Κατάθλιψη - Φαρμακευτική αγωγή (αντικαταθλιπτικά)

Φαρμακολογική θεραπεία της κατάθλιψης

Η αποτελεσματικότητα των αντικαταθλιπτικών στη μείζονα κατάθλιψη έχει αποδειχθεί σε πολυάριθμες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, στις οποίες συνολικά συμμετείχαν δεκάδες χιλιάδες ασθενείς. Κατά μέσο όρο, τα αντικαταθλιπτικά είναι αποτελεσματικά στο 55-65% των ασθενών. Την τελευταία δεκαετία, το οπλοστάσιο φαρμάκων για τη θεραπεία της κατάθλιψης έχει επεκταθεί σημαντικά. Έχει σημειωθεί σημαντική πρόοδος στην ανάπτυξη νέων φαρμάκων που είναι ασφαλέστερα και πιο ανεκτά.

Διαβάστε επίσης: 8 πράγματα που πρέπει να γνωρίζετε για τα αντικαταθλιπτικά

Στις αρχές του 20ού αιώνα, η κύρια θεραπεία για τη μείζονα κατάθλιψη ήταν η θεραπεία «σοκ», η οποία περιελάμβανε τη χορήγηση ινσουλίνης, η οποία προκαλούσε υπογλυκαιμία, ή ορού αλόγου. Τη δεκαετία του 1930, εισήχθη η ηλεκτροσπασμοθεραπεία (ECT), η οποία αποτέλεσε σημαντική πρόοδο σε αυτόν τον τομέα. Η ECT εξακολουθεί να θεωρείται μια πολύ αποτελεσματική και ασφαλής θεραπεία για τη μείζονα κατάθλιψη. Μαζί με άλλες μεθόδους, αυτή η μέθοδος χρησιμοποιείται για σοβαρή κατάθλιψη, κατάθλιψη με ψυχωτικά συμπτώματα, μικτά επεισόδια διπολικής διαταραχής και όταν υπάρχει άμεση απειλή για τη ζωή λόγω αυτοκτονικής πρόθεσης ή άρνησης φαγητού ή ποτού.

Στις δεκαετίες του 1940 και του 1950, ψυχοδιεγερτικά (π.χ. D-αμφεταμίνη και μεθυλοφαινιδάτη) χρησιμοποιούνταν ως αντικαταθλιπτικά, αλλά η χρήση τους περιοριζόταν από παρενέργειες. Τα ψυχοδιεγερτικά εξακολουθούν να χρησιμοποιούνται ως ανοσοενισχυτικά (για την ενίσχυση της δράσης των αντικαταθλιπτικών) και μερικές φορές ως μονοθεραπεία σε ηλικιωμένους ή σωματικά εξασθενημένους ασθενείς, αν και η αποτελεσματικότητά τους δεν έχει αποδειχθεί σε ελεγχόμενες δοκιμές. Μια σημαντική ανακάλυψη στη φαρμακευτική θεραπεία της μείζονος κατάθλιψης σημειώθηκε στα μέσα της δεκαετίας του 1950, όταν η ιπρονιαζίδη, ένας αναστολέας μονοαμινοξειδάσης (ΜΑΟΙ) που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της φυματίωσης, ανακαλύφθηκε τυχαία ότι έχει ιδιότητες βελτίωσης της διάθεσης. Παρόμοιες ιδιότητες βρέθηκαν στην ιμιπραμίνη, η οποία αναπτύχθηκε ως εναλλακτική λύση στο νευροληπτικό χλωροπρομαζίνη. Ωστόσο, το φάρμακο αποδείχθηκε ότι δεν είχε αντιψυχωσικές ιδιότητες, αλλά μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως αντικαταθλιπτικό. Η ιμιπραμίνη εισήχθη στις Ηνωμένες Πολιτείες για τη θεραπεία της κατάθλιψης το 1988. Τα επόμενα χρόνια, εμφανίστηκε μια σειρά από νέα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά (TCA), τα οποία είχαν παρόμοιες φαρμακολογικές και κλινικές επιδράσεις. Τα τριτοταγή τριτοταγή αμινικά αντικαταθλιπτικά (TRCA) (όπως η δεσιπραμίνη, ένας μεταβολίτης της ιμιπραμίνης, ή η νορτριπτυλίνη, ένας μεταβολίτης της αμιτριπτυλίνης) ήταν ασφαλέστερα από τις τριτοταγείς αμίνες, αλλά μπορούσαν να προκαλέσουν μια σειρά από σοβαρές παρενέργειες. Η τραζοδόνη εισήχθη στην κλινική πράξη το 1982 και χρησιμοποιήθηκε ευρέως μέχρι που εμφανίστηκε ο πρώτος επιλεκτικός αναστολέας επαναπρόσληψης σεροτονίνης, η φλουοξετίνη (Prozac), το 1988. Η φλουοξετίνη ήταν ο πρώτος SSRI που εγκρίθηκε από τον FDA για τη θεραπεία της κατάθλιψης. Ωστόσο, πέντε χρόνια νωρίτερα, ένας άλλος SSRI, η φλουβοξαμίνη (Luvox), είχε εισαχθεί στην Ελβετία. Τα SSRI έφεραν επανάσταση στη θεραπεία της μείζονος κατάθλιψης επειδή προκαλούσαν σημαντικά λιγότερες παρενέργειες και ήταν πιο βολικά στη χρήση, μη απαιτώντας τόσο μεγάλη τιτλοποίηση δόσης όσο τα TCA και οι ΜΑΟΙ.

Η σημασία των SSRI έχει ξεπεράσει τα όρια της ιατρικής, καθιστώντας τα αναπόσπαστο μέρος της αμερικανικής κουλτούρας και εγείροντας ερωτήματα σχετικά με τη χρήση τους. Αυτά τα φάρμακα έχουν αυξήσει την ευαισθητοποίηση του κοινού ότι η σοβαρή ψυχική ασθένεια έχει βιολογικές ρίζες και έχουν αποστιγματίσει την ψυχιατρική διάγνωση και την ανάγκη για θεραπεία από ψυχίατρο. Ταυτόχρονα, έχουν προκύψει ερωτήματα σχετικά με το εάν τα αντικαταθλιπτικά συνταγογραφούνται υπερβολικά και εάν η φαρμακευτική θεραπεία εκτοπίζει άλλες αποτελεσματικές θεραπείες για ψυχικές διαταραχές.

Το 1993, τέσσερα χρόνια αφότου η φλουοξετίνη, η σερτραλίνη (Zoloft), ακολουθούμενη από την παροξετίνη (Paxil), εγκρίθηκαν από τον FDA για χρήση στη θεραπεία της μείζονος κατάθλιψης. Ο FDA αργότερα ενέκρινε τη χρήση αυτών των δύο φαρμάκων για διαταραχή πανικού και ιδεοψυχαναγκαστική διαταραχή (OCD). Η φλουβοξαμίνη εγκρίθηκε για χρήση στις Ηνωμένες Πολιτείες μόνο για την OCD, αλλά χρησιμοποιείται επίσης σε πολλές χώρες για τη θεραπεία της κατάθλιψης. Λίγο αργότερα, ένας άλλος SSRI, η σιταλοπράμη (σιπραμίλ), άρχισε να χρησιμοποιείται ευρέως.

Πρόσφατα, τα λεγόμενα άτυπα αντικαταθλιπτικά, τα οποία διαφέρουν ως προς τον μηχανισμό δράσης τους από τους SSRIs, έχουν εισαχθεί στην κλινική πράξη. Η βουπροπιόνη (Wellbutrin), μια μονοκυκλική αμινοκετόνη, εμφανίστηκε για πρώτη φορά στην φαρμακευτική αγορά το 1989. Ωστόσο, ο μηχανισμός δράσης της παραμένει ασαφής μέχρι σήμερα. Η βενλαφαξίνη (Effexor), ένας διπλός αναστολέας επαναπρόσληψης (τόσο της σεροτονίνης όσο και της νορεπινεφρίνης), είναι παρόμοια ως προς τον μηχανισμό δράσης της με τα TCA, αλλά, σε αντίθεση με αυτά, στερείται ορισμένων σοβαρών παρενεργειών, συμπεριλαμβανομένης της έλλειψης τοξικής επίδρασης στην καρδιά. Η νεφαζοδόνη (Serzone), ένα φάρμακο φαρμακολογικά συγγενές με την τραζοδόνη, είναι ένας ασθενής αναστολέας επαναπρόσληψης σεροτονίνης και νορεπινεφρίνης και ένας ισχυρός ανταγωνιστής των υποδοχέων 5-HT2. Το πιο πρόσφατα εγκεκριμένο αντικαταθλιπτικό είναι η μιρταζαπίνη (Re-meron), ένας ανταγωνιστής των υποδοχέων 5-HT2 και 5-HT3 και ένας αγωνιστής των άλφα 2 αδρενεργικών υποδοχέων. Πολλές χώρες (αλλά όχι οι ΗΠΑ) χρησιμοποιούν αναστρέψιμους αναστολείς μονοαμινοξειδάσης όπως η μοκλοβεμίδη, οι οποίοι, σε αντίθεση με τους παραδοσιακούς μη αναστρέψιμους αναστολείς ΜΑΟ, δεν απαιτούν διατροφικούς περιορισμούς.

