Ηπατική εγκεφαλοπάθεια - Παθογένεια

Η παθογένεση της ηπατικής εγκεφαλοπάθειας δεν είναι πλήρως κατανοητή. Μελέτες έχουν δείξει δυσλειτουργία αρκετών νευροδιαβιβαστικών συστημάτων. Η ηπατική εγκεφαλοπάθεια περιλαμβάνει ένα σύνθετο σύνολο διαταραχών, καμία από τις οποίες δεν παρέχει πλήρη εξήγηση. Ως αποτέλεσμα της διαταραχής της ηπατικής κάθαρσης ή του περιφερικού μεταβολισμού, οι ασθενείς με κίρρωση του ήπατος έχουν αυξημένα επίπεδα αμμωνίας, νευροδιαβιβαστών και των προδρόμων τους, τα οποία επηρεάζουν τον εγκέφαλο.

Η ηπατική εγκεφαλοπάθεια μπορεί να παρατηρηθεί σε μια σειρά από σύνδρομα. Έτσι, στην κεραυνοβόλο ηπατική ανεπάρκεια (FLF), η εγκεφαλοπάθεια συνδυάζεται με σημεία πραγματικής ηπατεκτομής. Η εγκεφαλοπάθεια στην κίρρωση του ήπατος οφείλεται εν μέρει σε πυλαιοσυστηματική παράκαμψη, ενώ σημαντικό ρόλο παίζει η ηπατοκυτταρική (παρεγχυματώδης) ανεπάρκεια και διάφοροι προκλητικοί παράγοντες. Χρόνιες νευροψυχιατρικές διαταραχές παρατηρούνται σε ασθενείς με πυλαιοσυστηματική παράκαμψη και μπορεί να αναπτυχθούν μη αναστρέψιμες αλλαγές στον εγκέφαλο. Σε τέτοιες περιπτώσεις, η ηπατοκυτταρική ανεπάρκεια εκφράζεται σχετικά λίγο.

Τα διάφορα συμπτώματα της ηπατικής εγκεφαλοπάθειας πιθανώς αντανακλούν την ποσότητα και τον τύπο των «τοξικών» μεταβολιτών και νευροδιαβιβαστών που παράγονται. Το κώμα στην οξεία ηπατική ανεπάρκεια συχνά συνοδεύεται από ψυχοκινητική διέγερση και εγκεφαλικό οίδημα. Η λήθαργος και η υπνηλία που χαρακτηρίζουν τη χρόνια εγκεφαλοπάθεια μπορεί να συνοδεύονται από βλάβη στα αστροκύτταρα.

Στην ανάπτυξη ηπατικής εγκεφαλοπάθειας και ηπατικού κώματος σε ασθενείς με οξείες ηπατικές παθήσεις και αλλοιώσεις, τον κύριο ρόλο παίζει η παρεγχυματική (ηπατοκυτταρική) ανεπάρκεια (ενδογενής ηπατική εγκεφαλοπάθεια και ηπατικό κώμα). Σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος, τον καθοριστικό ρόλο μπορεί να διαδραματίσει ο παράγοντας της πυλαίας διακλάδωσης. Οι διακλαδώσεις μπορεί να είναι αυθόρμητες, δηλαδή να αναπτύσσονται κατά τη διάρκεια της νόσου ή να δημιουργούνται ως αποτέλεσμα χειρουργικής θεραπείας ( πυλαιοσυστηματική εγκεφαλοπάθεια και κώμα). Σε ορισμένες περιπτώσεις, ο συνδυασμός νέκρωσης του ηπατικού παρεγχύματος και πυλαίων αναστομώσεων είναι σημαντικός (μικτή ηπατική εγκεφαλοπάθεια και κώμα).

Οι κύριοι παθογενετικοί παράγοντες της ηπατικής εγκεφαλοπάθειας και του κώματος:

• Απώλεια της λειτουργίας αποτοξίνωσης του ήπατος και έκθεση του εγκεφάλου σε τοξικές ουσίες

Η εξασθένηση της αποτοξινωτικής λειτουργίας του ήπατος είναι ύψιστης σημασίας στην ανάπτυξη ηπατικής εγκεφαλοπάθειας και ηπατικού κώματος. Οι κύριες τοξίνες είναι η αμμωνία και οι μερκαπτάνες.

