Προληπτικές θεραπείες πονοκεφάλου

Προληπτικά φάρμακα για πονοκεφάλους

Τα λεγόμενα αντισεροτονινικά φάρμακα ήταν τα πρώτα φάρμακα που χρησιμοποιήθηκαν για την πρόληψη των κρίσεων ημικρανίας. Συνεχίζουν να χρησιμοποιούνται μέχρι σήμερα. Η μεθυσεργίδη είναι ένα παράγωγο της εργοτίνης που έχει σύνθετη δράση στο σεροτονινεργικό και σε άλλα νευροδιαβιβαστικά συστήματα. Άλλα αντισεροτονινικά φάρμακα, όπως η κυπροεπταδίνη, η πιζοτιφένη και η λισουρίδη, είναι επίσης ικανά να προλαμβάνουν τις κρίσεις ημικρανίας. Το τρικυκλικό αντικαταθλιπτικό αμιτριπτυλίνη είναι επίσης ένας αποτελεσματικός προληπτικός παράγοντας για την ημικρανία. Επιπλέον, αυτή η δράση του φαρμάκου δεν εξαρτάται από την αντικαταθλιπτική του δράση. Ένα κοινό χαρακτηριστικό όλων αυτών των φαρμάκων είναι η ικανότητα να μπλοκάρουν τους υποδοχείς 5-HT _2A.

Είναι γνωστό ότι η μεθυσεργίδη είναι ικανή να μπλοκάρει τη συστολή των αγγειακών και μη αγγειακών λείων μυών δρώντας στους υποδοχείς 5-HT3. Ωστόσο, είναι απίθανο ο αποκλεισμός αυτών των υποδοχέων να εξηγεί τη θεραπευτική δράση των αντισεροτονινικών παραγόντων, καθώς άλλοι ανταγωνιστές των υποδοχέων 5-HT3, όπως η μιανσερίνη, η κετανσερίνη και η ICI 169,369, δεν έχουν προφυλακτική δράση στην ημικρανία. Υποτίθεται ότι η αγγειοσυσπαστική δράση της μεθυσεργίδης και του ενεργού μεταβολίτη της, μεθυλεργομητρίνης, εξηγεί τη θεραπευτική της δράση. Η αναστολή της νευρογενούς φλεγμονής με μακροχρόνια χορήγηση μεθυσεργίδης μπορεί επίσης να εξηγήσει την ικανότητά της να προλαμβάνει τις κρίσεις ημικρανίας.

Οι Fozard και Kalkman (1994) υπέδειξαν ότι η ενεργοποίηση των υποδοχέων 5-HT2B _και πιθανώς 5-HT2C _μπορεί να διαδραματίσει καθοριστικό ρόλο στην έναρξη μιας κρίσης ημικρανίας. Αυτή η υπόθεση βασίστηκε στην ικανότητα της μεταχλωροφαινυλπιπεραζίνης, ενός αγωνιστή αυτών των υποδοχέων, να προκαλεί κρίσεις ημικρανίας σε ομάδες ελέγχου και ασθενείς με ημικρανία, και στο γεγονός ότι οι δόσεις ορισμένων προφυλακτικών αντιημικρανικών παραγόντων συσχετίστηκαν με την ικανότητά τους να μπλοκάρουν τους υποδοχείς 5-HT2B _. Αυτή η συσχέτιση βρέθηκε για κλασικούς ανταγωνιστές των υποδοχέων 5-HT2B _όπως η μεθυσεργίδη, η πιζοτιφένη, η Org GC 94, η κυπροεπταδίνη, η μιανσερίνη, καθώς και για παράγοντες που συνήθως δεν ανήκουν σε αυτήν την ομάδα, όπως η αμιτριπτυλίνη, η χλωροπρομαζίνη, η προπρανολόλη. Ένα επιπλέον επιχείρημα ήταν ότι η κετανσερίνη και η πινδολόλη, οι οποίες δεν έχουν αντιημικρανική δράση, είναι ασθενείς ανταγωνιστές των υποδοχέων 5- _HT2B. Επιπλέον, ανιχνεύθηκε mRNA του υποδοχέα 5-HT2B _σε όλα τα αιμοφόρα αγγεία που εξετάστηκαν, και η ενεργοποίηση αυτών των υποδοχέων προκάλεσε ενδοθηλιοεξαρτώμενη αγγειοδιαστολή, κυρίως λόγω της απελευθέρωσης μονοξειδίου του αζώτου. Αυτό, με τη σειρά του, μπορεί να ενεργοποιήσει και να ευαισθητοποιήσει τους τριδυμοαγγειακούς νευρώνες και να ξεκινήσει τη διαδικασία της νευρογενούς φλεγμονής που σχετίζεται με την ημικρανία.