Επιλέγοντας ένα αντικαταθλιπτικό

Σε λίγο περισσότερες από τις μισές περιπτώσεις, μετά το πρώτο επεισόδιο μείζονος κατάθλιψης, η νόσος υποτροπιάζει, αλλά είναι αδύνατο να προβλεφθεί η περαιτέρω πορεία της κατά την έναρξη της κατάθλιψης.

Κατά την επιλογή ενός φαρμάκου που μπορεί να συνταγογραφηθεί για πολλά χρόνια, είναι απαραίτητο να ληφθούν υπόψη η αποτελεσματικότητά του, οι παρενέργειες, οι πιθανές αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα, το κόστος του φαρμάκου και ο μηχανισμός δράσης του. Στόχος της θεραπείας είναι η αποκατάσταση μιας κατάστασης πλήρους ευθυμίας και όχι μόνο η ανακούφιση των συμπτωμάτων, τα οποία μπορούν να θεωρηθούν μόνο ως μερικό θεραπευτικό αποτέλεσμα. Η επίδραση της μονοθεραπείας με το πρώτο φάρμακο που επιλέχθηκε μπορεί να μην είναι επαρκής για την επίτευξη του στόχου μακροπρόθεσμα, αλλά πριν προχωρήσουμε σε συνδυαστική θεραπεία, θα πρέπει να προσπαθήσουμε να βρούμε ένα φάρμακο που θα έχει το επιθυμητό αποτέλεσμα ως μονοθεραπεία.

Οι πιθανές παρενέργειες των αντικαταθλιπτικών αποτελούν συνεχή πηγή ανησυχίας τόσο για τον ασθενή όσο και για τον γιατρό. Πολλές από αυτές μπορούν να προβλεφθούν γνωρίζοντας τις αλληλεπιδράσεις του φαρμάκου με διαφορετικούς τύπους υποδοχέων.

Ωστόσο, μερικές φορές οι παρενέργειες έχουν θετική επίδραση. Για παράδειγμα, σε έναν ασθενή με μείζονα κατάθλιψη και συννοσηρότητα με σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου, η ικανότητα ενός αντικαταθλιπτικού να μπλοκάρει τους Μ-χολινεργικούς υποδοχείς θα έχει ευεργετική επίδραση, αλλά σε έναν ηλικιωμένο ασθενή με άνοια, η αντιχολινεργική δράση του φαρμάκου θα επιδεινώσει τη γνωστική εξασθένηση. Η ορθοστατική υπόταση είναι πιο επικίνδυνη για τις ηλικιωμένες γυναίκες με οστεοπόρωση (καθώς μπορούν να σπάσουν το ισχίο τους αν πέσουν) από ό,τι για τους νεότερους ασθενείς. Ένα από τα κύρια προβλήματα που σχετίζονται με τη μακροχρόνια χρήση τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών είναι η πιθανότητα αύξησης βάρους, η οποία μπορεί να είναι σημαντική. Οι ασθενείς με δυσκολία στον ύπνο συχνά μπαίνουν στον πειρασμό να χρησιμοποιήσουν ένα αντικαταθλιπτικό με ισχυρή ηρεμιστική δράση, αλλά πρέπει να θυμόμαστε ότι αυτή είναι μόνο μία εκδήλωση κατάθλιψης και επομένως πρέπει να αντιμετωπιστεί η νόσος στο σύνολό της, όχι τα μεμονωμένα συμπτώματά της. Έτσι, για έναν ασθενή που πάσχει από αϋπνία, μια τέτοια θεραπεία μπορεί αρχικά να βοηθήσει, αλλά στη συνέχεια, καθώς η κατάθλιψη εξασθενεί, θα προκύψουν προβλήματα που σχετίζονται με τη δυσκολία στο πρωινό ξύπνημα.

Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων είναι πιθανές μεταξύ αντικαταθλιπτικών και φαρμάκων από άλλες ομάδες. Αυτό συμβαίνει συνήθως μέσω της αναστολής των ενζύμων του κυτοχρώματος P450 που πραγματοποιούν την μεταβολική αποικοδόμηση άλλων φαρμάκων και μέσω της εκτόπισης του άλλου φαρμάκου από τη σύνδεσή του με τις πρωτεΐνες. Οι αλληλεπιδράσεις φαρμάκων συζητούνται λεπτομερέστερα παρακάτω.

Το κόστος της θεραπείας είναι σημαντικό όχι μόνο για τους ασθενείς, αλλά και για τους γιατρούς και το σύστημα υγειονομικής περίθαλψης. Τα γενόσημα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά είναι πολύ φθηνότερα (ανά δισκίο) από τα αντικαταθλιπτικά νέας γενιάς. Ωστόσο, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι το κόστος του φαρμάκου είναι μόνο το 4-6% του κόστους της εξωτερικής θεραπείας και η χρήση πιο σύγχρονων φαρμάκων που είναι ασφαλέστερα και παρέχουν υψηλότερη προσήλωση (συμμόρφωση) των ασθενών στη θεραπεία οδηγεί τελικά σε χαμηλότερο κόστος θεραπείας.

Υπάρχουν διάφορα στάδια θεραπείας για τη μείζονα κατάθλιψη. Σύμφωνα με τον Kupfer (1991), διακρίνονται τα στάδια οξείας, συνεχιζόμενης και συντήρησης της θεραπείας. Το οξύ στάδιο είναι η έναρξη της θεραπείας στη συμπτωματική φάση της νόσου. Περιλαμβάνει τη διάγνωση, τη συνταγογράφηση φαρμάκων και την τιτλοποίηση της δόσης τους. Η διάρκεια αυτού του σταδίου συνήθως μετριέται σε εβδομάδες. Μόλις επιτευχθεί σημαντική βελτίωση ή ύφεση, ξεκινά το συνεχιζόμενο στάδιο, το οποίο διαρκεί 4-9 μήνες. Ένα επεισόδιο κατάθλιψης που αναπτύσσεται σε αυτό το στάδιο θεωρείται υποτροπή και συνήθως αξιολογείται ως συνέχεια του ίδιου επεισοδίου για το οποίο ξεκίνησε η θεραπεία στο οξύ στάδιο. Μέχρι το τέλος αυτού του σταδίου, ο ασθενής βρίσκεται σε κατάσταση ύφεσης μετά από αυτό το ολοκληρωμένο καταθλιπτικό επεισόδιο. Η θεραπεία συντήρησης χορηγείται σε ασθενείς που χρειάζονται συνεχιζόμενη θεραπεία. Η διάρκειά της δεν είναι περιορισμένη, ο στόχος είναι η πρόληψη της ανάπτυξης ενός νέου επεισοδίου. Η θεραπεία συντήρησης ενδείκνυται για υποτροπιάζουσα μείζονα κατάθλιψη, ειδικά σε περιπτώσεις όπου ο ασθενής έχει ήδη υποφέρει από τρία ή περισσότερα καταθλιπτικά επεισόδια οποιασδήποτε σοβαρότητας ή τουλάχιστον δύο σοβαρά επεισόδια. Εάν τα συμπτώματα επιδεινωθούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας συντήρησης, θεωρείται νέο επεισόδιο κατάθλιψης, όχι υποτροπή του παλιού.

Ονοματολογία αντικαταθλιπτικών. Οι ομάδες αντικαταθλιπτικών ονομάζονται ανάλογα με τον μηχανισμό δράσης τους (π.χ. αναστολείς ΜΑΟ ή SSRIs) ή τη χημική δομή τους (π.χ. TCA ή ετεροκυκλικά αντικαταθλιπτικά). Η επίδραση των περισσότερων αντικαταθλιπτικών σχετίζεται με την επίδραση στα νοραδρενεργικά, σεροτονινεργικά ή ντοπαμινεργικά συστήματα. Τα αντικαταθλιπτικά διαφέρουν ως προς την ένταση της αναστολής της επαναπρόσληψης διαφορετικών μονοαμινών.