Κανονικά, περίπου 4 g αμμωνίας σχηματίζονται στο έντερο την ημέρα, 3,5 g απορροφώνται και εισέρχονται στο ήπαρ με το αίμα. Στο ήπαρ, περίπου το 80% της αμμωνίας εξουδετερώνεται και μετατρέπεται σε ουρία, το κύριο μέρος της οποίας απεκκρίνεται στα ούρα, και μια μικρή ποσότητα απεκκρίνεται στο έντερο. Η υπόλοιπη αμμωνία, που δεν μετατρέπεται σε ουρία, μετατρέπεται στο ήπαρ σε γλουταμινικό οξύ και στη συνέχεια σε γλουταμίνη. Η τελευταία μεταφέρεται μέσω του αίματος στο ήπαρ και τα νεφρά, όπου υδρολύεται σε αμμωνία, η οποία μετατρέπεται σε ουρία ή απεκκρίνεται στα ούρα.

Στην ηπατοκυτταρική ανεπάρκεια (οξεία και υποξεία μαζική νέκρωση του ήπατος), ο μεταβολισμός της αμμωνίας διαταράσσεται, η ποσότητά της στο αίμα αυξάνεται απότομα και εκδηλώνεται η εγκεφαλοτοξική της δράση. Στην κίρρωση του ήπατος, η αμμωνία εισέρχεται στη γενική κυκλοφορία του αίματος μέσω των πυλαιοκοιλιακών αναστομώσεων και, έτσι, αποκλείεται από τον μεταβολισμό του ήπατος και δεν εξουδετερώνεται, με αποτέλεσμα να αναπτύσσεται η πυλαιοσυστηματική ηπατική εγκεφαλοπάθεια.

Ο μηχανισμός της εγκεφαλοτοξικής δράσης της αμμωνίας έχει ως εξής:

• ο σχηματισμός και η χρήση του ATP από τα εγκεφαλικά κύτταρα μειώνεται.
• η περιεκτικότητα σε γ-αμινοβουτυρικό οξύ, τον κύριο νευροδιαβιβαστή του εγκεφάλου, μειώνεται.
• η συγκέντρωση του γ-αμινοβουτυρικού οξέος, το οποίο έχει νευροανασταλτικές ιδιότητες, στον εγκέφαλο αυξάνεται.
• Η αμμωνία έχει άμεση τοξική επίδραση στα εγκεφαλικά κύτταρα.

Η δηλητηρίαση από αμμωνία είναι πιο σημαντική στην πορτοκαβική ηπατική εγκεφαλοπάθεια και το κώμα.

Στην ανάπτυξη ηπατικής εγκεφαλοπάθειας και ηπατικού κώματος, η συσσώρευση άλλων εγκεφαλοτοξικών ουσιών στο αίμα έχει επίσης μεγάλη σημασία: αμινοξέα που περιέχουν θείο (ταυρικό οξύ, μεθειονίνη, κυστεΐνη). προϊόντα οξείδωσης μεθειονίνης (σουλφόνη μεθειονίνης και σουλφοξείδιο μεθειονίνης). προϊόντα μεταβολισμού τρυπτοφάνης (ινδόλη, ινδολύλιο), που σχηματίζονται στο παχύ έντερο. λιπαρά οξέα βραχείας αλυσίδας (βουτυρικό, βαλεριανικό, καπροϊκό), παράγωγα πυροσταφυλικού οξέος.

Υπάρχει η άποψη ότι οι εγκεφαλοτοξικές ουσίες μπορούν επίσης να σχηματιστούν κατά τη διαδικασία της αυτόλυσης των ηπατοκυττάρων (σε ενδογενές ηπατικό κώμα). Η φύση των αυτολυτικών ηπατικών εγκεφαλοτοξινών δεν έχει ακόμη τεκμηριωθεί.

• Η εμφάνιση ψευδών νευροδιαβιβαστών στο αίμα

Στην ηπατική ανεπάρκεια, υπάρχει αυξημένος καταβολισμός πρωτεϊνών και αυξημένη χρήση αμινοξέων διακλαδισμένης αλυσίδας - βαλίνη, λευκίνη, ισολευκίνη - ως πηγή ενέργειας. Αυτές οι διεργασίες συνοδεύονται από την είσοδο στο αίμα σημαντικών ποσοτήτων αρωματικών αμινοξέων - φαινυλαλανίνη, τυροσίνη, τρυπτοφάνη, ο μεταβολισμός των οποίων φυσιολογικά συμβαίνει στο ήπαρ.

Η αναλογία βαλίνης + λευκίνης + ισολευκίνης / φαινυλαλανίνης + τυροσίνης + τρυπτοφάνης είναι κανονικά 3-3,5 και στην ηπατική εγκεφαλοπάθεια μειώνεται στο αίμα και στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό σε 1,5 ή λιγότερο.

