Ribomustine

Η υδροχλωρική βενδαμουστίνη είναι ένα αλκυλιωτικό αντικαρκινικό φάρμακο με διλειτουργική αλκυλιωτική δράση.

Ενδείξεις ribomustine

• Θεραπεία πρώτης γραμμής για χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (στάδιο Binet Β και C) όταν η συνδυασμένη θεραπεία με φλουδαραβίνη είναι ακατάλληλη.
• Μονοθεραπεία για αδρανές μη-Hodgkin λέμφωμα για εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια ή 6 μήνες μετά από ριτουξιμάμπη ή θεραπεία που περιέχει ριτουξιμάμπη. - Θεραπεία πρώτης γραμμής σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη για πολλαπλό μυέλωμα (στάδιο II με εξέλιξη κατά Dury-Salmon ή στάδιο III) σε ασθενείς άνω των 65 ετών για τους οποίους η μεταμόσχευση βλαστοκυττάρων είναι ακατάλληλη και οι οποίοι έχουν κλινική νευροπάθεια κατά τη στιγμή της διάγνωσης χρησιμοποιώντας θαλιδομίδη ή βορτεζομίμπη.

Τύπος απελευθέρωσης

1 φιαλίδιο περιέχει 25 mg ή 100 mg υδροχλωρικής βενδαμουστίνης.

Έκδοχο: μαννιτόλη (E 421).

Σκόνη για την παρασκευή συμπυκνώματος για την παρασκευή διαλύματος προς έγχυση.

Κύριες φυσικοχημικές ιδιότητες: λευκή μικροκρυσταλλική σκόνη.

Φαρμακοδυναμική

Η αντινεοπλασματική και κυτταροτοξική δράση της υδροχλωρικής βενδαμουστίνης οφείλεται κυρίως στον σχηματισμό διασταυρούμενων δεσμών μονόκλωνων και δίκλωνων μορίων DNA λόγω αλκυλίωσης. Ως αποτέλεσμα, η λειτουργία της μήτρας του DNA και η σύνθεσή του επηρεάζονται.

Η αντινεοπλασματική δράση της υδροχλωρικής βενδαμουστίνης έχει επιβεβαιωθεί σε πολυάριθμες in vitro μελέτες σε διάφορες κυτταρικές σειρές όγκων (καρκίνος του μαστού, μη μικροκυτταρικός και μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα, καρκίνος των ωοθηκών και διάφοροι τύποι λευχαιμίας) και in vivo σε διάφορα πειραματικά μοντέλα αδενικών όγκων, σαρκώματος, λεμφώματος, λευχαιμίας και μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα).

Το προφίλ δράσης της υδροχλωρικής βενδαμουστίνης ήταν εμφανές σε ανθρώπινα καρκινικά κύτταρα και διέφερε από αυτό άλλων αλκυλιωτικών παραγόντων.

Η υδροχλωρική βενδαμουστίνη δεν εμφανίζει καθόλου ή εμφανίζει μόνο ήπια διασταυρούμενη αντοχή σε ανθρώπινες κυτταρικές σειρές όγκων με διαφορετικούς μηχανισμούς αντοχής, η οποία οφείλεται τουλάχιστον εν μέρει σε αλληλεπιδράσεις με το DNA που διαρκούν περισσότερο σε σύγκριση με άλλους αλκυλιωτικούς παράγοντες. Επιπλέον, κλινικές μελέτες έχουν διαπιστώσει ότι δεν υπάρχει πλήρης διασταυρούμενη αντοχή μεταξύ της βενδαμουστίνης και των ανθρακυκλινών ή των αλκυλιωτικών παραγόντων ή της ριτουξιμάμπης. Ωστόσο, ένας μικρός αριθμός ασθενών

Φαρμακοκινητική

Διανομή

Ο χρόνος ημιζωής στη φάση 1 (t 1/2) μετά από ενδοφλέβια έγχυση βενδαμουστίνης διάρκειας 30 λεπτών σε δόση 120 mg/m 2 επιφάνειας σώματος ήταν 28,2 λεπτά. Μετά από ενδοφλέβια έγχυση του φαρμάκου για 30 λεπτά, ο κεντρικός όγκος κατανομής ήταν 19,3 L. Μετά από χορήγηση bolus του φαρμάκου σε ισορροπία, ο όγκος κατανομής ήταν 15,8-20,5 L.

Περισσότερο από το 95% της δραστικής ουσίας συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος του αίματος (κυρίως με την αλβουμίνη).