Η αναλογία των επιδράσεων των αντικαταθλιπτικών στην επαναπρόσληψη της σεροτονίνης (5-HT) και της νορεπινεφρίνης (NA), εκφρασμένη σε λογαριθμική μορφή (σύμφωνα με δεδομένα που ελήφθησαν in vitro). Όσο μεγαλύτερη είναι η ράβδος, τόσο πιο επιλεκτικά επηρεάζει το φάρμακο την επαναπρόσληψη της σεροτονίνης. Όσο μικρότερη είναι η ράβδος, τόσο πιο επιλεκτικά επηρεάζει το φάρμακο την επαναπρόσληψη της νορεπινεφρίνης.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά

Τα τελευταία τριάντα χρόνια, η αποτελεσματικότητα των τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών έχει επιβεβαιωθεί επανειλημμένα σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές. Πριν από την έλευση των αντικαταθλιπτικών νεότερης γενιάς, τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά ήταν τα φάρμακα επιλογής και φάρμακα όπως η ιμιπραμίνη ή η αμιτριπτυλίνη εξακολουθούν να θεωρούνται το "χρυσό πρότυπο" θεραπείας σε πολλές μελέτες. Υποτίθεται ότι ο κύριος μηχανισμός δράσης των τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών είναι η αναστολή της επαναπρόσληψης της νορεπινεφρίνης από τις προσυναπτικές απολήξεις στον εγκέφαλο, αν και φάρμακα αυτής της ομάδας αναστέλλουν επίσης την επαναπρόσληψη της σεροτονίνης. Εξαίρεση αποτελεί η κλομιπραμίνη (Anafranil), η οποία είναι ένας πιο ισχυρός και επιλεκτικός αναστολέας της επαναπρόσληψης της σεροτονίνης από άλλα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά. Η κλομιπραμίνη χρησιμοποιείται στις ΗΠΑ κυρίως για τη θεραπεία της ιδεοψυχαναγκαστικής διαταραχής, αλλά στις ευρωπαϊκές χώρες χρησιμοποιείται επίσης εδώ και πολλά χρόνια ως αντικαταθλιπτικό. Τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, τα οποία είναι δευτεροταγείς αμίνες, αναστέλλουν την επαναπρόσληψη της νορεπινεφρίνης πιο επιλεκτικά από τους τριτοταγείς προδρόμους τους. Υποστηρίζεται ότι η αναστολή της επαναπρόσληψης της νορεπινεφρίνης είναι η αιτία της συμπεριφορικής ενεργοποίησης και της αρτηριακής υπέρτασης σε ορισμένους ασθενείς που λαμβάνουν τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά.

Τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά είναι η μόνη κατηγορία αντικαταθλιπτικών που παρουσιάζουν σχέση μεταξύ των επιπέδων του φαρμάκου στον ορό και της αντικαταθλιπτικής δράσης. Η θεραπευτική συγκέντρωση της ιμιπραμίνης στο πλάσμα είναι μεγαλύτερη από 200 ng/mL (συμπεριλαμβανομένης της ιμιπραμίνης και της δεσιπραμίνης). Αντίθετα, η νορτριπτυλίνη έχει θεραπευτικό παράθυρο 50-150 ng/mL. Πάνω ή κάτω από αυτά τα επίπεδα, η αντικαταθλιπτική της δράση μειώνεται.

Οι παρενέργειες των τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών μπορεί να περιορίσουν τη χρήση τους σε ορισμένους ασθενείς. Ορισμένες από αυτές μπορούν να μετριαστούν ξεκινώντας τη θεραπεία με χαμηλή δόση και αυξάνοντας σταδιακά την. Η ηρεμιστική δράση συνήθως υποχωρεί με μακροχρόνια χρήση, ενώ η ορθοστατική υπόταση συνήθως δεν βελτιώνεται με την πάροδο του χρόνου. Η απότομη διακοπή των τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών θα πρέπει να αποφεύγεται λόγω του κινδύνου εμφάνισης φαινομένου rebound που προκαλείται από τη διακοπή της αντιχολινεργικής δράσης, το οποίο εκδηλώνεται ως αϋπνία και διάρροια. Ένα πιο σοβαρό πρόβλημα είναι ότι, σε σύγκριση με πολλά αντικαταθλιπτικά νεότερης γενιάς, τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά έχουν χαμηλό θεραπευτικό δείκτη και ανεπιθύμητες ενέργειες στην καρδιά. Η υπερδοσολογία με μία εφάπαξ δόση του φαρμάκου 7 έως 10 ημερών μπορεί να είναι θανατηφόρα. Η καρδιοτοξικότητα σε περίπτωση υπερδοσολογίας οφείλεται στον αποκλεισμό των ταχέων διαύλων νατρίου, κάτι που είναι χαρακτηριστικό των αντιαρρυθμικών τύπου 1a.

Η θεραπεία συνήθως ξεκινά με 25-50 mg/ημέρα αμιτριπτυλίνης, δεσιπραμίνης ή ιμιπραμίνης ή 10-25 mg/ημέρα νορτριπτυλίνης. Σε περίπτωση συννοσηρής διαταραχής πανικού, θα πρέπει να ακολουθείται το κατώτερο άκρο του ενδεικνυόμενου εύρους δοσολογίας, καθώς αυτοί οι ασθενείς είναι πολύ ευαίσθητοι στις παρενέργειες. Η δόση αυξάνεται σταδιακά σε διάστημα 7-14 ημερών μέχρι την χαμηλότερη θεραπευτική δόση. Μετά από 2-3 εβδομάδες, είναι δυνατή η περαιτέρω αύξηση της δόσης. Σε παιδιά και άτομα άνω των 40 ετών, θα πρέπει να διενεργείται ΗΚΓ πριν από τη συνταγογράφηση τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών. Ωστόσο, πολλοί κλινικοί γιατροί διενεργούν ΗΚΓ σε όλους τους ασθενείς για τους οποίους εξετάζεται η χορήγηση τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών.

Έχουν συσσωρευτεί σημαντικές πληροφορίες σχετικά με τις προσεγγίσεις δοσολογίας των τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών (TCA) στη θεραπεία συντήρησης και την αποτελεσματικότητά τους στην υποτροπιάζουσα κατάθλιψη. Σε αντίθεση με την πρακτική της χρήσης σχετικά υψηλών δόσεων στην οξεία φάση της θεραπείας και χαμηλότερων δόσεων στη φάση συντήρησης, μελέτες με TCA δείχνουν ότι η δόση που έχει αποδειχθεί αποτελεσματική στην οξεία φάση θα πρέπει στη συνέχεια να διατηρείται στη συνεχιζόμενη και στη θεραπεία συντήρησης. Η μακροχρόνια θεραπεία με TCA έχει αποδειχθεί αποτελεσματική στην υποτροπιάζουσα κατάθλιψη. Σε μία μελέτη, επιλέχθηκαν ασθενείς με μέσο αριθμό μείζονων καταθλιπτικών επεισοδίων 4,2, με δύο επεισόδια να εμφανίζονται τα τελευταία 4 χρόνια. Σε όλα τα άτομα συνταγογραφήθηκαν θεραπευτικές δόσεις ιμιπραμίνης. Οι ασθενείς με καλή ανταπόκριση στη θεραπεία τυχαιοποιήθηκαν. Το ογδόντα τοις εκατό των ασθενών που συνέχισαν να λαμβάνουν ιμιπραμίνη στην αρχική θεραπευτική δόση μετά την τυχαιοποίηση δεν είχαν υποτροπές για 3 χρόνια. Στην ίδια ομάδα όπου οι ασθενείς έλαβαν εικονικό φάρμακο μετά την τυχαιοποίηση, το 90% αυτών εμφάνισε υποτροπές ή νέα καταθλιπτικά επεισόδια.

Αν και η αμοξαπίνη και η μαπροτιλίνη είναι τετρακυκλικά αντικαταθλιπτικά, είναι παρόμοια με τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά από πολλές απόψεις. Η μαπροτιλίνη είναι ένας αναστολέας επαναπρόσληψης νορεπινεφρίνης. Η αμοξαπίνη μεταβολίζεται για να σχηματίσει το νευροληπτικό λοξαπίνη, επομένως μπορεί να επηρεάσει ταυτόχρονα τόσο τις συναισθηματικές όσο και τις ψυχωσικές διαταραχές. Ωστόσο, επειδή είναι ένα είδος συνδυασμού αντικαταθλιπτικού και αντιψυχωσικού με σταθερή αναλογία δράσης τους, συνήθως δεν είναι το φάρμακο επιλογής, καθώς είναι αδύνατο να ρυθμιστεί μεμονωμένα η δόση του μεταβολίτη με αντιψυχωσική δράση. Επιπλέον, με μακροχρόνια θεραπεία με αμοξαπίνη, υπάρχει κίνδυνος εμφάνισης όψιμης δυσκινησίας.