ΓΑΒΑεργικοί παράγοντες

Το βαλπροϊκό οξύ έχει ποικίλες επιδράσεις στις κυτταρικές διεργασίες που προκαλούνται από νευροδιαβιβαστές και στις μη νευροτονικές διεργασίες και, ως εκ τούτου, μπορεί να έχει θεραπευτικές επιδράσεις σε μια ποικιλία κλινικών καταστάσεων. Η ενίσχυση της GABAεργικής διαβίβασης είναι πιθανώς η πιο γνωστή δράση του. Το βαλπροϊκό οξύ αυξάνει τα επίπεδα GABA στον εγκέφαλο διεγείροντας το ένζυμο γλουταμινικής δεκαρβοξυλάσης που συνθέτει GABA και αναστέλλοντας τη δραστηριότητα των ενζύμων που μεταβολίζουν το GABA. Επιπλέον, το βαλπροϊκό οξύ ρυθμίζει πολλά άλλα συστήματα νευροδιαβιβαστών, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που χρησιμοποιούν διεγερτικά και ανασταλτικά αμινοξέα, σεροτονίνη, ντοπαμίνη και εγκεφαλίνες ως μεσολαβητές, αν και παραμένει άγνωστο εάν αυτές οι επιδράσεις οφείλονται στην άμεση δράση του βαλπροϊκού οξέος ή προκαλούνται από την ενισχυμένη GABAεργική διαβίβαση. Σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις, το βαλπροϊκό οξύ αναστέλλει τις παρατεταμένες επαναλαμβανόμενες εκκενώσεις που προκαλούνται από την αποπόλωση των φλοιωδών και νωτιαίων νευρώνων σε ποντίκια (McLean, Macdonald, 1986). Αυτή η επίδραση προφανώς οφείλεται σε μια επιβράδυνση στην ανάκτηση των τασετοεξαρτώμενων διαύλων νατρίου μετά την απενεργοποίησή τους.

Η αποτελεσματικότητα του βαλπροϊκού οξέος ως παράγοντα κατά της ημικρανίας μπορεί να εξηγηθεί από τη δράση του σε διαφορετικά επίπεδα της καταρράκτη της ημικρανίας. Για παράδειγμα, η επαγόμενη από το βαλπροϊκό οξύ ενίσχυση της GABAεργικής διαβίβασης μπορεί να καταστείλει παθολογικές διεργασίες στον φλοιό που πιθανώς αποτελούν τη βάση της αύρας της ημικρανίας. Το βαλπροϊκό οξύ έχει επίσης αποδειχθεί ότι μειώνει την εξαγγείωση πρωτεϊνών πλάσματος σε ένα μοντέλο τρωκτικού με νευρογενή φλεγμονή των μηνίγγων. Αυτή η επίδραση αναστέλλεται από τον ανταγωνιστή του υποδοχέα GABA _A, τη βικουκουλλίνη, αλλά μιμείται από φάρμακα που δρουν στο σύμπλεγμα υποδοχέα GABA _A, συμπεριλαμβανομένης της μουσκιμόλης, των βενζοδιαζεπινών, της ζολπιδέμης και του νευροστεροειδούς αλλοπρεγνανολόνης. Στο επίπεδο του ουραίου τριδύμου πυρήνα, όπου καταλήγουν κυρίως οι μηνιγγικές προσαγωγές ίνες, το βαλπροϊκό οξύ έχει αποδειχθεί ότι μειώνει την ενεργοποίηση των νευρώνων της στιβάδας Ι και II μετά από ενδοκυστική χορήγηση καψαϊκίνης. Αυτή η επίδραση φαίνεται να προκαλείται από υποδοχείς GABA, καθώς μιμείται η βουταλβιτάλη και η αλλοπρεγνανολόνη και αναστέλλεται από τον ανταγωνιστή του υποδοχέα GABA _A, τη βικουκουλλίνη.

Δομικά, η γκαμπαπεντίνη είναι GABA ομοιοπολικά συνδεδεμένη με έναν λιπόφιλο δακτύλιο κυκλοεξανίου. Σε αντίθεση με το GABA, η γκαμπαπεντίνη διαπερνά εύκολα τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Παρόλο που η γκαμπαπεντίνη αναπτύχθηκε ως κεντρικά δρών αγωνιστής υποδοχέα GABA, δεν συνδέεται με υποδοχείς GABA ούτε μιμείται τις δράσεις του GABA όταν χορηγείται ιοντοφορητικά σε νευρώνες σε πρωτογενή καλλιέργεια. Η γκαμπαπεντίνη φαίνεται να δρα ενισχύοντας την απελευθέρωση GABA μέσω άγνωστων μηχανισμών. Οι μοριακοί της στόχοι μπορεί να είναι κοντά ή πανομοιότυποι με μια θέση που μοιάζει με την πρωτεΐνη μεταφοράς L-αμινοξέων. Η γκαμπαπεντίνη δεν έχει επίμονη επίδραση στην παρατεταμένη επαναλαμβανόμενη πυροδότηση νευρώνων και δεν έχει σημαντική επίδραση στη λειτουργία των διαύλων ασβεστίου. Το φάρμακο δεν δρα σε υποδοχείς νευροδιαβιβαστών ή σε θέσεις δέσμευσης ιοντικών διαύλων. Επειδή η γκαμπαπεντίνη φαίνεται να αυξάνει τα συναπτικά επίπεδα GABA, η επίδρασή της πιθανότατα προκαλείται από υποδοχείς GABA και επομένως μπορεί να μοιάζει με τις επιδράσεις του βαλπροϊκού οξέος στον πονοκέφαλο.