Μεταβολισμός

Η υδροχλωρική βενδαμουστίνη μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ. Η κύρια οδός απέκκρισης της υδροχλωρικής βενδαμουστίνης από τον οργανισμό είναι η υδρόλυσή της για τον σχηματισμό μονοϋδροξυ- και διυδροξυβενδαμουστίνης. Το ισοένζυμο CYP 1A2 του κυτοχρώματος P450 εμπλέκεται στον σχηματισμό της Ν-δεσμεθυλοβενδαμουστίνης και του μεταβολίτη γ-υδροξυβενδαμουστίνης στο ήπαρ. Άλλες σημαντικές οδοί μεταβολισμού της βενδαμουστίνης περιλαμβάνουν τη σύνδεση με τη γλουταθειόνη. In vitro, η βενδαμουστίνη δεν αναστέλλει τα CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 και CYP ZA4.

Απέκκριση

Η μέση συνολική κάθαρση μετά από 30λεπτη έγχυση του φαρμάκου σε 12 άτομα σε δόση 120 mg/m2 ήταν 639,4 mL/min. Περίπου το 20% της χορηγούμενης δόσης απεκκρίθηκε με τα ούρα εντός 24 ωρών.

Η αμετάβλητη βενδαμουστίνη και οι μεταβολίτες της που απεκκρίνονται στα ούρα κατανέμονται κατά φθίνουσα σειρά ως εξής: μονοϋδροξυβενδαμουστίνη > βενδαμουστίνη > διυδροξυβενδαμουστίνη > οξειδωμένος μεταβολίτης > Ν-δεσμεθυλοβενδαμουστίνη.

Οι πολικοί μεταβολίτες απεκκρίνονται κυρίως με τη χολή.

Φαρμακοκινητική στην ηπατική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με ποσοστό 30-70% εμπλοκής όγκου/μεταστατικού οργάνου και ελαφρά μείωση της ηπατικής λειτουργίας (χολερυθρίνη ορού < 1,2 mg/dL) σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική και νεφρική λειτουργία, δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στις τιμές: Μέγιστη συγκέντρωση βενδαμουστίνης στο πλάσμα (Cmah), χρόνος επίτευξης μέγιστης συγκέντρωσης στο αίμα (tmah), περιοχή κάτω από την φαρμακοκινητική καμπύλη (AUC), χρόνος ημιζωής βήτα φάσης (t1/2β), όγκος κατανομής, κάθαρση και απέκκριση.

Φαρμακοκινητική στη νεφρική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης > 10 mL/min (συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση) σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική και νεφρική λειτουργία, δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές ως προς: τη βήτα φάση (t1/2β), τον όγκο κατανομής και την απέκκριση.

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Οι φαρμακοκινητικές μελέτες περιελάμβαναν ασθενείς ηλικίας έως 84 ετών. Ο παράγοντας Bic δεν έχει σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της υδροχλωρικής βενδαμουστίνης.

Δοσολογία και χορήγηση

Σχεδιασμένο για χορήγηση σε διάστημα 30-60 λεπτών.

Η ριβομουστίνη χρησιμοποιείται μόνο υπό την επίβλεψη γιατρού με εμπειρία στην αντινεοπλασματική θεραπεία. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το φάρμακο, οι οδηγίες χρήσης του θα πρέπει να ακολουθούνται αυστηρά.

Η καταστολή της λειτουργίας του μυελού των οστών σχετίζεται με αυξημένη αιματολογική τοξικότητα της χημειοθεραπείας. Η θεραπεία με το φάρμακο δεν πρέπει να ξεκινά εάν ο αριθμός λευκοκυττάρων στο περιφερικό αίμα είναι <3×109/L ή/και ο αριθμός αιμοπεταλίων είναι <75×109/L (βλ. παράγραφο «Αντενδείξεις»).

Μονοθεραπεία για χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία

Η ριβομουστίνη χορηγείται σε δόση 100 mg/m2 τις ημέρες 1 και 2 της αγωγής. Η αγωγή επαναλαμβάνεται κάθε 4 εβδομάδες.

Μονοθεραπεία αδρανούς μη-Hodgkin λεμφώματος ανθεκτικού στη ριτουξιμάμπη.

Η ριβομουστίνη χορηγείται σε δόση 120 mg/m2 τις ημέρες 1 και 2 της αγωγής. Η αγωγή επαναλαμβάνεται κάθε 3 εβδομάδες.

Πολλαπλό μυέλωμα

Η ριβομουστίνη χρησιμοποιείται σε δόση 120-150 mg/m2 την 1η και 2η ημέρα της αγωγής, σε δόση 60 mg/m2 ημερησίως από την 1η έως την 4η ημέρα της αγωγής με πρεδνιζολόνη ενδοφλεβίως ή από το στόμα. Η αγωγή επαναλαμβάνεται κάθε 4 εβδομάδες.

