Επιλογή δότη και χειρουργική επέμβαση μεταμόσχευσης ήπατος

Η διαδικασία επιλογής δοτών για μεταμόσχευση ήπατος είναι τυποποιημένη. Ωστόσο, τα κριτήρια για ένα «καλό» ή «κακό» ήπαρ διαφέρουν από κλινική σε κλινική. Η αυξανόμενη ανάγκη για μεταμόσχευση ήπατος έχει οδηγήσει στη χρήση οργάνων δοτών που προηγουμένως μπορεί να θεωρούνταν ακατάλληλα. Ωστόσο, δεν έχει σημειωθεί σημαντική αύξηση στις αποτυχίες λόγω κακής λειτουργίας του μοσχεύματος.

Η ενημερωμένη συναίνεση δίνεται από τους συγγενείς του δότη. Η ηλικία του δότη μπορεί να είναι από 2 μήνες έως 55 έτη. Δότης ήπατος είναι ένα άτομο που έχει υποστεί τραυματική εγκεφαλική βλάβη, η οποία οδήγησε σε εγκεφαλικό θάνατο.

Διατηρήστε επαρκή καρδιαγγειακή λειτουργία και πραγματοποιήστε τεχνητό αερισμό των πνευμόνων για την εκτέλεση της αναπνευστικής λειτουργίας. Η μεταμόσχευση ήπατος και άλλων ζωτικών οργάνων από δότες με συσπασμένη καρδιά ελαχιστοποιεί την ισχαιμία, η οποία εμφανίζεται σε φυσιολογική θερμοκρασία σώματος και επηρεάζει σημαντικά το αποτέλεσμα της μεταμόσχευσης.

Ο δότης δεν πρέπει να έχει άλλες ασθένειες, συμπεριλαμβανομένου του διαβήτη και της παχυσαρκίας. Η ιστολογική εξέταση θα πρέπει να αποκλείει λιπώδεις αλλοιώσεις στο ήπαρ. Ο δότης δεν πρέπει να έχει περιόδους παρατεταμένης αρτηριακής υπότασης, υποξίας ή καρδιακής ανακοπής.

Η μεταμόσχευση ήπατος χωρίς να λαμβάνεται υπόψη η ομάδα αίματος ABO μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρή αντίδραση απόρριψης. Ένα τέτοιο ήπαρ μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε περίπτωση ακραίας ανάγκης σε καταστάσεις έκτακτης ανάγκης.

Πιο δύσκολη είναι η επιλογή δότη σύμφωνα με το σύστημα HLA. Έχει αποδειχθεί ότι η ασυμβατότητα μεμονωμένων αντιγόνων HLA τάξης II παρέχει πλεονεκτήματα, ειδικά στην πρόληψη της ανάπτυξης του συνδρόμου εξαφάνισης του χοληδόχου πόρου.

Ο δότης εξετάζεται για δείκτες ιογενούς ηπατίτιδας Β και C, αντισώματα έναντι του CMV και του HIV.

Οι λεπτομέρειες της χειρουργικής επέμβασης δότη και λήπτη συζητούνται σε πολλές δημοσιεύσεις. Μετά την απομόνωση του ήπατος, ψύχεται με έγχυση διαλύματος Ringer μέσω της σπληνικής φλέβας και επιπλέον 1000 ml διαλύματος του Πανεπιστημίου του Ουισκόνσιν μέσω της αορτής και της πυλαίας φλέβας. Ένας καθετήρας που εισάγεται στο περιφερικό άκρο της κάτω κοίλης φλέβας παρέχει φλεβική εκροή. Μετά την εκτομή, το ψυχρό ήπαρ πλένεται επιπλέον μέσω της ηπατικής αρτηρίας και της πυλαίας φλέβας με 1000 ml διαλύματος του Πανεπιστημίου του Ουισκόνσιν και αποθηκεύεται σε αυτό το διάλυμα σε πλαστική σακούλα σε πάγο σε φορητό ψυγείο. Αυτή η τυπική διαδικασία έχει αυξήσει τον χρόνο αποθήκευσης του ήπατος του δότη σε 11-20 ώρες, καθιστώντας την χειρουργική επέμβαση του λήπτη «ημι-προγραμματισμένη» και εφικτή σε πιο βολική ώρα. Ο ίδιος χειρουργός μπορεί να εκτελέσει τις επεμβάσεις στον δότη και τον λήπτη. Περαιτέρω βελτιώσεις στη διατήρηση οργάνων περιλαμβάνουν τη χρήση μιας αυτόματης συσκευής έγχυσης μετά την παράδοση του ήπατος στο κέντρο μεταμόσχευσης. Η βιωσιμότητα του μοσχεύματος μπορεί να αξιολογηθεί χρησιμοποιώντας πυρηνικό μαγνητικό συντονισμό.