Η χρήση καρβαμαζεπίνης και φαινυτοΐνης για την προφύλαξη από ημικρανία βασίζεται στην μη αποδεδειγμένη υπόθεση ότι η ημικρανία σχετίζεται με την επιληψία. Η καρβαμαζεπίνη είναι μια ιμινοστιλβένη με δομή που θυμίζει τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά και φαινυτοΐνη. Ο μηχανισμός δράσης της δεν είναι πλήρως κατανοητός. Η καρβαμαζεπίνη έχει αποδειχθεί αποτελεσματική σε πολλά διαφορετικά πειραματικά μοντέλα επιληψίας. Η φαινυτοΐνη αναστέλλει την εξάπλωση της επιληπτικής δραστηριότητας που προκαλείται από ηλεκτροσόκ μειώνοντας τη διεγερσιμότητα της μεμβράνης. Η ικανότητά της να μειώνει την ποιηττανική δυναμοποίηση στο αστεροειδές γάγγλιο και στον νωτιαίο μυελό αρουραίων μπορεί να υποδηλώνει πιθανούς πρόσθετους μηχανισμούς στη θεραπεία των νευραλγιών.

Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα

Τα ΜΣΑΦ, τα οποία έχουν αντιφλεγμονώδη, αναλγητική και αντιπυρετική δράση, χρησιμοποιούνται ευρέως τόσο για την ανακούφιση από τους πονοκεφάλους όσο και για την πρόληψή τους. Αυτά τα φάρμακα μπλοκάρουν την κυκλοοξυγενάση, η οποία μετατρέπει το αραχιδονικό οξύ σε προσταγλανδίνες και θρομβοξάνη, αλλά έχουν ελάχιστη επίδραση στη λιποξυγενάση, η οποία διασφαλίζει την παραγωγή λευκοτριενίων. Τα περισσότερα σύγχρονα ΜΣΑΦ αναστέλλουν τις κυκλοοξυγενάσες τύπου 1 και 2. Πιστεύεται ότι η αναστολή της κυκλοοξυγενάσης τύπου 2 προκαλεί, τουλάχιστον εν μέρει, τις αντιπυρετικές, αναλγητικές και αντιφλεγμονώδεις επιδράσεις των ΜΣΑΦ, ενώ η αναστολή της κυκλοοξυγενάσης τύπου 1 προκαλεί ανεπιθύμητες παρενέργειες (κυρίως γαστρικό έλκος), οι οποίες σχετίζονται με μείωση της παραγωγής προσταγλανδινών και θρομβοξάνης. Ενώ η ασπιρίνη, η ινδομεθακίνη και η ιβουπροφαίνη έχουν μεγαλύτερη συγγένεια για την κυκλοοξυγενάση τύπου 1 από ό,τι για την κυκλοοξυγενάση τύπου 2, η δικλοφενάκη και η ναπροξένη αναστέλλουν και τις δύο ισομορφές του ενζύμου με ίση ένταση. Τα φάρμακα που μπλοκάρουν κατά προτίμηση την κυκλοοξυγενάση τύπου 2 δεν χρησιμοποιούνται επί του παρόντος για τη θεραπεία του πονοκεφάλου. Η μελοξικάμη και άλλα φάρμακα που έχουν αποδειχθεί in vitro ότι έχουν κάποια εκλεκτικότητα για την COX-2 χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της οστεοαρθρίτιδας.

Τα ΜΣΑΦ περιλαμβάνουν τα σαλικυλικά οξέα, συμπεριλαμβανομένης της ασπιρίνης, η οποία ακετυλιώνει μη αναστρέψιμα την COX, και αρκετές άλλες κατηγορίες οργανικών οξέων, συμπεριλαμβανομένων των παραγώγων προπιονικού οξέος (π.χ. ιβουπροφαίνη, ναπροξένη, κετοπροφαίνη, φλουρμπιπροφαίνη), των παραγώγων οξικού οξέος (π.χ. ινδομεθακίνη και δικλοφενάκη) και των ενολινικών οξέων (π.χ. πιροξικάμη), τα οποία όλα ανταγωνίζονται το αραχιδονικό οξύ για τις ενεργές θέσεις στην COX. Αν και η ακεταμινοφαίνη έχει μικρή αντιφλεγμονώδη δράση και είναι πιο αποτελεσματική ως αντιπυρετικό και αναλγητικό, δεν μοιράζεται ορισμένες από τις παρενέργειες των ΜΣΑΦ, όπως γαστρεντερική βλάβη ή αποκλεισμό της συσσωμάτωσης αιμοπεταλίων.

Τα ΜΣΑΦ συνήθως ταξινομούνται ως ήπια αναλγητικά, αλλά ο τύπος και η ένταση του πόνου είναι σημαντικοί παράγοντες κατά την αξιολόγηση της αναλγητικής δράσης. Για παράδειγμα, τα ΜΣΑΦ είναι ανώτερα από τα οπιοειδή σε ορισμένες μορφές μετεγχειρητικού πόνου. Είναι επίσης ιδιαίτερα αποτελεσματικά όταν η φλεγμονή ευαισθητοποιεί τους υποδοχείς πόνου σε μηχανικά και χημικά ερεθίσματα που κανονικά είναι ανώδυνα. Αυτή η ευαισθητοποίηση πιθανότατα οφείλεται σε μείωση του κατωφλίου διέγερσης του πολυτροπικού αλγοϋποδοχέα που βρίσκεται στις ίνες C. Η αυξημένη διεγερσιμότητα των κεντρικών νευρώνων στον νωτιαίο μυελό μπορεί επίσης να παίζει ρόλο. Αν και ο ακριβής μηχανισμός δράσης των ΜΣΑΦ στις κεντρικές δομές είναι άγνωστος, αυτά τα φάρμακα μπορούν να αναστείλουν τη σύνθεση προσταγλανδινών στους νευρώνες του εγκεφάλου, επιβραδύνοντας την κυκλοφορία της νορεπινεφρίνης και της σεροτονίνης και εμποδίζοντας την απελευθέρωση σεροτονίνης σε απόκριση σε επώδυνα ερεθίσματα. Η ασπιρίνη και η κετορολάκη έχουν επίσης αποδειχθεί ότι αναστέλλουν τον ουραίο πυρήνα του τριδύμου νεύρου στις γάτες.