Η θεραπεία με το φάρμακο θα πρέπει να διακόπτεται εάν ο αριθμός των λευκοκυττάρων στο περιφερικό αίμα είναι <3×109/L και/ή ο αριθμός των αιμοπεταλίων <75×109/L. Η θεραπεία μπορεί να συνεχιστεί εάν ο αριθμός των λευκοκυττάρων αυξηθεί σε >4×109/L και ο αριθμός των αιμοπεταλίων >100×109/L.

Μείωση των λευκοκυττάρων, των ουδετερόφιλων και των αιμοπεταλίων, κατά κανόνα, παρατηρείται στις 14-20 ημέρες, ανάρρωση - μετά από 3-5 εβδομάδες. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας συνιστάται η παρακολούθηση των αιματολογικών εξετάσεων (βλ. ενότητα "Ιδιαιτερότητες χρήσης").

Για μη αιματολογική τοξικότητα, η μείωση της δόσης θα πρέπει να βασίζεται στην επιδείνωση των γενικών κριτηρίων τοξικότητας κατά τη διάρκεια της αρχικής θεραπείας. Συνιστάται η μείωση της δόσης κατά 50% στο επίπεδο 3 των γενικών κριτηρίων τοξικότητας, και η διακοπή του φαρμάκου στο επίπεδο 4 των γενικών κριτηρίων τοξικότητας.

Εάν είναι απαραίτητο, η μείωση της δόσης θα πρέπει να γίνεται ξεχωριστά την 1η και 2η ημέρα της θεραπείας.

Χρήση σε ασθενείς με διαταραγμένη ηπατική λειτουργία

Με βάση τα φαρμακοκινητικά δεδομένα, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με μέτρια μειωμένη ηπατική λειτουργία (επίπεδο χολερυθρίνης ορού < 1,2 mg/dL).

Συνιστάται μείωση της δόσης κατά 30% για ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (επίπεδο χολερυθρίνης ορού 1,2-3 mg/dL). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για χρήση σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (επίπεδο χολερυθρίνης ορού > 3 mg/dL) (βλ. Αντενδείξεις).

Χρήση σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία

Με βάση τα φαρμακοκινητικά δεδομένα, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης > 10 mL/min. Περιορισμένη εμπειρία χρήσης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.

Συστάσεις για την παρασκευή διαλύματος προς έγχυση.

Κατά την παρασκευή του διαλύματος, τα αναπνευστικά όργανα, το δέρμα και οι βλεννογόνοι του ιατρικού προσωπικού θα πρέπει να προστατεύονται (να φορούν γάντια και προστατευτικά ρούχα). Σε περίπτωση επαφής με το δέρμα και τους βλεννογόνους, είναι απαραίτητο να τα πλύνετε με σαπούνι και νερό, σε περίπτωση επαφής με τα μάτια - ξεπλύνετε με φυσιολογικό ορό. Εάν είναι δυνατόν, συνιστάται η χρήση ειδικού προστατευτικού εξοπλισμού μιας χρήσης με αδιάβροχη απορροφητική επιφάνεια. Οι έγκυες γυναίκες δεν πρέπει να αραιώνουν τα κυτταροστατικά.

Για την παρασκευή του διαλύματος, το περιεχόμενο ενός φιαλιδίου Ριβομουστίνης διαλύεται σε ενέσιμο νερό όπως υποδεικνύεται παρακάτω:

• Σε ένα φιαλίδιο που περιέχει 25 mg υδροχλωρικής βενδαμουστίνης, προσθέστε 10 ml ύδατος για ένεση, μετά το οποίο το φιαλίδιο ανακινείται.
• Σε ένα φιαλίδιο που περιέχει 100 mg υδροχλωρικής βενδαμουστίνης, προσθέστε 40 ml ύδατος για ένεση και στη συνέχεια ανακινήστε το φιαλίδιο.

Αμέσως μετά τη λήψη ενός διαυγούς διαλύματος (συνήθως μετά από 5-10 λεπτά), η συνολική δόση ριβομουστίνης αραιώνεται με διάλυμα χλωριούχου νατρίου 0,9% και ο τελικός όγκος του διαλύματος πρέπει να είναι περίπου 500 ml.

Η ριβομουστίνη μπορεί να αραιωθεί μόνο με διάλυμα χλωριούχου νατρίου 0,9%. Δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται άλλα ενέσιμα διαλύματα.

Πρέπει να τηρούνται οι κανόνες ασηψίας.

