνη και η αβακαβίρη φωσφορυλιώνονται με παρόμοιους τρόπους, αναμένονται ενδοκυτταρικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ τους. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε μείωση των ενδοκυτταρικών φωσφορυλιωμένων προϊόντων αποικοδόμησης της ριμπαβιρίνης, η οποία στη συνέχεια μπορεί να μειώσει τις πιθανότητες επίτευξης παρατεταμένης ιολογικής απόκρισης σε άτομα που έχουν μολυνθεί από τον ιό της ηπατίτιδας C (στην περίπτωση θεραπείας με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη/ριμπαβιρίνη). Η ιατρική βιβλιογραφία παρέχει αντικρουόμενες πληροφορίες σχετικά με τον συνδυασμό του Ziagen με ριμπαβιρίνη. Ορισμένες πηγές υποδηλώνουν ότι άτομα που έχουν συν-μολυνθεί με HIV και ιό ηπατίτιδας C και λαμβάνουν αντιρετροϊκά φάρμακα που περιέχουν αβακαβίρη, διατρέχουν κίνδυνο εξασθενημένης απόκρισης στη θεραπεία με πεγκυλιωμένη ριμπαβιρίνη/ιντερφερόνη. Επομένως, πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τον συνδυασμό αυτών των φαρμάκων.

[ 14 ]

Συνθήκες αποθήκευσης

Το Ziagen πρέπει να φυλάσσεται σε μέρος που δεν μπορούν να φτάσουν μικρά παιδιά, σε θερμοκρασία που δεν υπερβαίνει τους 30°C.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Διάρκεια ζωής

Το Ziagen πρέπει να χρησιμοποιηθεί εντός 2 ετών από την ημερομηνία παρασκευής του φαρμάκου. Ωστόσο, ένα ανοιχτό μπουκάλι έχει διάρκεια ζωής που δεν υπερβαίνει τους 2 μήνες.

[ 18 ], [ 19 ]