Η βραδυκινίνη που απελευθερώνεται από το κινινογόνο του πλάσματος και οι κυτοκίνες όπως ο παράγοντας νέκρωσης όγκων, η ιντερλευκίνη-1, η ιντερλευκίνη-8 είναι ιδιαίτερα σημαντικές στην ανάπτυξη του πόνου που σχετίζεται με τη φλεγμονή. Αυτές οι ουσίες προάγουν την απελευθέρωση προσταγλανδινών και, πιθανώς, άλλων ουσιών που προκαλούν υπεραλγησία. Τα νευροπεπτίδια, όπως η ουσία P και το CGRP, μπορούν επίσης να συμμετέχουν στην παθογένεση του συνδρόμου πόνου. Η ινδομεθακίνη και το ακετυλοσαλικυλικό οξύ έχουν αποδειχθεί ότι αναστέλλουν τη μηνιγγική νευρογενή φλεγμονή μετά από διέγερση του τριδύμου γαγγλίου ή χορήγηση ουσίας P. Αυτή η ανασταλτική δράση παρατηρείται εντός 5 λεπτών μετά την διέγερση του τριδύμου γαγγλίου, γεγονός που αποκλείει έναν σημαντικό ρόλο για την επαγώγιμη COX-2 στον μηχανισμό δράσης των ΜΣΑΦ σε αυτό το μοντέλο.

Οπιοειδή

Τα οπιοειδή μειώνουν την απόκριση σε ερεθίσματα πόνου δρώντας σε διάφορες περιοχές του ΚΝΣ, συμπεριλαμβανομένης της περιαρτηριακής φαιάς ουσίας, του προμήκους-κοιλιακού μυελού, της μέλαινας ουσίας και του οπίσθιου κέρατος του νωτιαίου μυελού. Αρκετές υποκατηγορίες των κύριων κατηγοριών υποδοχέων οπιοειδών μεσολαβούν στις επιδράσεις των ενδογενών υποδοχέων. Έχουν εντοπιστεί τρεις διακριτές οικογένειες ενδογενών πεπτιδίων: οι εγκεφαλίνες, οι ενδορφίνες και οι ιδυνορφίνες. Κάθε ένα από αυτά τα πεπτίδια προέρχεται από έναν διακριτό πρόδρομο και έχει διαφορετική κατανομή στον εγκέφαλο.

Αν και η μορφίνη είναι σχετικά επιλεκτική για τους υποδοχείς mu, μπορεί να αλληλεπιδράσει με άλλους τύπους υποδοχέων, ειδικά σε υψηλές δόσεις. Τα περισσότερα οπιοειδή που χρησιμοποιούνται κλινικά, συμπεριλαμβανομένης της μεπεριδίνης, είναι σχετικά επιλεκτικά για τους υποδοχείς mu, γεγονός που αντανακλά την εγγύτητά τους με τη μορφίνη. Η κωδεΐνη έχει πολύ χαμηλή συγγένεια για τους υποδοχείς οπιοειδών και οι αναλγητικές της επιδράσεις οφείλονται στη μετατροπή της σε μορφίνη. Η προποξυφαίνη συνδέεται επίσης κατά προτίμηση με τους υποδοχείς mu, αν και λιγότερο επιλεκτικά από τη μορφίνη, παράγοντας αναλγητικά αποτελέσματα και άλλες κεντρικές επιδράσεις παρόμοιες με τα οπιοειδή που μοιάζουν με μορφίνη. Αν και έχουν αναπτυχθεί εξαιρετικά επιλεκτικοί αγωνιστές υποδοχέων mu, οι ανταγωνιστές είναι πιο χρήσιμοι στην αναγνώριση αυτών των υποδοχέων. Χρησιμοποιώντας ανταγωνιστές, οι ερευνητές έχουν διαπιστώσει ότι η μορφίνη παράγει αναλγησία είτε σε νωτιαίο (mu2) είτε σε υπερνωτιαίο (mu2) επίπεδο. Όταν χορηγείται συστηματικά, η μορφίνη δρα κυρίως στους υπερνωτιαίους υποδοχείς mu2. Ταυτόχρονα, η αναπνευστική καταστολή και η δυσκοιλιότητα που σχετίζονται με εξασθενημένη γαστρεντερική κινητικότητα εξηγούνται κυρίως από τη δράση της στους υποδοχείς mu2.

Στον νωτιαίο μυελό και πιθανώς στον πυρήνα του τριδύμου, οι επιδράσεις των οπιοειδών προκαλούνται από την ενεργοποίηση ανασταλτικών υποδοχέων που βρίσκονται προσυναπτικά στις πρωτογενείς προσαγωγές ίνες και από τη μετασυναπτική υπερπόλωση των νευρώνων προβολής. Η μορφίνη μπλοκάρει την επίδραση της εξωγενώς χορηγούμενης ουσίας P μέσω μιας ανασταλτικής μετασυναπτικής δράσης στους μεσονευρώνες και τους νευρώνες προβολής της σπινοθαλαμικής οδού που στέλνουν μη δεκτικές πληροφορίες σε ανώτερα κέντρα του εγκεφάλου. Επιπλέον, οι περιφερειακοί υποδοχείς ρυθμίζουν τη διεγερσιμότητα των μικρών προσαγωγών απολήξεων που νευρώνουν τους φλεγμονώδεις ιστούς και μειώνουν την υπεραλγησία.