Παιδιά

Η ριβομουστίνη δεν χρησιμοποιείται σε παιδιά λόγω έλλειψης δεδομένων σχετικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του φαρμάκου.

Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στην υδροχλωρική βενδαμουστίνη και/ή στη μαννιτόλη· περίοδος θηλασμού· σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (επίπεδο χολερυθρίνης > 3,0 mg/dL· ίκτερος· σοβαρή καταστολή του μυελού των οστών και έντονες αλλαγές στον αριθμό των μορφικών στοιχείων στο αίμα (μείωση του αριθμού των λευκοκυττάρων έως <3×109/L και/ή των αιμοπεταλίων <75×109/L· χειρουργική επέμβαση λιγότερο από 30 ημέρες πριν από τη θεραπεία· λοιμώξεις, ιδιαίτερα εκείνες που συνοδεύονται από λευκοπενία· περίοδος εμβολιασμού κατά του κίτρινου πυρετού

Παρενέργειες ribomustine

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες με την υδροχλωρική βενδαμουστίνη είναι αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες (λευκοπενία, θρομβοπενία), δερματική τοξικότητα (αλλεργικές αντιδράσεις), ιδιοσυστατικά συμπτώματα (πυρετός) και γαστρεντερικά συμπτώματα (ναυτία, έμετος).

Κλάση /σύστημα /οργάνωση από την MedDRA	Πολύ συχνά. ≥ 1/10	Συχνά ≥ 1/100 έως < 1/10	Σπάνια ≥ 1/1000 Σε < 1/100	Σπάνια ≥ 1/10.000 έως < 1/1000	Πολύ σπάνιες < 1/10000	Άγνωστη συχνότητα (δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα)
Λοιμώξεις και προσβολές	Λοίμωξη από NOS. Συμπεριλαμβανομένων ευκαιριακών λοιμώξεων (π.χ. έρπης ζωστήρας, κυτταρομεγαλοϊός, ηπατίτιδα Β)	Πνευμονοκυστική Πνευμονία	Σήψη	Πρωτοπαθής άτυπη πνευμονία
Ένας νέος σχηματισμός ντόμπρο- Ποιοτική, κακοήθης	Σύνδρομο λύσης όγκου	Μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο, οξεία μυελογενής λευχαιμία
Αιμοστατικό και λεμφικό σύστημα	Λευκοπενία ΜΑΚ*, θρομβοπενία, λεμφοπενία	Αιμορραγία, αναιμία, Ουδετεροπενία	Πανκυτταροπενία	Ήττα Μυελός των οστών	Αιμόλυση
Ανοσοποιητικό σύστημα	Αντιδράσεις υπερευαισθησίας NOS *	Αναφυλακτική αντίδραση, αναφυλακτοειδής αντίδραση	Αναφυλακτικό σοκ
Νευρικό σύστημα	Πονοκέφαλο	Αϋπνία, Ζάλη	Υπνηλία, Αφωνία	Διαταραχές γεύσης, παραισθησία, περιφερική αισθητηριακή νευροπάθεια, αντιχολινεργικό σύνδρομο, νευρολογικές διαταραχές, αταξία, εγκεφαλίτιδα
Από την πλευρά της καρδιάς	Καρδιακές λειτουργικές διαταραχές όπως αίσθημα παλμών, στηθάγχη, αρρυθμίες	Περικαρδιακή συλλογή, έμφραγμα του μυοκαρδίου, καρδιακή ανεπάρκεια	Ταχυκαρδία	Κολπική μαρμαρυγή
Αγγείων	Υπόταση, υπέρταση.	Οξεία κυκλοφορική Αγγειακή ανεπάρκεια	Φλεβίτιδα
Αναπνευστικό σύστημα, θώρακας και μεσοθωρακικά όργανα.	Πνευμονική δυσλειτουργία	Πνευμονική ίνωση
Διαταραχές του γαστρεντερικού σωλήνα	Ναυτία, μπλε- Άξονας	Διάρροια, δυσκοιλιότητα, στοματίτιδα	Αιμορραγική οισοφαγίτιδα, γαστρεντερική αιμορραγία.
Δέρμα και υποδόριος ιστός	Αλωπεκίαση, Δερματικές διαταραχές NAS.	Ερύθημα, δερματίτιδα, κνησμός, κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, υπεριδρωσία	Σύνδρομο Stevens-Johnson, τοξική επιδερμική νεκρόλυση, Αντίδραση στο φάρμακο με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (σύνδρομο DRESS)*
Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και των μαστικών αδένων	Αμηνόρροια	Αγονία
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων	Ηπατική ανεπάρκεια
Γενικές διαταραχές, διαταραχές στο σημείο χορήγησης	Φλεγμονή των βλεννογόνων, Αδυναμία, πυρεξία.	Πόνος, πυρετός, αφυδάτωση, ανορεξία.	Πολυοργανική ανεπάρκεια
Εργαστηριακές δοκιμές	Μείωση της αιμοσφαιρίνης, αύξηση της κρεατινίνης και της ουρίας	Αύξηση της αλανινικής αμινοτρανσφεράσης/ Ασπαρτική-αμινοτρανσφεράση, αλκαλική φωσφατάση, επίπεδο χολερυθρίνης, υποκαλιαιμία
Νεφρικές και ουρογεννητικές διαταραχές	Νεφρική ανεπάρκεια