Η κλομιπραμίνη είναι ένα τρικυκλικό αντικαταθλιπτικό με μοναδική φαρμακολογική δράση. Σε αντίθεση με άλλα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, η κλομιπραμίνη είναι ένας πιο επιλεκτικός αναστολέας της επαναπρόσληψης σεροτονίνης (περίπου 5 φορές πιο ισχυρός από τη νορεπινεφρίνη). Πολλοί τη θεωρούν «μικτό αναστολέα επαναπρόσληψης» που έχει ορισμένα πλεονεκτήματα στη θεραπεία των πιο σοβαρών περιπτώσεων κατάθλιψης. Ωστόσο, δεν συμμερίζονται όλοι αυτήν την άποψη. Η Ομάδα Έρευνας για τα Αντικαταθλιπτικά στο Πανεπιστήμιο της Δανίας συνέκρινε την αποτελεσματικότητα της κλομιπραμίνης με αυτήν της παροξετίνης ή της σιταλοπράμης σε δύο διαφορετικές μελέτες. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα αυτών των μελετών, η κλομιπραμίνη, ένας μικτός αναστολέας επαναπρόσληψης, ήταν ανώτερη και από τους δύο SSRIs. Σε μια άλλη μελέτη, η οποία συνέκρινε την αποτελεσματικότητα της ιμιπραμίνης και της παροξετίνης, δεν βρέθηκαν σημαντικές διαφορές, αν και η μέση δόση ιμιπραμίνης (150 mg/ημέρα) μπορεί να ήταν πολύ χαμηλή. Μια νοσοκομειακή σύγκριση της αποτελεσματικότητας της φλουοξετίνης και της ιμιπραμίνης δεν αποκάλυψε διαφορές.

Τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά έχουν ορισμένα πλεονεκτήματα σε σχέση με τα αντικαταθλιπτικά νεότερης γενιάς, όπως η αποδεδειγμένη αποτελεσματικότητα, τα περισσότερα από 35 χρόνια χρήσης, το χαμηλότερο κόστος ανά χάπι και η δυνατότητα λήψης του φαρμάκου μία φορά την ημέρα. Ωστόσο, είναι σημαντικά κατώτερα λόγω παρενεργειών και σχετικά χαμηλής ασφάλειας. Τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά εξακολουθούν να διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στη θεραπεία της μείζονος κατάθλιψης, αν και δεν αποτελούν πλέον φάρμακα πρώτης γραμμής.

Αναστολείς μονοαμινοξειδάσης

Στις Ηνωμένες Πολιτείες, χρησιμοποιούνται κυρίως μη αναστρέψιμοι μη επιλεκτικοί αναστολείς ΜΑΟ, οι οποίοι μπλοκάρουν τόσο την ΜΑΟ-Α όσο και την ΜΑΟ-Β. Σε άλλες χώρες, χρησιμοποιούνται αναστρέψιμα και πιο επιλεκτικά φάρμακα όπως η μοκλοβεμίδη. Επειδή αυτά τα φάρμακα δρουν επιλεκτικά μόνο σε μία ισομορφή του ενζύμου, η χρήση τους δεν απαιτεί διατροφικούς περιορισμούς, οι οποίοι ήταν απαραίτητοι κατά τη χρήση προηγούμενων φαρμάκων αυτής της ομάδας. Οι αναστολείς ΜΑΟ αντιπροσωπεύονται σήμερα στην φαρμακευτική αγορά των ΗΠΑ από τρία φάρμακα: τη φαινελζίνη (Nardil), την τρανυλκυπρομίνη (Parnate) και την ισοκαρβοξαζίδη (Marplan). Όλα αυτά αναστέλλουν την ΜΑΟ-Α, η οποία μεταβολίζει τη νορεπινεφρίνη, τη σεροτονίνη και την επινεφρίνη, και την ΜΑΟ-Β, η οποία μεταβολίζει τη φαινυλαιθυλαμίνη, τη φαινυλαιθανολαμίνη, την τυραμίνη και τη βενζυλαμίνη. Η ντοπαμίνη είναι υπόστρωμα και για τις δύο ισομορφές του ενζύμου, αλλά στο ΚΝΣ μεταβολίζεται κυρίως από την ΜΑΟ-Β.

Η θεραπευτική δράση των αναστολέων ΜΑΟ είναι ανάλογη με την ικανότητά τους να αναστέλλουν τη δραστικότητα της ΜΑΟ των αιμοπεταλίων. Η θεραπευτική δόση της φαινελζίνης είναι συνήθως 45-90 mg/ημέρα, της τρανυλκυπρομίνης - 10-30 mg/ημέρα, της ισοκαρβοξαζίδης - 30-50 mg/ημέρα. Η θεραπεία με φαινελζίνη συχνά ξεκινά με δόση 15 mg/ημέρα για 2-4 ημέρες, στη συνέχεια αυξάνεται στα 30 mg/ημέρα και στη συνέχεια προστίθεται κατά 15 mg κάθε εβδομάδα. Η θεραπεία με τρανυλκυπρομίνη συνήθως ξεκινά με δόση 10 mg/ημέρα για 2-4 ημέρες, στη συνέχεια αυξάνεται στα 20 mg/ημέρα και μετά από 7 ημέρες η δόση μπορεί να αυξηθεί περαιτέρω. Η αρχική δόση της ισοκαρβοξαζίδης είναι συνήθως 10 mg/ημέρα και στη συνέχεια αυξάνεται στα 30-50 mg/ημέρα.

Οι παρενέργειες των αναστολέων ΜΑΟ περιλαμβάνουν ορθοστατική υπόταση, υπνηλία, αϋπνία, οίδημα, ταχυκαρδία, αίσθημα παλμών, σεξουαλική δυσλειτουργία και αύξηση βάρους. Η αύξηση βάρους και το οίδημα είναι πιο έντονα με τη φαινελζίνη, έναν αναστολέα ΜΑΟ από την ομάδα της υδραζίνης, παρά με την τρανυλκυπρομίνη. Για τη διόρθωση της ορθοστατικής υπότασης, συνιστάται η αύξηση της πρόσληψης νερού και αλατιού, η χρήση ελαστικών καλτσών και η συνταγογράφηση φλουρυδροκορτιζόνης (florinef) ή μικρών δόσεων καφεΐνης.

Λόγω της πιθανότητας ανεπιθύμητων αλληλεπιδράσεων με τροφές που περιέχουν τυραμίνη και ορισμένα φάρμακα για το κρυολόγημα, οι αναστολείς ΜΑΟ δεν είναι τα φάρμακα επιλογής για την κατάθλιψη. Κατά τη λήψη αναστολέων ΜΑΟ, θα πρέπει να αποφεύγονται τροφές πλούσιες σε τυραμίνη. Επομένως, αντενδείκνυνται τρόφιμα που έχουν παλαιωθεί και έχουν υποστεί ζύμωση για μεγάλα χρονικά διαστήματα (π.χ. πολλά τυριά, καπνιστά τρόφιμα, τουρσιά, μαγιά και πολλά κρασιά και μπύρες), τα περισσότερα φάρμακα για το κρυολόγημα, η δεξτρομεθορφάνη, η μεπεριδίνη και η επινεφρίνη, που χρησιμοποιούνται συχνά με τοπικά αναισθητικά. Μερικοί ασθενείς μπορούν να διακόψουν τη δίαιτά τους χωρίς σοβαρές συνέπειες, αλλά θα πρέπει να τους υπενθυμίζεται ότι η περιεκτικότητα σε τυραμίνη ακόμη και ενός μόνο κομματιού τυριού μπορεί να ποικίλλει σημαντικά και ότι οι πιθανές συνέπειες περιλαμβάνουν αυξημένο κίνδυνο εγκεφαλικού επεισοδίου και εμφράγματος του μυοκαρδίου. Πολλοί κλινικοί γιατροί συνταγογραφούν στους ασθενείς εκ των προτέρων νιφεδιπίνη (10 mg) ή χλωροπρομαζίνη (100 mg), τις οποίες ο ασθενής πρέπει να λαμβάνει όταν εμφανίζεται έντονος πονοκέφαλος και στη συνέχεια να ζητά άμεση ιατρική βοήθεια.

Οι αναστολείς ΜΑΟ είναι αποτελεσματικά αντικαταθλιπτικά. Η αποτελεσματικότητά τους έχει αποδειχθεί στη μείζονα κατάθλιψη, στην κατάθλιψη με άτυπα συμπτώματα, στην κατάθλιψη στη διπολική διαταραχή και σε δύο αγχώδεις διαταραχές - τη διαταραχή πανικού και την κοινωνική φοβία.

Τραζοδόνη. Η τραζοδόνη είναι τριαζολοπυριδίνη και διαφέρει από άλλα αντικαταθλιπτικά ως προς τις χημικές της ιδιότητες και τον μηχανισμό δράσης της. Σε αντίθεση με τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, η τραζοδόνη ουσιαστικά δεν έχει αντιχολινεργικές ή αντιαρρυθμικές ιδιότητες, γεγονός που την καθιστά ελκυστική για τη θεραπεία της κατάθλιψης. Δόσεις 400-600 mg/ημέρα συνήθως απαιτούνται για τη θεραπεία της κατάθλιψης, αλλά κατά τη λήψη αυτής της δόσης, πολλοί ασθενείς εμφανίζουν σοβαρή ορθοστατική υπόταση και καταστολή, γεγονός που περιορίζει τη χρήση του φαρμάκου. Η θεραπεία συνήθως ξεκινά με δόση 50-150 mg/ημέρα, η οποία στη συνέχεια αυξάνεται στα 400-600 mg/ημέρα (η ημερήσια δόση διαιρείται σε αρκετές δόσεις).