Στην περιυδραγωγική φαιά ουσία, οι αγωνιστές οπιοειδών ενεργοποιούν έμμεσα τις βολβονωτιαίες οδούς και τις μετωπιαίες προβολές προς τον πρόσθιο εγκέφαλο και ρυθμίζουν την προσαγωγή ροή προς τις δομές του εγκεφαλικού στελέχους.

Τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά

Τα αντικαταθλιπτικά χρησιμοποιούνται εδώ και πολλά χρόνια στη θεραπεία του πόνου, με το σκεπτικό ότι μειώνουν τη συνοδό κατάθλιψη. Ωστόσο, το γεγονός ότι η αμιτριπτυλίνη είναι το μόνο αντικαταθλιπτικό που έχει αποδειχθεί ότι προλαμβάνει τις κρίσεις ημικρανίας υποδηλώνει ότι η αντιημικρανική δράση δεν οφείλεται στην αντικαταθλιπτική δράση. Αρχικά, τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά θεωρούνταν ότι ασκούσαν τη θεραπευτική τους δράση αυξάνοντας τη συγκέντρωση νορεπινεφρίνης και σεροτονίνης στη συναπτική σχισμή, προκαλώντας προσαρμοστικές αλλαγές στους μετασυναπτικούς υποδοχείς, συμπεριλαμβανομένων των βήτα-αδρενεργικών υποδοχέων και των υποδοχέων 5-HT2 _. Η ιμιπραμίνη και ο εκλεκτικός αναστολέας επαναπρόσληψης σεροτονίνης φλουοξετίνη δρουν παρόμοια με την αμιτριπτυλίνη, αλλά έχουν μόνο ελάχιστες προφυλακτικές επιδράσεις στην ημικρανία.

Προτάθηκε ότι η επίδραση της αμιτριπτυλίνης θα μπορούσε να εξηγηθεί από τον αποκλεισμό των υποδοχέων 5-HT2A _, ωστόσο, όπως έχουν δείξει μελέτες, η δράση των αντισεροτονινικών φαρμάκων δεν σχετίζεται με τον αποκλεισμό αυτού του τύπου υποδοχέων. Ο αποκλεισμός των αγγειακών υποδοχέων 5-HT2B _{εξετάστηκε} επίσης ως πιθανός μηχανισμός δράσης. Ενδιαφέρον παρουσιάζουν τα δεδομένα ότι η αμιτριπτυλίνη αποδυναμώνει την φλεγμονώδη υπεραλγησία σε αρουραίους λόγω ενός μηχανισμού που δεν σχετίζεται με την αναστολή της επαναπρόσληψης μονοαμίνης, πιθανώς λόγω του αποκλεισμού των υποδοχέων NMDA. Η σημασία αυτού του μηχανισμού δράσης επιβεβαιώνεται από τα δεδομένα ότι άλλα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, όπως η δεσιπραμίνη, καθώς και η κυπροεπταδίνη και η καρβαμαζεπίνη, σε μια ορισμένη συγκέντρωση μειώνουν την αύξηση του ενδοκυτταρικού Ca2 ⁺ σε νευρωνικές καλλιέργειες που προκαλείται από την ενεργοποίηση των υποδοχέων NMDA.

Ανταγωνιστές διαύλων ασβεστίου

Οι ανταγωνιστές διαύλων ασβεστίου (ανταγωνιστές ασβεστίου), επίσης γνωστοί ως αναστολείς αργών διαύλων ή αναστολείς εισόδου Ca2 ^{+, είναι μια ετερογενής ομάδα φαρμάκων που περιλαμβάνει διάφορες κατηγορίες φαρμάκων που μπλοκάρουν διαφορετικούς τύπους διαύλων Ca2+}. Η λογική για τη χρήση ανταγωνιστών διαύλων ασβεστίου ως προφυλακτικών παραγόντων για κρίσεις ημικρανίας ήταν η ικανότητά τους να αποτρέπουν τον εγκεφαλικό αγγειόσπασμο και να προστατεύουν τα νευρικά κύτταρα από την υποξία, η οποία θεωρούνταν ότι εμφανίζεται κατά τη διάρκεια κρίσεων ημικρανίας. Ωστόσο, αυτά τα φαινόμενα θεωρούνται πλέον ήσσονος σημασίας στην ημικρανία. Η νιμοδιπίνη είναι πιο αποτελεσματική από τη φλουναριζίνη στην πρόληψη του σπασμού της εγκεφαλικής και κροταφικής αρτηρίας που προκαλείται από ασβέστιο στους ανθρώπους. Ωστόσο, αυτό έρχεται σε αντίθεση με τα δεδομένα που δείχνουν ότι η φλουναριζίνη είναι ο πιο αποτελεσματικός ανταγωνιστής διαύλων ασβεστίου στην πρόληψη κρίσεων ημικρανίας, ενώ η αποτελεσματικότητα της νιμοδιπίνης είναι ελάχιστη στην καλύτερη περίπτωση. Αυτό δίνει λόγο να υποθέσουμε ότι η επίδραση της φλουναριζίνης σχετίζεται με την άμεση δράση της στο κεντρικό νευρικό σύστημα.