NOS - Δεν ορίζεται διαφορετικά.

* συνδυαστική θεραπεία με ριτουξιμάμπη.

Έχουν υπάρξει μεμονωμένες αναφορές κνίδωσης, τοπικού ερεθισμού και θρομβοφλεβίτιδας, νέκρωσης μαλακών ιστών μετά από τυχαία χορήγηση εκτός αγγείου, πανκυτταροπενίας, επανενεργοποίησης του ιού της ηπατίτιδας Β, συνδρόμου λύσης όγκου και αναφυλαξίας.

Ο κίνδυνος μυελοδυσπλαστικού συνδρόμου και οξείας μυελογενούς λευχαιμίας αυξάνεται σε ασθενείς που λαμβάνουν αλκυλιωτικούς παράγοντες (συμπεριλαμβανομένης της βενδαμουστίνης). Η εμφάνιση δευτερογενών όγκων μπορεί να αναπτυχθεί αρκετά χρόνια μετά τη διακοπή της χημειοθεραπείας.

Υπερβολική δόση

Η μέγιστη ανεκτή δόση ήταν 280 mg/m2 30λεπτη έγχυση ριβομουστίνης μία φορά κάθε 3 εβδομάδες.

Τα καρδιακά συμβάντα γενικών κριτηρίων για τοξικότητα βαθμού 2 εκδηλώθηκαν με ισχαιμικές αλλαγές στο ΗΚΓ και αξιολογήθηκαν ως οριακά δοσοεξαρτώμενα.

Σε μια περαιτέρω μελέτη με 30λεπτη έγχυση Ριβομουστίνης τις ημέρες 1 και 2 της αγωγής κάθε τρεις εβδομάδες, η μέγιστη ανεκτή δόση ήταν 180 mg/m2. Η τοξικότητα που περιόριζε τη δόση ήταν θρομβοπενία βαθμού 4. Η καρδιακή τοξικότητα δεν ήταν τοξικότητα που περιόριζε τη δόση σε αυτό το θεραπευτικό σχήμα.

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, είναι πιθανό να επιδεινωθούν οι εκδηλώσεις των ανεπιθύμητων ενεργειών.

Θεραπευτικά μέτρα

Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο. Για τη διόρθωση των αιματολογικών παρενεργειών, μπορεί να είναι απαραίτητη η μεταμόσχευση μυελού των οστών και η θεραπεία με μετάγγιση (αιμοπεταλίων, μάζας ερυθρών αιμοσφαιρίων) ή η χρήση αιματολογικών αυξητικών παραγόντων. Η υδροχλωρική βενδαμουστίνη ή οι μεταβολίτες της απομακρύνονται ασήμαντα κατά τη διάρκεια της αιμοκάθαρσης.

Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες in vivo.

Κατά την ταυτόχρονη χρήση ριβομουστίνης με μυελοκατασταλτικούς παράγοντες, η δράση της ριβομουστίνης ή/και φαρμάκων που επηρεάζουν τον μυελό των οστών μπορεί να ενισχυθεί. Η χορήγηση οποιασδήποτε θεραπείας που εξασθενεί τη γενική κατάσταση του ασθενούς ή καταστέλλει τη λειτουργία του μυελού των οστών μπορεί να αυξήσει τις τοξικές επιδράσεις της ριβομουστίνης.

Η ταυτόχρονη χρήση ριβομουστίνης με κυκλοσπορίνη ή τακρόλιμους μπορεί να οδηγήσει σε σημαντική ανοσοκαταστολή με κίνδυνο λεμφοϋπερπλασίας.

Τα κυτταροστατικά μπορεί να μειώσουν την παραγωγή αντισωμάτων μετά τον εμβολιασμό με ζωντανά εμβόλια και να αυξήσουν τον κίνδυνο λοίμωξης, η οποία μπορεί να είναι θανατηφόρα. Ο κίνδυνος αυξάνεται σε ασθενείς με εξασθενημένο ανοσοποιητικό σύστημα ως αποτέλεσμα υποκείμενης νόσου.