Μια σπάνια αλλά σοβαρή παρενέργεια είναι ο πριαπισμός, ο οποίος εμφανίζεται κατά μέσο όρο σε 1 στους 6.000 άνδρες. Οποιαδήποτε εκδήλωση στυτικής δυσλειτουργίας, όπως μια στύση που διαρκεί πολύ ή εμφανίζεται σε ακατάλληλη περίσταση, θα πρέπει να εξετάζεται αμέσως. Σήμερα, δεδομένων των ηρεμιστικών ιδιοτήτων της, η τραζοδόνη χρησιμοποιείται συχνά σε συνδυασμό με SSRIs για επίμονη αϋπνία. Για τον σκοπό αυτό, 25-100 mg τραζοδόνης συνήθως συνταγογραφούνται 30-60 λεπτά πριν τον ύπνο.

Βουπροπιόνη. Η βουπροπιόνη είναι μια ένωση από την ομάδα των αμινοκετονών, είναι ένας ασθενής αναστολέας της επαναπρόσληψης ντοπαμίνης και νορεπινεφρίνης, αλλά δεν επηρεάζει την επαναπρόσληψη σεροτονίνης. Συνήθως λαμβάνεται τρεις φορές την ημέρα ή δύο φορές την ημέρα όταν χρησιμοποιείται η πρόσφατα εισαχθείσα μορφή βραδείας αποδέσμευσης. Σε αντίθεση με άλλα αντικαταθλιπτικά, ιδιαίτερα τους SSRIs, η βουπροπιόνη δεν επηρεάζει τη σεξουαλική λειτουργία, κάτι που αποτελεί το μεγάλο της πλεονέκτημα. Επιπλέον, η βουπροπιόνη δεν έχει αντιχολινεργική δράση και η αύξηση βάρους είναι πολύ σπάνια κατά τη λήψη της. Υπάρχουν ενδείξεις ότι η βουπροπιόνη είναι λιγότερο πιθανό να προκαλέσει μετάβαση από την κατάθλιψη στη μανία σε ασθενείς με διπολική διαταραχή.

Η βουπροπιόνη αποσύρθηκε από την φαρμακευτική αγορά των ΗΠΑ μετά από αρκετές περιπτώσεις επιληπτικών κρίσεων σε ασθενείς με βουλιμία που λάμβαναν το φάρμακο. Κατά τη λήψη της τυπικής μορφής βουπροπιόνης σε δόση που δεν υπερβαίνει τα 450 mg/ημέρα, η πιθανότητα εμφάνισης κρίσεων είναι 0,33-0,44% (για σύγκριση: κατά τη λήψη 100 mg/ημέρα TCA, είναι 0,1% και κατά τη λήψη 200 mg/ημέρα TCA - 0,6-0,9%). Η θεραπεία με την τυπική μορφή βουπροπιόνης ξεκινά με δόση 75-100 mg/ημέρα, στη συνέχεια αυξάνεται σε 150-450 mg/ημέρα. Για τη μείωση του κινδύνου κρίσεων κατά τη χρήση της τυπικής μορφής βουπροπιόνης, συνιστάται η λήψη περισσότερων από 150 mg κάθε φορά, ενώ το διάστημα μεταξύ των δόσεων πρέπει να είναι τουλάχιστον 4 ώρες. Η μορφή βραδείας αποδέσμευσης συνήθως συνταγογραφείται στα 150 mg δύο φορές την ημέρα. Ο κίνδυνος κρίσεων είναι χαμηλότερος με αυτή τη μορφή, πιθανώς λόγω χαμηλότερης μέγιστης συγκέντρωσης του φαρμάκου. Η βουπροπιόνη εγκρίθηκε πρόσφατα από τον FDA για τη θεραπεία του εθισμού στη νικοτίνη και τώρα κυκλοφορεί στην αγορά με την εμπορική ονομασία Zyban.

Επιλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης

Υπάρχουν πέντε φάρμακα στην ομάδα των SSRI που χρησιμοποιούνται σήμερα: η φλουοξετίνη, η σερτραλίνη, η παροξετίνη, η φλουβοξαμίνη και η σιταλοπράμη. Όλα είναι αποτελεσματικά στη θεραπεία της μείζονος κατάθλιψης. Μερικά έχουν επίσης αποδειχθεί αποτελεσματικά στη δυσθυμία, το μείζον καταθλιπτικό επεισόδιο διπολικής διαταραχής, τη δυσφορική διαταραχή της όψιμης ωχρινικής φάσης (προεμμηνορροϊκό σύνδρομο), τη διαταραχή πανικού, τη διαταραχή μετατραυματικού στρες, την ιδεοψυχαναγκαστική διαταραχή και την κοινωνική φοβία. Όλα πιστεύεται ότι δρουν αναστέλλοντας την επαναπρόσληψη της σεροτονίνης από τα προσυναπτικά τερματικά. Αν και όλα τα SSRI έχουν περισσότερες ομοιότητες παρά διαφορές και φαίνεται να έχουν τον ίδιο μηχανισμό δράσης, διαφέρουν στις παρενέργειές τους, τις φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις και τη φαρμακοκινητική τους. Η έλλειψη δράσης ενός αντικαταθλιπτικού σε αυτήν την ομάδα δεν αποκλείει την αποτελεσματικότητα ενός άλλου. Ωστόσο, πολλές κατευθυντήριες γραμμές συνιστούν την αλλαγή σε ένα αντικαταθλιπτικό από μια άλλη φαρμακολογική ομάδα σε περίπτωση αποτυχίας.

Φλουοξετίνη. Η φλουοξετίνη είναι ένα από τα πιο ευρέως χρησιμοποιούμενα αντικαταθλιπτικά σήμερα. Η εισαγωγή της το 1988 οδήγησε σε σημαντικές αλλαγές στην πρακτική της θεραπείας της κατάθλιψης. Η φλουοξετίνη είναι επί του παρόντος εγκεκριμένη για χρήση σε μείζονα κατάθλιψη, ιδεοψυχαναγκαστική διαταραχή και βουλιμία. Επιπλέον, σύμφωνα με ελεγχόμενες μελέτες, είναι αποτελεσματική σε μια σειρά από άλλες συναισθηματικές και αγχώδεις διαταραχές, συμπεριλαμβανομένης της δυσφορικής διαταραχής της όψιμης ωχρινικής φάσης (προεμμηνορροϊκό σύνδρομο) και της διαταραχής πανικού.

Σε αντίθεση με τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά (TCA), τα οποία έχουν μάλλον απότομη καμπύλη δόσης-αποτελέσματος για την κατάθλιψη, η φλουοξετίνη έχει επίπεδη καμπύλη δόσης-αποτελέσματος στο εύρος των 5 έως 80 mg/ημέρα. Ορισμένες δυσκολίες στην ερμηνεία αυτής της σχέσης σχετίζονται με τη μακρά περίοδο ημιαποβολής της φλουοξετίνης και του κύριου μεταβολίτη της, της νορφλουοξετίνης, η οποία είναι επίσης ικανή να αναστέλλει την επαναπρόσληψη σεροτονίνης. Για τη φλουοξετίνη, είναι 1-3 ημέρες (στην αρχή της θεραπείας) και 4-6 ημέρες (με μακροχρόνια χρήση). Η περίοδος ημιαποβολής της νορφλουοξετίνης, ανεξάρτητα από τη διάρκεια χρήσης, είναι 4-16 ημέρες.

Οι ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές και οι συγκριτικές μελέτες με άλλα αντικαταθλιπτικά, στις οποίες συμμετείχαν χιλιάδες ασθενείς με κατάθλιψη, έχουν καταδείξει με συνέπεια τα πλεονεκτήματα της φλουοξετίνης. Η φλουοξετίνη δεν προκαλεί παρενέργειες από το καρδιαγγειακό σύστημα, επομένως είναι ασφαλέστερη από τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά (TCA). Η φλουοξετίνη δεν έχει κλινικά σημαντική επίδραση στους Μ-χολινεργικούς υποδοχείς, τους υποδοχείς ισταμίνης H1, τους άλφα1-αδρενεργικούς υποδοχείς, καθώς και στους υποδοχείς σεροτονίνης 5-HT1 και 5-HT2, γεγονός που εξηγεί το ευνοϊκότερο φάσμα παρενεργειών σε σύγκριση με τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά. Οι πιο συχνές παρενέργειες της φλουοξετίνης περιλαμβάνουν πονοκέφαλο, ευερεθιστότητα, αϋπνία, υπνηλία, άγχος και τρόμο. Η ακαθησία (ένα αίσθημα εσωτερικής ανησυχίας που μειώνεται με την κινητική δραστηριότητα) και η δυστονία, που εμφανίζονται συχνά κατά τη λήψη νευροληπτικών, είναι σπάνιες. Οι παρενέργειες από το γαστρεντερικό σωλήνα είναι συχνές: ναυτία, διάρροια, ξηροστομία, ανορεξία, δυσπεψία. Μετά την εισαγωγή του φαρμάκου στην πράξη, αποδείχθηκε ότι δεν προκαλεί ναυτία τόσο συχνά όσο παρατηρήθηκε στις μελέτες έγκρισης. Επιπλέον, η ναυτία μπορεί να ελαχιστοποιηθεί εάν το φάρμακο λαμβάνεται κατά τη διάρκεια ή μετά τα γεύματα και η αρχική δόση μειώνεται σε ασθενείς που είναι ιδιαίτερα ευαίσθητοι σε αυτό. Κατά κανόνα, η ναυτία είναι παροδική.

