Irinotecan

Η ιρινοτεκάνη έχει κυτταροστατική και αντικαρκινική φαρμακευτική δράση. Το φάρμακο αναστέλλει ειδικά τη δράση της τοποϊσομεράσης Ι, δρώντας κυρίως κατά το στάδιο S του κυτταρικού κύκλου.

Το φάρμακο είναι πρόδρομος του λιπόφιλου προϊόντος διάσπασης SN-38 (υδατοδιαλυτός τύπος). Το στοιχείο SN-38 είναι περίπου 1000 φορές πιο ισχυρό από την ιρινοτεκάνη, αναστέλλοντας τη δράση της τοποϊσομεράσης Ι που εκκρίνεται από κυτταρικές σειρές όγκων σε τρωκτικά ή ανθρώπους. [ 1 ]

Ενδείξεις Irinotecan

Χρησιμοποιείται στη θεραπεία μεταστατικών ή τοπικά προχωρημένων μορφών καρκινώματος του ορθού και του παχέος εντέρου: σε συνδυασμό με φυλλινικό ασβέστιο και φθοροουρακίλη σε άτομα που δεν έχουν υποβληθεί προηγουμένως σε χημειοθεραπεία.

Συνιστάται ως μονοθεραπεία για άτομα με εξέλιξη της παθολογίας μετά από τυπικές διαδικασίες αντινεοπλασματικής θεραπείας.

Τύπος απελευθέρωσης

Η φαρμακευτική ουσία απελευθερώνεται με τη μορφή συμπυκνώματος για υγρό έγχυσης (0,04, 0,1 και 0,3 g) - μέσα σε φιάλη των 2 ml. Υπάρχει 1 τέτοια φιάλη μέσα στη συσκευασία.

Φαρμακοδυναμική

Το φάρμακο εμπλέκεται σε μεταβολικές διεργασίες με τον σχηματισμό του ενεργού μεταβολικού προϊόντος SN-38, το οποίο είναι ισχυρότερο από την ιρινοτεκάνη. Αυτά τα συστατικά ομαλοποιούν τη σύνδεση του DNA και της τοποϊσομεράσης Ι, εμποδίζοντας έτσι την αντιγραφή. Η ιρινοτεκάνη έχει αντιχολινεστεράση.

Οι δοκιμές κυτταροτοξικότητας in vitro έδειξαν ότι το SN-38 είναι πιο δραστικό από την ιρινοτεκάνη (2-2000 φορές). Η τιμή AUC για τον μεταβολίτη SN-38 κυμαίνεται μεταξύ 2-8% και της ιρινοτεκάνης. Η πρωτεϊνοσύνθεση (κυρίως με αλβουμίνη) είναι 95% για το SN-38, σε σύγκριση με 30-68% για την ιρινοτεκάνη. Εξαιτίας αυτού, είναι αδύνατο να προσδιοριστεί η ακριβής συμβολή του στοιχείου SN-38 στη συστηματική έκθεση στο φάρμακο. [ 2 ]

Και τα δύο συστατικά έχουν μια ενεργή μορφή λακτόνης και υπάρχουν επίσης σε μια ανενεργή μορφή ανιόντος υδροξυοξέος. Και οι δύο αυτές μορφές υπάρχουν σε μια ισορροπία που εξαρτάται από την οξύτητα (η αύξηση του pH προάγει τον σχηματισμό λακτόνης, ενώ ένα αλκαλικό περιβάλλον γίνεται παράγοντας στον σχηματισμό ανιόντος υδροξυοξέος). [ 3 ]

Φαρμακοκινητική

Όταν χορηγείται ενδοφλεβίως, ο ρυθμός αποβολής της ιρινοτεκάνης από το πλάσμα είναι πολυεκθετικός. Ο τελικός χρόνος ημιζωής είναι 6-12 ώρες. Για το SN-38, ο τελικός χρόνος ημιζωής είναι 10-20 ώρες.