Η βενδαμουστίνη μεταβολίζεται από το ισοένζυμο CYP 1A2 του κυτοχρώματος P450 (βλ. ενότητα Φαρμακοκινητική). Επομένως, υπάρχει πιθανή αλληλεπίδραση με αναστολείς του CYP 1A2 όπως η φλουβοξαμίνη, η σιπροφλοξασίνη, η ακυκλοβίρη και η σιμετιδίνη.

Συνθήκες αποθήκευσης

Φυλάσσετε σε μέρος προστατευμένο από το φως σε θερμοκρασία που δεν υπερβαίνει τους 25 °C. Να φυλάσσεται μακριά από παιδιά.

Ειδικές Οδηγίες

Μυελοκαταστολή

Οι ασθενείς που χρησιμοποιούν βενδαμουστίνη μπορεί να εμφανίσουν μυελοκαταστολή, επομένως είναι απαραίτητο να παρακολουθείται το επίπεδο των λευκοκυττάρων, των αιμοπεταλίων, της αιμοσφαιρίνης και των ουδετερόφιλων τουλάχιστον μία φορά την εβδομάδα. Η πορεία της θεραπείας με Ριβομουστίνη μπορεί να συνεχιστεί εάν οι ακόλουθοι δείκτες: λευκοκύτταρα >4×109/L και αιμοπετάλια >100×109/L.

Λοιμώξεις

Έχουν αναφερθεί λοιμώξεις με σοβαρές ή θανατηφόρες εκβάσεις με τη βενδαμουστίνη, συμπεριλαμβανομένων βακτηριακών λοιμώξεων (πνευμονία και σήψη) και λοιμώξεων που προκαλούνται από ευκαιριακούς μικροοργανισμούς (ευκαιριακές λοιμώξεις), όπως πνευμονοκυστική πνευμονία, ανεμοβλογιά ζωστήρα και κυτταρομεγαλοϊό. Μετά τη χρήση βενδαμουστίνης, κυρίως σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη ή ομπινουτουζουμάμπη, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις προοδευτικής πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας (PML), συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιστατικών.

Η θεραπεία με υδροχλωρική βενδαμουστίνη μπορεί να οδηγήσει σε παρατεταμένη λεμφοκυτταροπενία (< 600/μL) και μειωμένα CD4-θετικά Τ κύτταρα (Τ-βοηθητικά κύτταρα) (< 200/μL) για τουλάχιστον 7-9 μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας. Η λεμφοκυτταροπενία και η μείωση του αριθμού των CD4-θετικών Τ κυττάρων φαίνεται να είναι πιο έντονες όταν η βενδαμουστίνη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη. Ασθενείς με λευκοπενία και χαμηλό αριθμό CD4-θετικών Τ κυττάρων που προκαλείται από τη χρήση βενδαμουστίνης είναι πιο ευάλωτοι στην ανάπτυξη (ευκαιριακών) λοιμώξεων. Επομένως, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για συμπτώματα αναπνευστικής δυσχέρειας κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να αναφέρουν αμέσως τυχόν νέα σημάδια λοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένου του πυρετού ή των αναπνευστικών συμπτωμάτων. Εάν υπάρχουν σημάδια (ευκαιριακών) λοιμώξεων, θα πρέπει να εξεταστεί η διακοπή της θεραπείας με υδροχλωρική βενδαμουστίνη.

Κατά τη διαφορική διάγνωση σε ασθενείς με νέα ή επιδεινούμενα νευρολογικά, γνωστικά ή συμπεριφορικά σημεία ή συμπτώματα, θα πρέπει να αξιολογείται η παρουσία προοδευτικής πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας. Εάν υπάρχει υποψία για PML, θα πρέπει να διενεργούνται κατάλληλες διαγνωστικές εξετάσεις και η βενδαμουστίνη θα πρέπει να διακόπτεται μέχρι να αποκλειστεί η παρουσία PML.

Επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β

Η επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας Β σε ασθενείς με χρόνια πορεία της νόσου συμβαίνει μετά από θεραπεία με υδροχλωρική βενδαμουστίνη. Σε ορισμένες περιπτώσεις, έχει παρατηρηθεί οξεία ηπατική ανεπάρκεια, συμπεριλαμβανομένης της θανατηφόρας έκβασης. Πριν από την έναρξη της θεραπείας με υδροχλωρική βενδαμουστίνη, οι ασθενείς θα πρέπει να υποβάλλονται σε έλεγχο για λοίμωξη από HBV. Πριν από την έναρξη της θεραπείας, οι ασθενείς με θετικά αποτελέσματα για ηπατίτιδα Β (συμπεριλαμβανομένων εκείνων με ενεργό νόσο) και οι ασθενείς με θετικά αποτελέσματα για λοίμωξη από HBV κατά τη διάρκεια της θεραπείας θα πρέπει να συμβουλευτούν έναν γιατρό (ηπατολόγο). Οι φορείς HBV που χρειάζονται θεραπεία με υδροχλωρική βενδαμουστίνη θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για συμπτώματα ενεργών εκδηλώσεων λοίμωξης από HBV καθ' όλη τη διάρκεια της θεραπείας και αρκετούς μήνες μετά το τέλος της θεραπείας.