Κατά την επιλογή ήπατος δότη, είναι απαραίτητο αυτό να ταιριάζει με τα ανατομικά χαρακτηριστικά του λήπτη σε μέγεθος και σχήμα, ει δυνατόν. Το ήπαρ του δότη δεν πρέπει να είναι μεγαλύτερο και, ει δυνατόν, δεν πρέπει να είναι μικρότερο από αυτό του λήπτη. Μερικές φορές, ένα μικρό ήπαρ εμφυτεύεται σε έναν μεγάλο λήπτη. Το ήπαρ του δότη αυξάνεται σε όγκο με ρυθμό περίπου 70 ml την ημέρα μέχρι να φτάσει σε ένα μέγεθος που να ταιριάζει με το σωματικό βάρος, την ηλικία και το φύλο του λήπτη.

Χειρουργική επέμβαση στον λήπτη

Η μέση διάρκεια της μεταμόσχευσης ήπατος είναι 7,6 ώρες (4-15 ώρες). Κατά μέσο όρο, μεταγγίζονται 17 (2-220) μονάδες μάζας ερυθρών αιμοσφαιρίων. Η συσκευή που χρησιμοποιείται για την επιστροφή των ερυθρών αιμοσφαιρίων επιτρέπει τη διατήρηση περίπου του ενός τρίτου του όγκου αίματος που ρέει στην κοιλιακή κοιλότητα. Το αίμα αναρροφάται και τα ερυθρά αιμοσφαίρια εγχέονται στον ασθενή μετά από επαναλαμβανόμενες πλύσεις και επαναιώρηση.

Οι ανατομικές δομές των ηπατικών πυλών, της κοίλης φλέβας πάνω και κάτω από το ήπαρ, απομονώνονται. Τα απομονωμένα αγγεία συσφίγγονται, διασταυρώνονται και στη συνέχεια αφαιρείται το ήπαρ.

Κατά την εμφύτευση του ήπατος του δότη, η ροή του αίματος στο σπληνικό και το κοίλο σύστημα φλεβών πρέπει να διακοπεί. Κατά την μη επεμβατική περίοδο, η φλεβοφλεβική διαφυγή με αντλία αποτρέπει την εναπόθεση αίματος στο κάτω μισό του σώματος και το οίδημα των κοιλιακών οργάνων. Οι καθετήρες εισάγονται στην κάτω κοίλη φλέβα (μέσω της μηριαίας φλέβας) και στην πυλαία φλέβα, και το αίμα ρέει προς την υποκλείδια φλέβα.

Η φλεβοφλεβική παράκαμψη μειώνει την αιμορραγία, αυξάνει τον επιτρεπόμενο χρόνο επέμβασης και διευκολύνει την εκτέλεσή της.

Όλες οι αγγειακές αναστομώσεις ολοκληρώνονται πριν από την αποκατάσταση της ροής του αίματος στο εμφυτευμένο ήπαρ. Πρέπει να αποκλειστεί η θρόμβωση της πυλαίας φλέβας. Οι ανωμαλίες της ηπατικής αρτηρίας είναι συχνές και για την ανακατασκευή της θα πρέπει να χρησιμοποιούνται αγγειακά μοσχεύματα από δότες.