Όταν χρησιμοποιούνται δόσεις 0,05-0,35 g/m2, η τιμή AUC της ιρινοτεκάνης αυξάνεται γραμμικά. Η τιμή AUC του SN-38 δεν αυξάνεται αναλογικά με την αύξηση της δοσολογίας. Το επίπεδο Cmax του συστατικού SN-38 στο πλάσμα παρατηρείται συχνά σε διάστημα 1 ώρας μετά την ολοκλήρωση μιας έγχυσης του φαρμάκου διάρκειας 1,5 ώρας.

Ο μεταβολισμός του φαρμάκου λαμβάνει χώρα κυρίως στο ήπαρ υπό την επίδραση του ενζύμου καρβοξυλεστεράση με το σχηματισμό του SN-38. Αυτός ο μεταβολίτης στη συνέχεια εμπλέκεται σε σύζευξη με το σχηματισμό ενός γλυκουρονιδίου, το οποίο δεν είναι τόσο δραστικό. Το επίπεδο δραστικότητας του γλυκουρονιδίου του στοιχείου SN-38 ήταν 1/50–1/100 των τιμών SN-38 κατά τη διάρκεια δοκιμών κυτταροτοξικότητας in vitro χρησιμοποιώντας 2 κυτταρικές σειρές.

Η νεφρική απέκκριση είναι 11-20% για την αμετάβλητη ιρινοτεκάνη, λιγότερο από 1% για την SN-38 και 3% για το γλυκουρονίδιο SN-38. Η συστηματική χολική και νεφρική απέκκριση του φαρμάκου σε διάστημα 48 ωρών μετά τη χορήγηση σε 2 ασθενείς ήταν περίπου 25% (0,1 g/m2) και 50% (0,3 g/m2).

Η τιμή Vd στο τελικό στάδιο απέκκρισης της ιρινοτεκάνης είναι 110 l/m2. Οι συνολικές τιμές κάθαρσης της ιρινοτεκάνης είναι 13,3 l/h/m2.

Δοσολογία και χορήγηση

Το φάρμακο πρέπει να χορηγείται μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης, η οποία διαρκεί 0,5-1,5 ώρες. Για την επιλογή ενός προσωπικού σχήματος και δοσολογίας, είναι απαραίτητο να χρησιμοποιηθεί ειδική βιβλιογραφία.

Για μονοθεραπεία, το μέγεθος δόσης της ιρινοτεκάνης είναι 0,125 g/m2, κάθε εβδομάδα για τον πρώτο μήνα ως ενδοφλέβια έγχυση 1,5 ώρας σε διαστήματα 2 εβδομάδων. Δόση 0,35 g/m2 μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί σε διαστήματα 3 εβδομάδων, ως ενδοφλέβια έγχυση 60 λεπτών.

Στη συνδυασμένη χημειοθεραπεία με φυλλινικό ασβέστιο και φθοροουρακίλη, η δοσολογία του φαρμάκου για εβδομαδιαία χρήση είναι 0,125 g/m2. Για μακροχρόνια έγχυση μία φορά σε διαστήματα 2 εβδομάδων, η δόση είναι 0,18 g/m2.

• Αίτηση για παιδιά

Δεν χρησιμοποιείται στην παιδιατρική (δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με τη θεραπευτική αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του φαρμάκου σε αυτήν την κατηγορία).

Χρήση Irinotecan κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης

Απαγορεύεται η συνταγογράφηση ιρινοτεκάνης κατά τη διάρκεια του θηλασμού και της εγκυμοσύνης.

Αντενδείξεις

Μεταξύ των αντενδείξεων:

• σοβαρή δυσανεξία στην ιρινοτεκάνη.
• φλεγμονή στην εντερική περιοχή, η οποία είναι χρόνιας φύσης ή εντερική απόφραξη.
• ισχυρή καταστολή των αιματοποιητικών διεργασιών εντός του μυελού των οστών.
• επίπεδο χολερυθρίνης ορού που είναι μεγαλύτερο από τρεις φορές το ULN (Αριθμός Ορισμένων Φαρμάκων).
• η κατάσταση υγείας του ασθενούς, σύμφωνα με την αξιολόγηση ECOG, είναι >2·
• χρήση σε συνδυασμό με εμβόλιο αμαρύλλωσης.