Αντιθέτως, η συχνότητα εμφάνισης σεξουαλικής δυσλειτουργίας στις μελέτες καταγραφής ήταν χαμηλότερη από ό,τι αποδείχθηκε στην πράξη. Αυτό μπορεί να οφείλεται στο γεγονός ότι στις πρώτες μελέτες οι ασθενείς δεν ερωτήθηκαν για τέτοιες διαταραχές. Οι SSRIs μπορούν να προκαλέσουν καθυστερημένη έναρξη οργασμού ή ανοργασμίας, μειωμένη λίμπιντο. Έχουν προταθεί διάφορα μέτρα για τη διόρθωση αυτής της παρενέργειας: μείωση της δόσης, διακοπές φαρμάκων (για φάρμακα με σχετικά σύντομο χρόνο ημιζωής) και πρόσθετη χορήγηση βουσπιρόνης, υοχιμβίνης, αμανταδίνης, κυπροεπταδίνης ή βουπροπιόνης.

Η συνιστώμενη αρχική δόση φλουοξετίνης είναι 20 mg/ημέρα, αν και οι ασθενείς που παρουσιάζουν υπερευαισθησία στις παρενέργειές της μπορεί να ξεκινήσουν με χαμηλότερη δόση. Σε πολλούς ασθενείς με κατάθλιψη ή δυσθυμία, μια δόση 20 mg/ημέρα αποκαθιστά την ευθυμία, αλλά άλλοι ασθενείς χρειάζονται υψηλότερες δόσεις. Η δόση πρέπει να τιτλοποιείται πολύ αργά, καθώς η σταθερή κατάσταση μετά από κάθε αύξηση της δόσης επιτυγχάνεται μετά από 40-80 ημέρες. Εάν η αντικαταθλιπτική δράση μειωθεί κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας με SSRI, μπορεί συχνά να ενισχυθεί με αύξηση ή μείωση της δόσης. Υψηλότερες δόσεις φλουοξετίνης απαιτούνται συχνά για τη θεραπεία της ιδεοψυχαναγκαστικής διαταραχής παρά για τη μείζονα κατάθλιψη.

Σετραλίνη. Ήταν ο δεύτερος SSRI που χρησιμοποιήθηκε στις Ηνωμένες Πολιτείες για τη θεραπεία της κατάθλιψης. Εγκρίθηκε επίσης για τη θεραπεία της ιδεοψυχαναγκαστικής διαταραχής και της διαταραχής πανικού. Η σερτραλίνη δεν μεταβολίζεται για να σχηματίσει δραστικές ενώσεις με θεραπευτικές επιδράσεις.

Η σερτραλίνη έχει αποδειχθεί αποτελεσματική στη μείζονα κατάθλιψη σε μια σειρά κλινικών δοκιμών. Μια μικρή μελέτη διαπίστωσε ότι η σερτραλίνη ήταν πιο αποτελεσματική από τη φλουβοξαμίνη στην πρόληψη υποτροπιάζοντων επεισοδίων κατάθλιψης. Μια μεγαλύτερη μελέτη διαπίστωσε ότι η σερτραλίνη σε μέση δόση 139,6 ± 58,5 mg/ημέρα ήταν ισοδύναμη με την ιμιπραμίνη σε δόση 198,8 ± 91,2 mg/ημέρα στη θεραπεία της δυσθυμίας.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες της σερτραλίνης είναι γαστρεντερικές διαταραχές όπως ναυτία, διάρροια και δυσπεψία. Επιπλέον, συχνά προκαλεί τρόμο, ζάλη, αϋπνία, υπνηλία, εφίδρωση, ξηροστομία και σεξουαλική δυσλειτουργία.

Συνιστάται η έναρξη της θεραπείας με δόση 50 mg/ημέρα. Ωστόσο, πολλοί ασθενείς ανέχονται καλύτερα ένα χαμηλότερο αρχικό δοσολογικό σχήμα: 25 mg/ημέρα για 4 ημέρες, στη συνέχεια 50 mg/ημέρα για 5 ημέρες και στη συνέχεια 100 mg/ημέρα. Σε μια ελεγχόμενη, τυφλή, ευέλικτης δόσης μελέτη σε ασθενείς με κατάθλιψη, η μέση αποτελεσματική δόση υπερέβη τα 100 mg/ημέρα, με πολλούς ασθενείς να απαιτούν δόση στην περιοχή των 100 έως 200 mg/ημέρα.

Παροξετίνη. Χρησιμοποιείται στις ΗΠΑ για τη θεραπεία της κατάθλιψης από το 1993. Αργότερα, καταγράφηκαν και άλλες ενδείξεις: ιδεοψυχαναγκαστικές και πανικές διαταραχές. Η αποτελεσματικότητα της παροξετίνης στη μείζονα κατάθλιψη έχει αποδειχθεί πειστικά σε μια σειρά διπλά τυφλών, ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών. Η σύγκριση της αποτελεσματικότητας διαφορετικών δόσεων στη μείζονα κατάθλιψη έδειξε ότι η παροξετίνη έχει μια επίπεδη καμπύλη δόσης-αποτελέσματος - στο εύρος δόσης από 20 έως 50 mg / ημέρα. Ωστόσο, σε ορισμένους ασθενείς, η αύξηση της δόσης οδηγεί σε αύξηση του αποτελέσματος. Συγκριτικές μελέτες σε εξωτερικούς ασθενείς έχουν δείξει ότι η παροξετίνη δεν είναι κατώτερη σε αποτελεσματικότητα από την ιμιπραμίνη, την κλομιπραμίνη, τη νεφαζοδόνη και τη φλουοξετίνη. Δύο συγκριτικές μελέτες που διεξήχθησαν σε νοσοκομειακό περιβάλλον έδειξαν ότι η παροξετίνη δεν είναι κατώτερη σε αποτελεσματικότητα από την ιμιπραμίνη και την αμιτριπτυλίνη. Ωστόσο, σε μια άλλη συγκριτική μελέτη που διεξήχθη σε νοσοκομειακό περιβάλλον, η παροξετίνη ήταν κατώτερη από την κλομιπραμίνη σε αποτελεσματικότητα. Σε όλες τις συγκριτικές μελέτες, η παροξετίνη προκάλεσε λιγότερες παρενέργειες από τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά. Σε μια 12μηνη μελέτη, η παρατεταμένη επίδραση της παροξετίνης ήταν συγκρίσιμη με αυτή της ιμιπραμίνης, αλλά τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά είχαν διπλάσιο αριθμό περιστατικών διακοπής της χρήσης λόγω μη ανεκτών παρενεργειών σε σχέση με την παροξετίνη.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες της παροξετίνης είναι η ναυτία, η ξηροστομία, ο πονοκέφαλος, η εξασθένιση, η δυσκοιλιότητα, η ζάλη, η αϋπνία, η διάρροια και η σεξουαλική δυσλειτουργία. Πρέπει να σημειωθεί ότι ο πονοκέφαλος ήταν επίσης πολύ συχνός σε ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Όπως και με άλλους SSRIs, η ναυτία κατά τη διάρκεια της θεραπείας με παροξετίνη μπορεί να μειωθεί με τη λήψη του φαρμάκου κατά τη διάρκεια ή μετά τα γεύματα. Στους περισσότερους ασθενείς, η ναυτία είναι παροδική. Η συνιστώμενη αρχική δόση παροξετίνης είναι 20 mg/ημέρα. Σε ασθενείς που είναι ιδιαίτερα ευαίσθητοι στις παρενέργειές της, είναι καλύτερο να ξεκινήσει η θεραπεία με χαμηλότερη δόση των 10 mg/ημέρα και μετά από 4 ημέρες μπορεί να αυξηθεί στα 20 mg/ημέρα. Ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές έχουν δείξει ότι η ελάχιστη αποτελεσματική δόση είναι 20 mg/ημέρα. Εάν απαιτείται υψηλότερη δόση, αυξάνεται σε διαστήματα 1 εβδομάδας.