Δερματικές αντιδράσεις

Έχουν αναφερθεί δερματικές αντιδράσεις, όπως εξάνθημα, τοξικές δερματικές αντιδράσεις και πομφολυγώδες εξάνθημα. Σύνδρομο Stevens-Johnson, τοξική επιδερμική νεκρόλυση και συστηματικά συμπτώματα (σύνδρομο DRESS) έχουν αναφερθεί σε σχέση με τη χρήση υδροχλωρικής βενδαμουστίνης, μερικές φορές με θανατηφόρα έκβαση.

Ορισμένες αντιδράσεις έχουν εμφανιστεί όταν η υδροχλωρική βενδαμουστίνη χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με άλλους αντικαρκινικούς παράγοντες, επομένως η αιτιώδης σχέση δεν μπορεί να τεκμηριωθεί με σαφήνεια. Οι δερματικές αντιδράσεις που έχουν εμφανιστεί μπορεί να επιδεινωθούν με τη συνέχιση της θεραπείας και οι εκδηλώσεις τους μπορεί να επιδεινωθούν. Εάν οι δερματικές αντιδράσεις επιδεινωθούν, η ριβομοστίνη θα πρέπει να διακοπεί. Σε περίπτωση σοβαρών δερματικών αντιδράσεων, όταν υπάρχει υποψία αιτιώδους σχέσης με τη βενδαμουστίνη, η χρήση του φαρμάκου θα πρέπει να διακοπεί.

Καρδιακές διαταραχές

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με υδροχλωρική βενδαμουστίνη, οι ασθενείς με καρδιακή νόσο θα πρέπει να παρακολουθούν τα επίπεδα καλίου στο αίμα τους και να χρησιμοποιούν σκευάσματα καλίου εάν τα επίπεδα καλίου είναι < 3,5 mmol/L, ενώ θα πρέπει επίσης να πραγματοποιείται ηλεκτροκαρδιογραφική παρακολούθηση.

Έχουν αναφερθεί θανατηφόρα περιστατικά εμφράγματος του μυοκαρδίου και καρδιακής ανεπάρκειας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με βενδαμουστίνη. Οι ασθενείς με καρδιακή νόσο ή ιστορικό καρδιακής νόσου θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά.

Ναυτία, έμετος

Τα αντιεμετικά φάρμακα θα πρέπει να χρησιμοποιούνται για τη συμπτωματική θεραπεία της ναυτίας και του εμέτου.

Σύνδρομο λύσης όγκου

Σε κλινικές δοκιμές έχει αναφερθεί σύνδρομο λύσης όγκου (TLS). Συνήθως εμφανίζεται εντός 48 ωρών μετά την πρώτη δόση του φαρμάκου και, χωρίς θεραπεία, μπορεί να οδηγήσει σε οστεοπόρωση και θάνατο. Πριν από τη θεραπεία χρησιμοποιούνται προφυλακτικά μέτρα όπως η επαρκής ενυδάτωση, η προσεκτική παρακολούθηση των βιοχημικών δεικτών του αίματος (ιδιαίτερα των επιπέδων καλίου και ουρικού οξέος) και η χρήση υποουρικαιμικών παραγόντων (αλλοπουρινόλη και ραζμπουρικάση).

Έχουν αναφερθεί αρκετές περιπτώσεις συνδρόμου Stevens-Johnson και τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης με ταυτόχρονη χρήση βενδαμουστίνης και αλλοπουρινόλης.

Αναφυλαξία

Αντιδράσεις έγχυσης στη βενδαμουστίνη έχουν εμφανιστεί συχνά σε κλινικές δοκιμές. Τα συμπτώματα ήταν συνήθως ήπια και περιελάμβαναν πυρετό, ρίγη, κνησμό και εξάνθημα. Σπάνια, έχουν εμφανιστεί σοβαρές αναφυλακτικές και αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις. Μετά τον πρώτο κύκλο θεραπείας, οι ασθενείς θα πρέπει να ερωτώνται για το ιστορικό συμπτωμάτων που χαρακτηρίζουν τις αντιδράσεις έγχυσης. Για ασθενείς με ιστορικό αντιδράσεων έγχυσης, θα πρέπει να εξετάζονται μέτρα για την πρόληψη τέτοιων αντιδράσεων, συμπεριλαμβανομένης της χρήσης αντιισταμινικών, αντιπυρετικών και κορτικοστεροειδών.