Παρενέργειες Irinotecan

Κύριες παρενέργειες:

• προβλήματα με την αιμοποιητική λειτουργία: συχνά εμφανίζονται λευκοπενία, ουδετερο- ή θρομβοπενία και αναιμία. Επιπλέον, υπάρχουν αναφορές θρομβοεμβολικών επιπλοκών στις φλέβες και τις αρτηρίες (συμπεριλαμβανομένου εμφράγματος του μυοκαρδίου, θρόμβωσης (επίσης αρτηριακής), στηθάγχης, ισχαιμίας του μυοκαρδίου, θρομβοφλεβίτιδας (επίσης ΕΒΦΘ των ποδιών) και εγκεφαλικού επεισοδίου· είναι επίσης πιθανές κυκλοφορικές διαταραχές στον εγκέφαλο ή στα περιφερικά αγγεία, πνευμονική εμβολή ή θρομβοεμβολή των αγγείων των ποδιών, αιφνίδιος θάνατος, καρδιακή ανακοπή και αγγειακές διαταραχές).
• γαστρεντερικές διαταραχές: διάρροια, ανορεξία, ναυτία, λόξυγκας, κοιλιακό άλγος, βλεννογονίτιδα, έμετος, δυσκοιλιότητα και καντιντίαση στο γαστρεντερικό σωλήνα. Εντερική απόφραξη, διάτρηση του εντέρου, ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα, ενδογαστρική αιμορραγία, αυξημένη δραστικότητα λιπάσης ή αμυλάσης παρατηρήθηκαν σπάνια. Η διάρροια που εμφανίζεται περισσότερο από 24 ώρες μετά τη χρήση του φαρμάκου (καθυστερημένη) είναι το τοξικό σύμπτωμα που περιορίζει τη δόση του.
• διαταραχές του νευρικού συστήματος: ακούσιες μυϊκές κράμπες ή συσπάσεις, εξασθένιση, κεφαλαλγία, παραισθησία, σύγχυση και διαταραχή βάδισης.
• αλλοιώσεις στο αναπνευστικό σύστημα: διηθήσεις εντός των πνευμόνων, δύσπνοια και καταρροή.
• σημάδια αλλεργίας: εμφανίζονται περιστασιακά επιδερμικά συμπτώματα, εξανθήματα, αναφυλακτοειδείς εκδηλώσεις και αναφυλαξία.
• Άλλα: πυρετός, τοπικά συμπτώματα, αλωπεκία, παροδική διαταραχή ομιλίας και αφυδάτωση. Επιπλέον, μπορεί να εμφανιστούν παροδικές αυξήσεις στα επίπεδα αλκαλικής φωσφατάσης, τρανσαμινάσης και GGT, κρεατινίνης, χολερυθρίνης και αζώτου ουρίας ορού, πόνος, σήψη, υπονατριαιμία, β-ογκαιμία, β-καλιαιμία ή β-μαγνησιαιμία, καρδιαγγειακή δυσλειτουργία, απώλεια βάρους και συγκοπή. Μπορεί επίσης να εμφανιστούν πόνος στο στήθος, ουρογεννητικές λοιμώξεις και σύνδρομο λύσης όγκου. Σπάνια, οξεία νεφρική ανεπάρκεια και νεφρική δυσλειτουργία, κακή ροή αίματος ή υπόταση μπορεί να εμφανιστούν σε άτομα που έχουν παρουσιάσει αφυδάτωση λόγω εμέτου ή διάρροιας ή σε άτομα με σήψη.

Υπερβολική δόση

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, μπορεί να εμφανιστεί διάρροια και ουδετεροπενία.

Απαιτείται νοσηλεία, συμπτωματικά μέτρα και προσεκτική παρακολούθηση ζωτικών συστημάτων του σώματος. Το φάρμακο δεν έχει αντίδοτο.

Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα

Δεδομένου ότι το φάρμακο έχει αντιχολινεστεράση, όταν χρησιμοποιείται μαζί με άλατα σουξαμεθωνίου, ο νευρομυϊκός αποκλεισμός μπορεί να παραταθεί. όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με μη αποπολωτικά μυοχαλαρωτικά, μπορεί να αναπτυχθεί ανταγωνιστική δράση σε σχέση με τον νευρομυϊκό αποκλεισμό.