Φλουβοξαμίνη. Στις Ηνωμένες Πολιτείες, χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της ιδεοψυχαναγκαστικής διαταραχής. Όπως όμως και άλλοι SSRI, η φλουβοξαμίνη είναι επίσης αποτελεσματική στη μείζονα κατάθλιψη. Η θεραπευτική δόση κυμαίνεται συνήθως από 100 έως 250 mg/ημέρα.

Βενλαφαξίνη. Αναστέλλει την επαναπρόσληψη τόσο της σεροτονίνης όσο και της νορεπινεφρίνης. Σύμφωνα με ορισμένα δεδομένα, η δυσλειτουργία τόσο του νοραδρενεργικού όσο και του σεροτονινεργικού συστήματος είναι σημαντική στην παθογένεση της κατάθλιψης. Η βενλαφαξίνη επηρεάζει και τα δύο αυτά συστήματα, αλλά στερείται των παρενεργειών που χαρακτηρίζουν τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά (TCA) και δεν απαιτεί περιορισμούς στη λήψη άλλων φαρμάκων και στη δίαιτα, όπως και οι αναστολείς ΜΑΟ. Από αυτή την άποψη, η βενλαφαξίνη έχει μια σειρά από μοναδικές ιδιότητες που τη διακρίνουν από άλλα αντικαταθλιπτικά. Σε αντίθεση με τους SSRIs, κατά τη θεραπεία της κατάθλιψης με βενλαφαξίνη, η καμπύλη δόσης-αποτελέσματος είναι γραμμική, όπως και με τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά.

Οι κλινικές δοκιμές σε εξωτερικούς ασθενείς έχουν δείξει ότι η βενλαφαξίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με την ιμιπραμίνη και την τραζοδόνη. Μια κλινική μελέτη που διεξήχθη σε περιβάλλον νοσηλείας έδειξε ότι η βενλαφαξίνη (σε μέση δόση 200 mg/ημέρα) ήταν πιο αποτελεσματική από τη φλουοξετίνη (σε μέση δόση 40 mg/ημέρα) μετά από 4 και 6 εβδομάδες θεραπείας. Μία μελέτη έδειξε ότι η βενλαφαξίνη μπορεί να είναι χρήσιμη στην ανθεκτική στη θεραπεία κατάθλιψη. Σε αυτήν τη μελέτη, η κατάθλιψη θεωρήθηκε ανθεκτική στη θεραπεία εάν:

1. τρία διαφορετικά αντικαταθλιπτικά, η δράση των οποίων ενισχύθηκε από ανοσοενισχυτικά, ή
2. Ηλεκτροσπασμοθεραπεία (ECT) και δύο διαφορετικά αντικαταθλιπτικά με ανοσοενισχυτικά. Την 12η εβδομάδα θεραπείας με βενλαφαξίνη, περίπου το 20% των ασθενών εμφάνισε είτε πλήρη ανταπόκριση (βαθμολογία στην Κλίμακα Αξιολόγησης Κατάθλιψης Hamilton < 9) είτε μερική ανταπόκριση (μείωση στη βαθμολογία στην Κλίμακα Αξιολόγησης Κατάθλιψης Hamilton κατά τουλάχιστον 50%).

Το φάσμα των ανεπιθύμητων ενεργειών της βενλαφαξίνης είναι παρόμοιο με αυτό των SSRIs, με τις πιο συχνές να είναι η εξασθένιση, η εφίδρωση, η ναυτία, η δυσκοιλιότητα, η ανορεξία, ο έμετος, η υπνηλία, η ξηροστομία, η ζάλη, η ευερεθιστότητα, το άγχος, ο τρόμος, η διαταραχή προσαρμογής, η διαταραχή εκσπερμάτισης/οργασμού και η μειωμένη ισχύς στους άνδρες. Η κλινική εμπειρία με το φάρμακο έχει δείξει ότι η σεξουαλική δυσλειτουργία μπορεί επίσης να εμφανιστεί σε γυναίκες. Πολλές από αυτές τις ανεπιθύμητες ενέργειες, ιδιαίτερα η ναυτία, μπορούν να ελαχιστοποιηθούν με την έναρξη της θεραπείας με χαμηλότερη δόση από αυτήν που συνιστάται στις οδηγίες του φαρμάκου. Πολλοί ασθενείς ανέχονται καλά τη βενλαφαξίνη εάν η αρχική δόση είναι 18,75 mg (μισό δισκίο των 37,5 mg) δύο φορές την ημέρα. Μετά από 6 ημέρες, η δόση αυξάνεται στα 37,5 mg δύο φορές την ημέρα. Η αποτελεσματική δόση της βενλαφαξίνης κυμαίνεται από 75 έως 375 mg/ημέρα.

Μια μορφή βενλαφαξίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης (effexor XR) είναι πλέον διαθέσιμη σε κάψουλες που περιέχουν 37,5 mg, 75 mg και 150 mg της δραστικής ουσίας. Η θεραπεία με αυτό το φάρμακο ξεκινά με δόση 37,5 mg/ημέρα, η οποία αυξάνεται σε 75 mg/ημέρα μετά από μία εβδομάδα. Το αποτελεσματικό εύρος δόσης σε αυτή την περίπτωση είναι πιθανώς το ίδιο με αυτό της κανονικής μορφής βενλαφαξίνης, αν και η βενλαφαξίνη XR έχει δοκιμαστεί σε κλινικές δοκιμές σε δόσεις έως και 225 mg/ημέρα. Η μορφή παρατεταμένης αποδέσμευσης προκαλεί λιγότερες παρενέργειες από την κανονική μορφή βενλαφαξίνης.

Η νεφαζοδόνη (Serzone) είναι ένα αντικαταθλιπτικό παρόμοιο με την τραζοδόνη στη χημική της δομή. Η νεφαζοδόνη είναι ένας ασθενής αναστολέας επαναπρόσληψης σεροτονίνης και νορεπινεφρίνης και ανταγωνιστής των υποδοχέων 5-HT2 σεροτονίνης. Επιπλέον, η νεφαζοδόνη μπλοκάρει τους άλφα1-αδρενεργικούς υποδοχείς, προκαλώντας έτσι ορθοστατική υπόταση. Προφανώς, η νεφαζοδόνη δεν έχει κλινικά σημαντική επίδραση στους άλφα1- και βήτα-αδρενεργικούς υποδοχείς, τους Μ-χολινεργικούς υποδοχείς, τους υποδοχείς 5-HT1A, τους υποδοχείς ντοπαμίνης και τους υποδοχείς GABA. Η νεφαζοδόνη μεταβολίζεται για να σχηματίσει μια σειρά από δραστικές ενώσεις, συμπεριλαμβανομένης της υδροξυνεφαζοδόνης (η οποία είναι παρόμοια στις φαρμακολογικές της ιδιότητες με την αρχική ένωση), της μεταχλωροφαινυλπιπεραζίνης (mCPP), η οποία είναι αγωνιστής των υποδοχέων 5-HT, β- και 5-HT1C και ανταγωνιστής των υποδοχέων 5-HT2 και 5-HT3, και ενός μεταβολίτη τριαζολοδιόνης, οι ιδιότητες του οποίου δεν είναι πλήρως κατανοητές. Οι συγκεντρώσεις νεφαζοδόνης στο πλάσμα φτάνουν σε σταθερή κατάσταση εντός 4-5 ημερών, με τη νεφαζοδόνη και την υδροξυνεφαζοδόνη να συσσωρεύονται σε συγκεντρώσεις 2-4 φορές υψηλότερες από αυτές που παρατηρούνται μετά από μία εφάπαξ δόση του φαρμάκου. Η λήψη νεφαζοδόνης με τροφή επιβραδύνει την απορρόφησή της, με αποτέλεσμα τη μείωση κατά 20% των μέγιστων συγκεντρώσεων στο πλάσμα.

Στις Ηνωμένες Πολιτείες, η νεφαζοδόνη έχει λάβει έγκριση από τον FDA ως φάρμακο για τη θεραπεία της μείζονος κατάθλιψης. Η αποτελεσματικότητά της στη μείζονα κατάθλιψη έχει αποδειχθεί σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες. Η μέση θεραπευτική δόση για τη θεραπεία της μείζονος κατάθλιψης είναι 400-600 mg/ημέρα, διαιρούμενη σε δύο δόσεις. Συνιστάται η εξωτερική θεραπεία να ξεκινά με δόση 50 mg 2 φορές την ημέρα, στη συνέχεια να αυξάνεται κάθε 4-7 ημέρες.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες της νεφαζοδόνης περιλαμβάνουν: υπνηλία, ξηροστομία, ναυτία, ζάλη, δυσκοιλιότητα, εξασθένιση, σύγχυση και διαταραχή προσαρμογής.