Ο αποκλεισμός των διαύλων ασβεστίου δεν είναι ο μόνος μηχανισμός δράσης της φλουναριζίνης, η οποία αλληλεπιδρά επίσης με κεντρικούς ισταμινεργικούς, ντοπαμινεργικούς και σεροτονεργικούς υποδοχείς. Υποτίθεται ότι οι ανταγωνιστές διαύλων ασβεστίου προλαμβάνουν τις κρίσεις ημικρανίας αναστέλλοντας την καταστολή της εξάπλωσης του φλοιού (CSD), μια πιθανή αιτία κρίσεων ημικρανίας. Ωστόσο, μόνο υψηλές δόσεις φλουναριζίνης ήταν σε θέση να αυξήσουν το όριο CSD και άλλες μελέτες απέτυχαν να αναπαράγουν αυτά τα δεδομένα. Η ενδοκοιλιακή χορήγηση ανταγωνιστών διαύλων ασβεστίου σε ποντίκια προκάλεσε αναλγησία, αλλά η νιμοδιπίνη ήταν πιο αποτελεσματική από τη φλουναριζίνη σε αυτό το μοντέλο.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Βήτα-αναστολείς

Η ικανότητα των βήτα-αναστολέων να προλαμβάνουν τις κρίσεις ημικρανίας ανακαλύφθηκε τυχαία από επιστήμονες που ανέφεραν μείωση της σοβαρότητας της ημικρανίας σε έναν ασθενή με στηθάγχη που λάμβανε προπρανολόλη. Πολυάριθμες κλινικές δοκιμές έχουν επιβεβαιώσει την αποτελεσματικότητα της προπρανολόλης και άλλων βήτα-αναστολέων, συμπεριλαμβανομένων της ναδολόλης, της μετοπρολόλης και της τιμολόλης. Αντίθετα, ορισμένα άλλα φάρμακα, συμπεριλαμβανομένης της ακεταβουτολόλης, της οξπρενολόλης, της αλπρενολόλης και της πινδολόλης, έχουν αποδειχθεί αναποτελεσματικά στην ημικρανία. Από αυτή την άποψη, θεωρείται ότι μόνο τα φάρμακα που δεν έχουν εγγενή συμπαθομιμητική δράση έχουν αντιημικρανική δράση.

Μερικοί βήτα-αναστολείς αλληλεπιδρούν με υποδοχείς 5-HT _1A στον εγκέφαλο τόσο των ζώων όσο και των ανθρώπων. Η διέγερση αυτών των υποδοχέων στους σεροτονινεργικούς νευρώνες των πυρήνων της ραφής αναστέλλει την απελευθέρωσή τους. Η ανασταλτική δράση των αγωνιστών του υποδοχέα 5-HT _{1A μπορεί να αποκλειστεί από την προπρανολόλη. Ωστόσο, οι βήτα-αναστολείς ποικίλλουν σημαντικά ως προς τη συγγένειά τους για τους υποδοχείς 5-HT1A}. Για παράδειγμα, η πινδολόλη, ένα φάρμακο που έχει μια ιδιαίτερα έντονη ιδιότητα σε αυτήν την περιοχή, δεν έχει αντιημικρανική δράση. Αντίθετα, ορισμένοι βήτα-αναστολείς που έχουν αντιημικρανική δράση, συμπεριλαμβανομένης της προπρανολόλης και της τιμολόλης, έχουν μόνο μέτρια συγγένεια για τους υποδοχείς 5-HT _1A. Συνεπώς, δεν υπάρχει συσχέτιση μεταξύ της συγγένειας για αυτόν τον τύπο υποδοχέα και της αντιημικρανικής δράσης. Επιπλέον, η ατενολόλη δεν αλληλεπιδρά καθόλου με όλους τους υποτύπους υποδοχέα 5-HT, αλλά, όπως έδειξαν δύο ανεξάρτητες κλινικές δοκιμές, είναι ένας αποτελεσματικός αντιημικρανικός παράγοντας. Έτσι, η αντιημικρανική δράση ορισμένων βήτα-αναστολέων δεν μπορεί να εξηγηθεί μόνο από την ικανότητά τους να μπλοκάρουν τους υποδοχείς 5-HT3.

Σύμφωνα με ορισμένα δεδομένα, η αντιημικρανική δράση των β-αναστολέων μπορεί να εξηγηθεί από την επίδρασή τους στα κεντρικά κατεχολαμινεργικά συστήματα. Στη μελέτη της ενδεχόμενης αρνητικής απόκλισης (CND) - του αργού αρνητικού εγκεφαλικού δυναμικού που σχετίζεται με συμβάντα, που καταγράφονται χρησιμοποιώντας επιφανειακά ηλεκτρόδια κατά την εκτέλεση μιας εργασίας σε μια απλή ψυχοκινητική αντίδραση με ένα προειδοποιητικό ερέθισμα - αποδείχθηκε ότι σε ασθενείς με ημικρανία που δεν λαμβάνουν θεραπεία, σε σύγκριση με υγιή άτομα και άτομα που πάσχουν από κεφαλαλγία τάσης, αυτό το δυναμικό αυξάνεται σημαντικά και η εξάλειψή του εξασθενεί. Ωστόσο, στο πλαίσιο της θεραπείας με β-αναστολείς, η CND ομαλοποιείται. Αυτό δείχνει ότι η ικανότητα αυτών των φαρμάκων να προλαμβάνουν τις κρίσεις ημικρανίας μπορεί να εξηγηθεί από την επίδρασή τους στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Πρέπει να σημειωθεί, ωστόσο, ότι αν και η ατενολόλη διαπερνά ελάχιστα τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, είναι ένας αρκετά αποτελεσματικός αντιημικρανιακός παράγοντας. Έτσι, ο μηχανισμός δράσης των β-αναστολέων στην ημικρανία παραμένει ασαφής.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Ανταγωνιστές υποδοχέων ντοπαμίνης