Σε ασθενείς που έχουν εμφανίσει αλλεργικές αντιδράσεις βαθμού III ή υψηλότερου δεν πρέπει να συνταγογραφείται εκ νέου το φάρμακο.

Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος

Σε κλινικές δοκιμές, παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος (βασαλμικό και πλακώδες καρκίνωμα) σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία που περιείχε βενδαμουστίνη. Συνιστώνται περιοδικές εξετάσεις δέρματος για όλους τους ασθενείς, ειδικά για εκείνους με παράγοντες κινδύνου για καρκίνο του δέρματος.

Αντισύλληψη

Η υδροχλωρική βενδαμουστίνη έχει τερατογόνες και μεταλλαξιογόνες επιδράσεις. Οι γυναίκες θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματικές μεθόδους αντισύλληψης για την πρόληψη της εγκυμοσύνης κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Οι άνδρες ασθενείς συνιστάται να χρησιμοποιούν αποτελεσματικές μεθόδους αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 6 μήνες μετά τη χρήση του φαρμάκου. Πριν από τη θεραπεία με υδροχλωρική βενδαμουστίνη, συνιστάται να εξετάζεται το ενδεχόμενο διατήρησης του σπέρματος λόγω της πιθανότητας μη αναστρέψιμης υπογονιμότητας.

Εξαγγείωση

Εάν παρουσιαστεί εξαγγείωση, η έγχυση θα πρέπει να διακοπεί αμέσως. Μετά από σύντομη αναρρόφηση, η βελόνα θα πρέπει να αποσυρθεί. Η περιοχή της εξαγγείωσης θα πρέπει να ψυχθεί· σηκώστε το χέρι όπου έχει εμφανιστεί εξαγγείωση. Η χρήση κορτικοστεροειδών, καθώς και η επικουρική θεραπεία, δεν επιφέρουν σημαντική βελτίωση.

Χρήση κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή του θηλασμού.

Εγκυμοσύνη

Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα σχετικά με τη χρήση της ριβομουστίνης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Σε προκλινικές μελέτες, η βενδαμουστίνη έχει εμβρυοτοξικές, τερατογόνες και γονοτοξικές επιδράσεις. Το φάρμακο δεν πρέπει να συνταγογραφείται σε έγκυες γυναίκες, εκτός εάν χρησιμοποιείται για ζωτικές ενδείξεις. Η γυναίκα πρέπει να ενημερώνεται για τον πιθανό κίνδυνο για το αγέννητο παιδί. Απαιτείται γενετική συμβουλευτική εάν συμβεί εγκυμοσύνη κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Αντισύλληψη

Συνιστάται η χρήση αποτελεσματικών μεθόδων αντισύλληψης πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Συνιστάται στους άνδρες ασθενείς να αποφεύγουν την πατρότητα κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 6 μήνες μετά τη χρήση του φαρμάκου. Λόγω της πιθανότητας μη αναστρέψιμης υπογονιμότητας, συνιστάται η διατήρηση του σπέρματος πριν από τη θεραπεία με υδροχλωρική βενδαμουστίνη.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η βενδαμουστίνη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα, επομένως η χορήγηση υδροχλωρικής βενδαμουστίνης κατά τη διάρκεια της γαλουχίας αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο «Αντενδείξεις»). Εάν καταστεί απαραίτητη η χρήση υδροχλωρικής βενδαμουστίνης κατά τη διάρκεια της γαλουχίας, ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται.

Δυνατότητα επηρεασμού της ταχύτητας αντίδρασης κατά την οδήγηση μηχανοκίνητων οχημάτων ή άλλων μηχανισμών

Η ριβομουστίνη έχει σημαντική επίδραση στην ικανότητα οδήγησης αυτοκινήτου και άλλων μηχανισμών.

Αταξία, περιφερική νευροπάθεια και υπνηλία έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Ρυβομουστίνη (βλ. παράγραφο «Ανεπιθύμητες ενέργειες»). Οι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιούνται ότι εάν εμφανιστούν τέτοιες αντιδράσεις, θα πρέπει να αποφεύγουν την οδήγηση μηχανοκίνητων οχημάτων και την εργασία με άλλους μηχανισμούς.

Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.