Ηπατίτιδα D - Αιτίες και παθογένεια

Το 1977, μια ομάδα Ιταλών ερευνητών ανακάλυψε ένα προηγουμένως άγνωστο αντιγόνο στα ηπατοκύτταρα ασθενών με ιογενή ηπατίτιδα Β. Υποτέθηκε ότι αυτό ήταν το 4ο αντιγόνο του ιού Β (κατ' αναλογία με τα ήδη γνωστά αντιγόνα HBs, HBc, HBe) και από αυτή την άποψη ονομάστηκε από το 4ο γράμμα του ελληνικού αλφαβήτου - δέλτα. Στη συνέχεια, η πειραματική μόλυνση χιμπατζήδων με ορό αίματος που περιείχε το δέλτα αντιγόνο απέδειξε ότι επρόκειτο για έναν νέο ιό. Με πρόταση του ΠΟΥ, ο αιτιολογικός παράγοντας της ιογενούς ηπατίτιδας D ονομάστηκε ιός δέλτα ηπατίτιδας - HDV. Οι περισσότεροι ερευνητές δεν τον κατατάσσουν σε καμία από τις γνωστές ταξινομικές κατηγορίες, θεωρώντας τον τον μοναδικό εκπρόσωπο ενός νέου γένους - Deltavirus. Οι ιδιαιτερότητες του HDV σχετίζονται με το γεγονός ότι το γονιδίωμα του σωματιδίου δέλτα δεν περιέχει τμήματα που κωδικοποιούν τις πρωτεΐνες του περιβλήματος του ιού. Αυτό το χαρακτηριστικό του HDV, μαζί με την αδυναμία πρόκλησης μόλυνσης χωρίς μόλυνση με άλλο ιό (HBV), επέτρεψε την ταξινόμησή του ως ιοειδές ή ιοειδές στα πρώτα χρόνια της μελέτης αυτού του μολυσματικού παράγοντα.

Ο HDV (ιός ηπατίτιδας D) είναι ένα σφαιρικό σωματίδιο με διάμετρο περίπου 36 nm (28 έως 39 nm), ο μικρότερος από τους γνωστούς ζωικούς ιούς. Αποτελείται από ένα νουκλεοκαψίδιο (18 nm) που αποτελείται από περίπου 70 υπομονάδες δέλτα αντιγόνου (HDAg) και HDV RNA. Το εξωτερικό κέλυφος σχηματίζεται από το επιφανειακό αντιγόνο HBV. Το εξωτερικό κέλυφος του HDV αντιπροσωπεύεται από το HBsAg.

Υπάρχουν δύο τύποι HDAg με μοριακό βάρος 24 kDa (HDAg-S) και 27 kDa (HDAg-L) με έντονες λειτουργικές διαφορές στη ζωτική δραστηριότητα του ιού. Σήμερα, πιστεύεται ότι η μικρή μορφή - HDAg-S - είναι απαραίτητη για την αντιγραφή του HDV και αυξάνει τον ρυθμό αντιγραφής του RNA του HDV (διενεργοποιητής της ιικής αντιγραφής), και η μεγάλη μορφή (HDAg-L) εμπλέκεται στη συναρμολόγηση του ιικού σωματιδίου και μειώνει τον ρυθμό αντιγραφής του HDV. Επιπλέον, το HDAg-L εμπλέκεται στην ενδοκυτταρική κίνηση των ιικών πρωτεϊνών. Το αντιγόνο Δέλτα εντοπίζεται στους πυρήνες των μολυσμένων ηπατοκυττάρων, στα πυρηνόλια και/ή στο πυρηνόπλασμα. Το HDAg έχει έντονη δραστικότητα σύνδεσης RNA. Η εξειδίκευση αυτής της σύνδεσης καθορίζει την απουσία αλληλεπίδρασης με άλλα ιικά και κυτταρικά RNA. Το γονιδίωμα HDV αντιπροσωπεύεται από ένα μονόκλωνο κυκλικό μόριο RNA αρνητικής πολικότητας με μήκος περίπου 1700 νουκλεοτιδίων.