Οι φαινοθειαζίνες, όπως η χλωροπρομαζίνη ή η προχλωρπεραζίνη, έχουν τριδακτυλιοειδή δομή στην οποία δύο δακτύλιοι βενζολίου συνδέονται με άτομα θείου και αζώτου, και μια πλευρική αλυσίδα άνθρακα εκτείνεται από το άτομο αζώτου. Η συνεχώς αυξανόμενη ομάδα των ετεροκυκλικών νευροληπτικών περιλαμβάνει επίσης εντατιομερή υποκατεστημένα βενζαμίδια, τα οποία περιλαμβάνουν τη μετοκλοπραμίδη, η οποία χρησιμοποιείται ευρέως σε γαστρεντερικές παθήσεις. Οι φαινοθειαζίνες και τα βενζαμίδια είναι ανταγωνιστές υποδοχέων ντοπαμίνης με ευρύ φάσμα φαρμακολογικής δράσης. Έχουν επίσης ανασταλτική δράση ποικίλης έντασης στους υποδοχείς σεροτονίνης και ισταμίνης, στους αδρενεργικούς και χολινεργικούς υποδοχείς.

Οι φαινοθειαζίνες και οι βενζαμίδες αναστέλλουν τη ναυτία και τον έμετο που προκαλούνται από την απομορφίνη και ορισμένα αλκαλοειδή της ερυσιβώδους όλυρας, τα οποία αλληλεπιδρούν με τους κεντρικούς υποδοχείς ντοπαμίνης στη ζώνη ενεργοποίησης χημειοϋποδοχέων του προμήκη μυελού. Η αντιεμετική δράση των περισσότερων νευροληπτικών εμφανίζεται σε χαμηλές δόσεις. Η επίδραση φαρμάκων ή άλλων παραγόντων που προκαλούν έμετο λόγω της δράσης τους στο οζώδες γάγγλιο ή τοπικά στο γαστρεντερικό σωλήνα δεν αναστέλλεται από τα νευροληπτικά, αν και οι πιπεραζίνες και οι βουτυροφαινόνες υψηλής δραστικότητας μερικές φορές ανακουφίζουν από τη ναυτία που προκαλείται από την αιθουσαία διέγερση.

Αν και ο μηχανισμός δράσης των φαινοθειαζινών στην ημικρανία είναι άγνωστος, υποστηρίζεται ότι η χλωροπρομαζίνη μπορεί να επηρεάσει τη σεροτονινεργική μετάδοση. Μια άλλη πιθανή εξήγηση είναι ότι η αντιψυχωσική δράση προκαλεί αδιαφορία για τον πόνο, η οποία οδηγεί στην εξασθένησή του.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Άλλες ουσίες

Λίθιο. Το ελαφρύτερο από τα αλκαλικά μέταλλα, μοιράζεται ιδιότητες με ιόντα νατρίου και καλίου. Αν και ίχνη λιθίου βρίσκονται σε ζωικούς ιστούς, ο φυσιολογικός του ρόλος παραμένει άγνωστος. Δύο άλατα λιθίου, το ανθρακικό λίθιο και το κιτρικό λίθιο, χρησιμοποιούνται σήμερα ως θεραπευτικοί παράγοντες. Σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις, τα ιόντα λιθίου (Li ⁺ ) δεν έχουν σημαντική ψυχοτρόπο επίδραση σε υγιή άτομα, γεγονός που τα διακρίνει από άλλους ψυχοτρόπους παράγοντες. Τα άλατα λιθίου εισήχθησαν στην ψυχιατρική το 1949 για τη θεραπεία της μανίας. Αν και ο ακριβής μηχανισμός δράσης τους είναι άγνωστος, έχουν διερευνηθεί πολλές πτυχές της κυτταρικής τους δράσης. Ένα σημαντικό χαρακτηριστικό του Li ⁺, που το διακρίνει από τα ιόντα νατρίου και καλίου, είναι η μικρή κλίση στην κατανομή στις βιολογικές μεμβράνες. Αν και το λίθιο μπορεί να αντικαταστήσει το νάτριο στη δημιουργία του δυναμικού δράσης σε ένα νευρικό κύτταρο, δεν μπορεί να θεωρηθεί επαρκές υπόστρωμα για την αντλία Na ⁺ και, επομένως, δεν μπορεί να διατηρήσει το δυναμικό της μεμβράνης. Παραμένει ασαφές εάν υπάρχει αλληλεπίδραση μεταξύ του Li ⁺ και της μεταφοράς άλλων μονοσθενών ή δισθενών κατιόντων στα νευρικά κύτταρα.