Οι αναστομώσεις συνήθως εκτελούνται με την ακόλουθη σειρά: υπερηπατική κοίλη φλέβα, υποηπατική κοίλη φλέβα, πυλαία φλέβα, ηπατική αρτηρία, χοληφόροι πόροι. Η χολική αποκατάσταση συνήθως πραγματοποιείται με χοληδοχοχοληδοχοαστόμωση σε παροχέτευση σχήματος Τ. Εάν ο λήπτης έχει νοσούντα ή απόντα χοληδόχο πόρο, πραγματοποιείται χονδροειδονηστιδοστομία με την θηλιά Roux-en-Y της νήστιδας. Πριν από τη συρραφή της κοιλιακής κοιλότητας, ο χειρουργός συνήθως περιμένει περίπου 1 ώρα για να εντοπίσει και να εξαλείψει τυχόν υπολειπόμενες πηγές αιμορραγίας.

Μεταμόσχευση ήπατος (μειωμένο ή διαιρεμένο ήπαρ)

Λόγω της δυσκολίας λήψης μικρών οργάνων από δότες, η μερική λήψη ήπατος από ενήλικο δότη έχει αρχίσει να χρησιμοποιείται για παιδιατρικές μεταμοσχεύσεις. Αυτή η μέθοδος παράγει δύο βιώσιμα μοσχεύματα από ένα μόνο όργανο δότη, αν και συνήθως χρησιμοποιείται μόνο ο αριστερός λοβός ή το αριστερό πλάγιο τμήμα. Η αναλογία σωματικού βάρους λήπτη προς δότη θα πρέπει να είναι περίπου 3:4. Στο 75% των παιδιατρικών μεταμοσχεύσεων ήπατος, χρησιμοποιείται μειωμένο όργανο δότη από ενήλικο δότη.

Τα αποτελέσματα δεν είναι τόσο ικανοποιητικά όσο με τη μεταμόσχευση ολόκληρων οργάνων (τα ποσοστά επιβίωσης ενός έτους είναι 75% και 85% αντίστοιχα). Υπάρχει μεγάλος αριθμός επιπλοκών, όπως η αυξημένη απώλεια αίματος κατά τη διάρκεια της χειρουργικής επέμβασης και η ανεπαρκής παροχή αίματος στο μόσχευμα λόγω υποπλασίας της πυλαίας φλέβας. Η απώλεια μοσχεύματος και οι επιπλοκές της χοληφόρου οδού είναι πιο συχνές στα παιδιά παρά στους ενήλικες.

Μεταμόσχευση ήπατος από ζώντα συγγενή δότη

Σε ειδικές περιπτώσεις, συνήθως σε παιδιά, το αριστερό πλάγιο τμήμα του ήπατος από ζωντανό συγγενή δότη μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως μόσχευμα. Ζωντανοί δότες είναι συγγενείς εξ αίματος του ασθενούς, οι οποίοι πρέπει να δώσουν εθελοντική ενημερωμένη συγκατάθεση για την επέμβαση. Αυτό επιτρέπει τη λήψη μοσχεύματος απουσία οργάνου από πτωματικό δότη. Αυτή η επέμβαση πραγματοποιείται σε λήπτες με τελική ηπατική νόσο ή σε χώρες όπου απαγορεύεται η μεταμόσχευση οργάνων από πτωματικό δότη. Με υψηλό επίπεδο χειρουργικής τεχνικής και αναισθητικής φροντίδας, καθώς και εντατική θεραπεία, ο κίνδυνος για τον δότη είναι μικρότερος από 1%. Η περίοδος νοσηλείας διαρκεί κατά μέσο όρο 11 ημέρες και η απώλεια αίματος είναι μόνο 200-300 ml. Σπάνια, ο δότης μπορεί να εμφανίσει επιπλοκές κατά τη διάρκεια και μετά την επέμβαση, όπως βλάβη στους χοληφόρους πόρους και σπλήνα ή σχηματισμό αποστήματος.