Η νεφαζοδόνη αναστέλλει τη δράση του κυτοχρώματος P450 3A και μπορεί να αλληλεπιδράσει με φάρμακα που είναι υποστρώματα αυτού του ενζύμου. Επιπλέον, αλληλεπιδρά με εκείνα τα φάρμακα που συνδέονται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Επομένως, οι κατασκευαστές δεν συνιστούν τον συνδυασμό νεφαζοδόνης με τερφεναδίνη (seldan), αστεμιζόλη (γισμανάλη), σισαπρίδη (προπουλσίδη). Όταν λαμβάνεται ταυτόχρονα με διγοξίνη σε νεαρούς άνδρες, η νεφαζοδόνη αυξάνει τη μέγιστη και ελάχιστη συγκέντρωσή της κατά 29 και 27% αντίστοιχα, ενώ η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου (AUC) αυξάνεται κατά 15%. Η τριαζόλη (halcion) και η αλπραζολάμη (xanax) πρέπει να συνδυάζονται με νεφαζοδόνη με προσοχή, καθώς αναστέλλουν τον μεταβολισμό των βενζοδιαζεπινών. Οι αναστολείς ΜΑΟ δεν μπορούν να συνδυαστούν με νεφαζοδόνη. Κατά τη μετάβαση από αναστολείς ΜΑΟ σε νεφαζοδόνη (ή αντίστροφα), απαιτείται μια αρκετά μεγάλη περίοδος έκπλυσης. Η νεφαζοδόνη διατίθεται σε δισκία των 100 mg, 150 mg, 200 mg και 250 mg.

Η μιρταζαπίνη (Remeron) είναι ένα τετρακυκλικό αντικαταθλιπτικό με δομή πιπεραζίνης-αζεπίνης. Η θεραπευτική δράση της μιρταζαπίνης εξηγείται από την ενίσχυση της νοραδρενεργικής και σεροτονινεργικής διαβίβασης στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Σε ένα πείραμα, αποδείχθηκε ότι η μιρταζαπίνη μπλοκάρει τους άλφα1-αδρενεργικούς υποδοχείς, γεγονός που οδηγεί σε αύξηση της απελευθέρωσης νορεπινεφρίνης και σεροτονίνης από τις νευρικές απολήξεις. Επιπλέον, η μιρταζαπίνη είναι ανταγωνιστής των υποδοχέων 5-HT2 και 5-HT3, αλλά δεν δρα στους υποδοχείς 5-HT1A και 5-HT1B. Ο αποκλεισμός των υποδοχέων ισταμίνης H1 είναι πιθανώς η αιτία της έντονης ηρεμιστικής δράσης που εμφανίζεται κατά τη λήψη χαμηλότερων δόσεων του φαρμάκου. Η ορθοστατική υπόταση παρατηρείται σχετικά σπάνια και μπορεί να οφείλεται στη μέτρια άλφα-αδρενεργική μπλοκαριστική δράση του φαρμάκου στην περιφέρεια.

Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της μιρταζαπίνης στο πλάσμα επιτυγχάνονται 2-4 ώρες μετά τη χορήγηση. Ο χρόνος ημιζωής είναι 20-40 ώρες. Η μιρταζαπίνη μεταβολίζεται μέσω απομεθυλίωσης και υδροξυλίωσης ακολουθούμενης από σύζευξη γλυκουρονιδίου. Η υδροξυλίωση προκαλείται από τα ισοένζυμα 1Α2 και 2D6 του κυτοχρώματος P450, ενώ το ισοένζυμο 3Α καταλύει τον σχηματισμό μεταβολιτών Ν-δεσμεθυλίου και Ν-οξειδίου. Υπάρχει γραμμική σχέση μεταξύ της δόσης και της συγκέντρωσης του φαρμάκου στο πλάσμα στο εύρος δόσεων από 15 έως 80 mg/ημέρα. Ο μέσος χρόνος ημιζωής της μιρταζαπίνης είναι μεγαλύτερος στις γυναίκες (37 ώρες) από ό,τι στους άνδρες (26 ώρες), αν και η κλινική σημασία αυτής της διαφοράς δεν έχει προσδιοριστεί.

Η αποτελεσματικότητα της μιρταζαπίνης στη μείζονα κατάθλιψη έχει αποδειχθεί σε τέσσερις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες σε ενήλικες εξωτερικούς ασθενείς. Η μέση αποτελεσματική δόση σε αυτές τις μελέτες κυμαινόταν από 21 έως 32 mg/ημέρα. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες της μιρταζαπίνης περιλαμβάνουν υπνηλία, αυξημένη όρεξη, αύξηση βάρους και ζάλη. Το δεκαπέντε τοις εκατό των ασθενών που έλαβαν μιρταζαπίνη παρουσίασαν αύξηση της χοληστερόλης μετά τα γεύματα περισσότερο από 20% (σε σύγκριση με το φυσιολογικό). Σε μελέτες εγγραφής, δύο από τους 2.796 ασθενείς εμφάνισαν ακοκκιοκυτταραιμία και ένας τρίτος ασθενής εμφάνισε ουδετεροπενία. Η μάρταζαπίνη δεν πρέπει να συνδυάζεται με αναστολείς ΜΑΟ και απαιτείται αρκετά μεγάλη περίοδος έκπλυσης κατά τη μετάβαση από αυτήν σε αναστολείς ΜΑΟ (ή αντίστροφα). Δεν υπάρχουν δεδομένα για κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις της μιρταζαπίνης με το σύστημα του κυτοχρώματος P450 και αυτό το ζήτημα δεν έχει μελετηθεί επαρκώς.

Η μιρταζαπίνη διατίθεται σε δισκία των 15 mg και 30 mg. Η αρχική δόση είναι συνήθως 15 mg/ημέρα, και στη συνέχεια αυξάνεται κάθε 7-14 ημέρες. Εάν παρατηρηθεί υπνηλία σε δόση 7,5-15 mg/ημέρα, συχνά υποχωρεί μετά την αύξηση της δόσης σε 30-45 mg/ημέρα. Σε ηλικιωμένους, καθώς και σε περιπτώσεις ηπατικής και νεφρικής νόσου, η δόση της μιρταζαπίνης θα πρέπει να μειωθεί.

Φαρμακοκινητική και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων

Τα αντικαταθλιπτικά νέας γενιάς διαφέρουν σημαντικά ως προς τη διάρκεια της περιόδου ημι-αποβολής (κυμαίνεται από αρκετές ώρες έως αρκετές ημέρες) και τον βαθμό σύνδεσης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Η πιθανότητα φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων μεταξύ αντικαταθλιπτικών νέας γενιάς και άλλων φαρμάκων προσελκύει ολοένα και μεγαλύτερη προσοχή. Ωστόσο, εξακολουθούν να υπάρχουν ανεπαρκείς πληροφορίες σχετικά με την κλινική σημασία και τη συχνότητα των αλληλεπιδράσεων μεταξύ αυτών των φαρμάκων. Δύο τύποι φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων είναι ιδιαίτερα συχνοί με τα αντικαταθλιπτικά: η εκτόπιση άλλων φαρμάκων από τη δέσμευση πρωτεϊνών του πλάσματος και η αναστολή του κυτοχρώματος P450. Η επαγωγή ενζύμων του κυτοχρώματος P450 από τα αντικαταθλιπτικά είναι λιγότερο συχνή. Στο πλάσμα, τα φάρμακα συνδέονται μη ειδικά κυρίως με την αλβουμίνη ή τις όξινες άλφα1-γλυκοπρωτεΐνες. Όταν μια ουσία εκτοπίζεται από τη δέσμευση πρωτεϊνών, η συγκέντρωση του δραστικού φαρμάκου αυξάνεται, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη επίδραση στην ίδια δόση. Υπάρχουν ακόμη περισσότερα δεδομένα σχετικά με τις φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις που προκύπτουν από την αναστολή των ενζύμων του κυτοχρώματος P450.

Οι φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη όταν εμφανίζονται θεραπευτικές ή ανεπιθύμητες ενέργειες σε χαμηλότερη από τη συνήθη δόση. Ορισμένες φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις δεν είναι κλινικά εμφανείς και περνούν απαρατήρητες μέχρι να προκαλέσουν σοβαρές επιπλοκές. Τελικά, οι φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις οδηγούν σε φαρμακοδυναμικά αποτελέσματα.

Η κλινική σημασία της αναστολής του κυτοχρώματος P450 εξαρτάται από διάφορους παράγοντες. Οι παράγοντες κινδύνου για φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις περιλαμβάνουν τη λήψη μεγάλου αριθμού διαφορετικών φαρμάκων, τη διαταραχή της νεφρικής και ηπατικής λειτουργίας και την ηλικία. Οι παράγοντες κινδύνου περιλαμβάνουν επίσης τη λήψη δραστικών αναστολέων του κυτοχρώματος P450, όπως η κινιδίνη και η κετοκοναζόλη. Η επίγνωση των πιθανών φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων και η προσεκτική παρακολούθησή τους είναι η βέλτιστη τακτική για τη βελτίωση των αποτελεσμάτων της θεραπείας και τη μείωση της πιθανότητας εμφάνισης παρενεργειών.