Το λίθιο μπορεί να διαταράξει τη νευρική μετάδοση επηρεάζοντας τους νευροδιαβιβαστές, τους υποδοχείς και το δεύτερο σύστημα αγγελιοφόρων. Για παράδειγμα, πιστεύεται ότι οι αντικαταθλιπτικές, αντιμανιακές και προφυλακτικές αντιημικρανικές επιδράσεις του λιθίου σχετίζονται με την επίδρασή του στη σεροτονινεργική μετάδοση. Έχει επίσης αποδειχθεί ότι το λίθιο μπορεί να επηρεάσει τη συγκέντρωση πεπτιδίων σε διάφορες περιοχές του εγκεφάλου αρουραίων. Έτσι, η μακροχρόνια χορήγηση λιθίου αυξάνει την ανοσοαντιδραστικότητα τύπου ουσίας Ρ στο ραβδωτό σώμα, τον επικλινή πυρήνα και τον μετωπιαίο φλοιό, αλλά όχι στον υποθάλαμο, τον ιππόκαμπο ή το εγκεφαλικό στέλεχος. Έχει επίσης βρεθεί ότι το λίθιο εμποδίζει τη διαστολή της απομονωμένης οφθαλμικής αρτηρίας ενός χοίρου που προκαλείται από την ουσία Ρ και το αγγειοδραστικό εντατικό πεπτίδιο, αλλά όχι το CGRP.

Φαινελζίνη. Οι πρώτοι αναστολείς μονοαμινοξειδάσης (ΜΑΟ) που χρησιμοποιήθηκαν στη θεραπεία της κατάθλιψης ήταν παράγωγα της υδραζίνης, μιας ουσίας με έντονη ηπατοτοξικότητα. Η φαινελζίνη είναι ένα ανάλογο υδραζίνης της φαιναιθυλαμίνης, ενός υποστρώματος της ΜΑΟ. Οι ενώσεις υδραζίνης είναι μη αναστρέψιμοι αναστολείς ΜΑΟ που δρουν σε μια συγκεκριμένη θέση στο μόριο: επιτίθενται και απενεργοποιούν την προσθετική ομάδα φλαβίνης μετά την οξείδωση του φαρμάκου ΜΑΟ για να σχηματίσουν ενεργά ενδιάμεσα. Οι αναστολείς ΜΑΟ έχουν χρησιμοποιηθεί για την προφύλαξη από ημικρανία με βάση την υπόθεση ότι μπορούν να αυξήσουν τα ενδογενή επίπεδα σεροτονίνης. Ωστόσο, μια ανοιχτή δοκιμή της φαινελζίνης δεν διαπίστωσε συσχέτιση μεταξύ της προφυλακτικής της δράσης στην ημικρανία και της αύξησης των επιπέδων 5-HT στα αιμοπετάλια. Η τροποποίηση της μονοαμινεργικής διαβίβασης στο κεντρικό νευρικό σύστημα πιθανώς εξηγεί καλύτερα τη θεραπευτική δράση της φαινελζίνης στην ημικρανία. Όπως και άλλα αντικαταθλιπτικά, οι αναστολείς ΜΑΟ προκαλούν σταδιακή μείωση της ευαισθησίας των υποδοχέων 5-HT2 _και των βήτα-αδρενεργικών υποδοχέων στον εγκέφαλο.

Γλυκοκορτικοειδή

Είναι σε θέση να αποτρέψουν ή να καταστείλουν τη φλεγμονή σε απόκριση σε διάφορους παράγοντες, όπως ακτινοβολία, μηχανικούς, χημικούς, μολυσματικούς και ανοσολογικούς. Η καταστολή της φλεγμονής σχετίζεται, τουλάχιστον εν μέρει, με την αναστολή της δράσης της φωσφολιπάσης Α2, η οποία οδηγεί σε μείωση της σύνθεσης προσταγλανδινών και λευκοτριενίων και μπορεί να εξηγήσει την αντιημικρανική δράση αυτών των φαρμάκων. Διάφοροι μηχανισμοί εμπλέκονται στην καταστολή της φλεγμονής από τα γλυκοκορτικοειδή. Είναι σήμερα γνωστό ότι τα γλυκοκορτικοειδή αναστέλλουν την παραγωγή παραγόντων που είναι κρίσιμοι για τη δημιουργία μιας φλεγμονώδους απόκρισης. Ως αποτέλεσμα, η απελευθέρωση αγγειοδραστικών και χημειοτοξικών παραγόντων μειώνεται, η έκκριση λιπολυτικών και πρωτεολυτικών ενζύμων μειώνεται και η εξαγγείωση των λευκοκυττάρων εξασθενεί. Τα γλυκοκορτικοειδή αναστέλλουν επίσης την παραγωγή ιντερλευκινών (IL-1, IL-2, IL-3, IL-6) και του παράγοντα νέκρωσης όγκων άλφα (TNFa).

Έχει αποδειχθεί ότι η δεξαμεθαζόνη αναστέλλει επιλεκτικά την έκφραση της κυκλοοξυγενάσης-2. Επομένως, αυτό το ένζυμο μπορεί να αποτελέσει έναν επιπλέον στόχο για τα γλυκοκορτικοειδή. Επιπλέον, η δεξαμεθαζόνη και άλλα γλυκοκορτικοειδή έχουν αντιεμετικές επιδράσεις, αν και ο μηχανισμός αυτής της δράσης είναι άγνωστος.