Η χρήση σε συνδυασμό με ακτινοθεραπεία και μυελοκατασταλτικά αυξάνει την τοξική επίδραση στον μυελό των οστών (θρομβοπενία, λευκοπενία).

Ο συνδυασμός του φαρμάκου με κορτικοστεροειδή (για παράδειγμα, δεξαμεθαζόνη) αυξάνει την πιθανότητα υπεργλυκαιμίας (ειδικά σε διαβητικούς ή άτομα με χαμηλή ανοχή στη γλυκόζη) και λεμφοπενίας.

Η χορήγηση με διουρητικά αυξάνει την αφυδάτωση λόγω εμέτου και διάρροιας. Η χρήση καθαρτικών σε συνδυασμό με ιρινοτεκάνη μπορεί να αυξήσει τη σοβαρότητα και τη συχνότητα της διάρροιας.

Η χρήση σε συνδυασμό με προχλωρπεραζίνη αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης συμπτωμάτων ακαθησίας.

Ο συνδυασμός του φαρμάκου με φυτικές ουσίες που περιέχουν Hypericum perforatum, καθώς και με αντισπασμωδικά που επάγουν το ισοένζυμο CYP3A (όπως φαινοβαρβιτάλη, καρβαμαζεπίνη ή φαινυτοΐνη), προκαλεί μείωση του επιπέδου του δραστικού προϊόντος διάσπασης SN-38 στο πλάσμα.

Το φάρμακο και ο ενεργός μεταβολίτης του SN-38 συμμετέχουν σε μεταβολικές διεργασίες με τη βοήθεια του ισοενζύμου CYP3A4 και του UDP-GT1A1. Η χορήγηση φαρμάκων με ουσίες που επιβραδύνουν τη δράση του ισοενζύμου CYP3A4 ή του UDP-GT1A1 μπορεί να προκαλέσει αύξηση της συνολικής έκθεσης στη δραστική ουσία και στο προϊόν διάσπασης SN-38. Αυτό το σημείο πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά τη χρήση συνδυασμού τέτοιων φαρμάκων.

Η ταυτόχρονη χορήγηση με αταζαναβίρη, κετοκοναζόλη, καθώς και με φάρμακα που αναστέλλουν τα ισοένζυμα CYP3A και UGT1A1 μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση του επιπέδου του προϊόντος διάσπασης του SN-38 στο πλάσμα.

Το φάρμακο δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φάρμακα στο ίδιο μπουκάλι.

Η χρήση ενός εξασθενημένου ή ζωντανού εμβολίου σε άτομα που λαμβάνουν θεραπεία με αντικαρκινικά φάρμακα (συμπεριλαμβανομένης της ιρινοτεκάνης) μπορεί να προκαλέσει σοβαρές ή θανατηφόρες λοιμώξεις. Τα ζωντανά εμβόλια θα πρέπει να αποφεύγονται σε άτομα που λαμβάνουν ιρινοτεκάνη. Μπορούν να χορηγηθούν αδρανοποιημένα ή νεκρά εμβόλια, αλλά η απόκριση σε αυτά μπορεί να είναι εξασθενημένη.

Ο συνδυασμός του φαρμάκου με μπεβασιζουμάμπη μπορεί να οδηγήσει σε αμοιβαία αύξηση των τοξικών επιδράσεων.

Συνθήκες αποθήκευσης

Η ιρινοτεκάνη πρέπει να φυλάσσεται σε θερμοκρασίες που δεν υπερβαίνουν τους 25°C. Σε θερμοκρασία 15-25°C, το φάρμακο μπορεί να φυλάσσεται για όχι περισσότερο από 24 ώρες και, σε περίπτωση αραίωσης με 5% δεξτρόζη - σε θερμοκρασία 2-8°C, για 48 ώρες.

Διάρκεια ζωής

Η ιρινοτεκάνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί για περίοδο 24 μηνών από την ημερομηνία πώλησης της θεραπευτικής ουσίας.