Η αλληλεπίδραση του HBV και του HDV καθορίζει όχι μόνο τον σχηματισμό του εξωτερικού περιβλήματος του HDV με τη βοήθεια του HB-Ag, αλλά και, πιθανώς, άλλους μηχανισμούς που δεν έχουν ακόμη κατανοηθεί πλήρως. Προς το παρόν, δεν υπάρχει αμφιβολία για την ικανότητα του HDV να αναστέλλει την αντιγραφή του HBV, οδηγώντας σε μείωση της έκφρασης των HBeAg και HBsAg και καταστολή της δραστικότητας της DNA πολυμεράσης κατά τη διάρκεια οξείας λοίμωξης - συν-λοίμωξης.

Υπάρχουν τρεις γονότυποι και αρκετοί υποτύποι του HDV. Ο γονότυπος Ι είναι κοινός σε όλες τις περιοχές του κόσμου και κυκλοφορεί κυρίως στην Ευρώπη, τη Ρωσία, τη Βόρεια Αμερική, την περιοχή του Νότιου Ειρηνικού και τη Μέση Ανατολή. Ο γονότυπος II είναι κοινός στην Ταϊβάν και τα ιαπωνικά νησιά. Ο γονότυπος III βρίσκεται κυρίως στη Νότια Αμερική και την Κεντροαφρικανική Δημοκρατία. Όλοι οι γονότυποι HDV ανήκουν σε έναν ορότυπο.

Ο HDV είναι ανθεκτικός στις υψηλές θερμοκρασίες, τα οξέα και η υπεριώδης ακτινοβολία δεν τον επηρεάζουν. Ο ιός μπορεί να απενεργοποιηθεί από αλκάλια και πρωτεάσες. Η επαναλαμβανόμενη κατάψυξη και απόψυξη δεν επηρεάζει τη δραστηριότητά του.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Παθογένεια της ηπατίτιδας D

Μόλις βρεθεί στο σώμα ενός φορέα HBV, ο ιός δέλτα βρίσκει ευνοϊκές συνθήκες για την αντιγραφή του, καθώς αμέσως περιβάλλεται από ένα κέλυφος αντιγόνου HBs και στη συνέχεια διεισδύει στα ηπατοκύτταρα λόγω της παρουσίας πολυμερισμένης αλβουμίνης στην επιφάνειά τους, η οποία έχει συγγένεια με το HBsAg, το οποίο σχηματίζει το εξωτερικό κέλυφος του HDV. Η εξωηπατική αναπαραγωγή του HDV δεν έχει τεκμηριωθεί.

Ο ιός Δέλτα έχει άμεση κυτταροπαθητική δράση και ανοσοδιαμεσολαβούμενη δράση παρόμοια με τον HBV. Μία από τις αποδείξεις κυτταροπαθητικής δράσης είναι η σημαντική υπεροχή των νεκρωτικών αλλοιώσεων έναντι των φλεγμονωδών, που αποκαλύφθηκε κατά τη μορφολογική εξέταση του ηπατικού ιστού ασθενών με ιογενή ηπατίτιδα D. Ταυτόχρονα, έχουν ληφθεί δεδομένα σχετικά με την απουσία κυτταροπαθητικής δράσης του HDV σε σοβαρές ανοσολογικές διαταραχές, γεγονός που υποδηλώνει την παρουσία ενός ανοσολογικά διαμεσολαβούμενου μηχανισμού βλάβης των ηπατοκυττάρων.