Τα αρωματικά αμινοξέα είναι πρόδρομοι ψευδών νευροδιαβιβαστών - οκτοπλασμίνη, βήτα-φαινυλαιθυλαμίνη, τυραμίνη. Οι ψευδείς νευροδιαβιβαστές ανταγωνίζονται τους φυσιολογικούς μεσολαβητές του εγκεφάλου - νορεπινεφρίνη, ντοπαμίνη, αδρεναλίνη και οδηγούν σε καταστολή του νευρικού συστήματος και ανάπτυξη εγκεφαλοπάθειας. Παρόμοιο αποτέλεσμα προκαλείται επίσης από το προϊόν του μεταβολισμού της τρυπτοφάνης - τη σεροτονίνη.

• Οξεοβασική ανισορροπία

Στο ενδογενές ηπατικό κώμα, η μεταβολική οξέωση αναπτύσσεται λόγω της συσσώρευσης πυροσταφυλικών και γαλακτικών οξέων στο αίμα. Υπό συνθήκες οξέωσης, η διείσδυση τοξικών ουσιών στα εγκεφαλικά κύτταρα αυξάνεται. Η μεταβολική οξέωση οδηγεί σε υπεραερισμό και αργότερα μπορεί να αναπτυχθεί αναπνευστική αλκάλωση, η οποία προάγει τη διείσδυση αμμωνίας στον εγκέφαλο.

• Διαταραχές ηλεκτρολυτών

Οι ηλεκτρολυτικές διαταραχές στην ηπατική εγκεφαλοπάθεια και το ηπατικό κώμα εκδηλώνονται συχνότερα με υποκαλιαιμία. Η εξωκυτταρική ανεπάρκεια καλίου οδηγεί στην έξοδο του καλίου από το κύτταρο και στην ανάπτυξη εξωκυτταρικής αλκάλωσης, ενώ ιόντα νατρίου και υδρογόνου εισέρχονται στο κύτταρο - αναπτύσσεται ενδοκυτταρική οξέωση. Υπό συνθήκες μεταβολικής εξωκυτταρικής αλκάλωσης, η αμμωνία διεισδύει εύκολα στα εγκεφαλικά κύτταρα και έχει τοξική δράση. Η συσσώρευση αμμωνίας οδηγεί σε υπεραερισμό λόγω της διεγερτικής της δράσης στο αναπνευστικό κέντρο.

• Υποξαιμία και υποξία οργάνων και ιστών

Η διαταραχή όλων των τύπων μεταβολισμού και παραγωγής ενέργειας οδηγεί στην ανάπτυξη υποξαιμίας και υποξίας οργάνων και ιστών, κυρίως του κεντρικού νευρικού συστήματος, και συμβάλλει στην ανάπτυξη ηπατικής εγκεφαλοπάθειας και κώματος.

• Υπογλυκαιμία

Σε μαζική νέκρωση ήπατος, ο σχηματισμός γλυκόζης στο ήπαρ διαταράσσεται και μια μεγάλη ποσότητα ινσουλίνης κυκλοφορεί στο αίμα (διαταράσσεται η αποδόμησή της στο ήπαρ). Σε αυτό το πλαίσιο, αναπτύσσεται υπογλυκαιμία, η οποία συμβάλλει στην ανάπτυξη και στη συνέχεια στην επιδείνωση της ηπατικής εγκεφαλοπάθειας και του κώματος. Σε κίρρωση του ήπατος που συνοδεύεται από ηπατική ανεπάρκεια, παρατηρείται συχνότερα υπεργλυκαιμία λόγω υπερπαραγωγής γλυκαγόνης και περιφερικής αντίστασης στην ινσουλίνη. Παρατηρείται επίσης συσσώρευση πυροσταφυλικών, γαλακτικών, κιτρικών και α-κετογλουταρικών οξέων στο αίμα και στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό, τα οποία έχουν έντονη τοξική δράση.

• Σύνδρομο διάχυτης ενδοαγγειακής πήξης

Οι παράγοντες που πυροδοτούν την ανάπτυξη του συνδρόμου DIC σε ηπατικές παθήσεις είναι: η απελευθέρωση θρομβοπλαστίνης από το κατεστραμμένο ήπαρ, η εντερική ενδοτοξαιμία, η ανεπάρκεια αντιθρομβίνης III λόγω μείωσης του σχηματισμού της στο ήπαρ, η υπερεργική βλάβη στα αιμοφόρα αγγεία και οι διαταραχές της μικροκυκλοφορίας.

Το σύνδρομο DIC συμβάλλει σε περαιτέρω εξασθένηση της λειτουργικής ικανότητας του ήπατος και του κεντρικού νευρικού συστήματος.

• Διαταραγμένη νεφρική λειτουργία

Στην εξέλιξη της ηπατικής εγκεφαλοπάθειας και στην ανάπτυξη ηπατικού κώματος, ένας ορισμένος ρόλος παίζει η μειωμένη νεφρική λειτουργία που προκαλείται από δηλητηρίαση, σύνδρομο DIC και μειωμένη αιμάτωση στον νεφρικό φλοιό.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]