Όταν μολυνθεί με τον ιό δέλτα, είναι πιθανοί δύο τύποι λοίμωξης δέλτα: η συνλοίμωξη και η επιλοίμωξη. Ο πρώτος συμβαίνει όταν ο HDV εισέρχεται στο σώμα ενός υγιούς ατόμου ταυτόχρονα με τον HBV. Επιλοίμωξη αναπτύσσεται σε άτομα που έχουν μολυνθεί προηγουμένως με τον ιό Β (σε ασθενείς με ιογενή ηπατίτιδα Β ή φορείς HBsAg) όταν έχουν μολυνθεί επιπρόσθετα με τον ιό δέλτα.

Η ηπατίτιδα που εμφανίζεται ως αποτέλεσμα συνλοίμωξης συνήθως ονομάζεται οξεία ηπατίτιδα μικτής αιτιολογίας HBV, HDV ή οξεία ηπατίτιδα Β με παράγοντα δέλτα, δίνοντας έμφαση στη συμμετοχή και των δύο ιών στην παθογένεση της νόσου. Η παραγωγή HDV συμβαίνει ταυτόχρονα με τον HBV, αλλά πιθανώς η ενεργός αντιγραφή του ιού δέλτα ακολουθεί την ανάπτυξη δομικών συστατικών του HBV (HBsAg) και η διάρκειά της περιορίζεται από τη διάρκεια της αντιγοναιμίας του HBs. Η ηπατίτιδα μικτής αιτιολογίας τερματίζεται μετά την αποβολή και των δύο ιών από τον οργανισμό. Σε περίπτωση επιλοίμωξης, αναπτύσσεται οξεία ιογενής ηπατίτιδα δέλτα, η οποία συνήθως ονομάζεται οξεία δέλτα (υπερ)λοίμωξη ενός φορέα ιογενούς ηπατίτιδας Β.

Σε αυτή την περίπτωση, η συμμετοχή του HBV στην ανάπτυξη ηπατικής βλάβης είναι ελάχιστη και όλες οι προκύπτουσες παθολογικές αλλαγές και κλινικές εκδηλώσεις προκαλούνται από τη δράση του ιού δέλτα. Σε αντίθεση με τη συνλοίμωξη, η οποία συνήθως έχει οξεία αυτοπεριοριζόμενη πορεία, η επιλοίμωξη χαρακτηρίζεται από σοβαρή προοδευτική πορεία μέχρι την εμφάνιση μαζικής νέκρωσης του ήπατος ή την ταχέως εξελισσόμενη ανάπτυξη κίρρωσης. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι στη χρόνια λοίμωξη από HBV (σε φορείς HBsAg, ασθενείς με ιογενή ηπατίτιδα Β), το HBsAg σχηματίζεται συνεχώς στο ήπαρ σε μεγάλες ποσότητες και ο HDV βρίσκει πολύ ευνοϊκές συνθήκες για την αναπαραγωγή και την εφαρμογή της βλαβερής του δράσης. Οι περισσότεροι ερευνητές δεν βρίσκουν συγκεκριμένα παθομορφολογικά σημάδια που ενυπάρχουν στην ηπατίτιδα δέλτα. Στη συνλοίμωξη, υπάρχουν αλλαγές παρόμοιες με εκείνες στην «καθαρή» οξεία ηπατίτιδα Β, αλλά η νεκρωτική διαδικασία στα ηπατοκύτταρα είναι συνήθως πιο έντονη. Η χρόνια ιογενής ηπατίτιδα D χαρακτηρίζεται από σημαντικές φλεγμονώδεις και νεκρωτικές αλλαγές στα λοβίδια με έντονη περιπυλαία ηπατίτιδα, υψηλή δραστηριότητα της εξεργασίας στο ήπαρ (κυριαρχεί η χρόνια ενεργός ηπατίτιδα μέτριας και σοβαρής δραστηριότητας), ταχεία διαταραχή της αρχιτεκτονικής του ήπατος και πιθανότητα εμφάνισης μορφολογικών σημείων κίρρωσης του ήπατος στα πρώιμα στάδια της νόσου (από 2 έως 5 έτη).