Αυτή η επέμβαση πραγματοποιείται κυρίως σε παιδιά. Χρησιμοποιήθηκε για την πρωτοπαθή χολική κίρρωση, καθώς και για την FPN, όταν δεν υπήρχε η δυνατότητα επείγουσας λήψης πτωματικού ήπατος. Ένα άλλο μειονέκτημα της επέμβασης είναι η έλλειψη χρόνου για προεγχειρητική προετοιμασία του δότη, συμπεριλαμβανομένης της ψυχολογικής προετοιμασίας, και τη συλλογή αυτόλογου αίματος.

Ετεροτοπική επικουρική μεταμόσχευση ήπατος

Στην ετερότοπη μεταμόσχευση, υγιής ιστός από ήπαρ δότη μεταμοσχεύεται στον λήπτη, αφήνοντας το δικό του ήπαρ. Αυτή η επέμβαση μπορεί να πραγματοποιηθεί σε περιπτώσεις FPN, όταν υπάρχει ελπίδα για αναγέννηση του ήπατος του λήπτη, καθώς και για τη θεραπεία ορισμένων μεταβολικών διαταραχών.

Συνήθως χρησιμοποιείται ένα μειωμένο μόσχευμα. Ο αριστερός λοβός του ήπατος του δότη αφαιρείται και τα αγγεία του δεξιού λοβού αναστομώνονται με την πυλαία φλέβα και την αορτή του λήπτη. Το ήπαρ του δότη υπερτροφεί και το ίδιο το ήπαρ του λήπτη υφίσταται ατροφία.

Μόλις αποκατασταθεί η ηπατική λειτουργία του ασθενούς, η ανοσοκατασταλτική θεραπεία διακόπτεται. Μέχρι αυτό το χρονικό διάστημα, το επιπλέον ήπαρ έχει ατροφήσει και μπορεί να αφαιρεθεί.

Ξενομεταμόσχευση

Μεταμόσχευση ήπατος μπαμπουίνου πραγματοποιήθηκε σε ασθενή με HBV και HIV θετικό και κίρρωση τελικού σταδίου. Τα πρώτα αποτελέσματα ήταν καλά, αλλά ο ασθενής πέθανε 70 ημέρες αργότερα από συνδυασμό βακτηριακών, ιογενών και μυκητιασικών λοιμώξεων. Παρόμοιες επεμβάσεις δεν έχουν πραγματοποιηθεί στο μέλλον, λόγω ορισμένων ανεπίλυτων ζητημάτων, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που σχετίζονται με την ηθική πλευρά του προβλήματος και την προστασία των δικαιωμάτων των ζώων.

Μεταμόσχευση ήπατος στην παιδιατρική πρακτική

Η μέση ηλικία των προσβεβλημένων παιδιών είναι περίπου 3 έτη. Η μεταμόσχευση έχει πραγματοποιηθεί με επιτυχία σε παιδί κάτω του 1 έτους. Η κύρια δυσκολία έγκειται στην επιλογή δότη για παιδιά, η οποία απαιτεί τη χρήση θραυσμάτων μοσχεύματος που λαμβάνονται με μείωση ή διαίρεση ήπατος ενήλικα δότη.

Η ανάπτυξη και η ποιότητα ζωής των παιδιών δεν επηρεάζονται μετά από μεταμόσχευση ήπατος.

Το μικρό μέγεθος των αγγείων και των χοληφόρων οδών προκαλεί τεχνικές δυσκολίες. Πριν από τη χειρουργική επέμβαση, είναι απαραίτητο να εξεταστούν τα ανατομικά χαρακτηριστικά του ασθενούς χρησιμοποιώντας αξονική τομογραφία ή, κατά προτίμηση, μαγνητική τομογραφία. Η θρόμβωση της ηπατικής αρτηρίας εμφανίζεται σε τουλάχιστον 17% των περιπτώσεων. Οι επαναμεταμοσχεύσεις είναι συχνά απαραίτητες. Η συχνότητα εμφάνισης χοληφόρων επιπλοκών είναι επίσης υψηλή.

Σε παιδιά κάτω των 3 ετών, το ποσοστό επιβίωσης ενός έτους είναι 75,5%. Η νεφρική λειτουργία μπορεί να επιδεινωθεί μετά τη μεταμόσχευση, κάτι που δεν οφείλεται μόνο στη χρήση κυκλοσπορίνης. Συχνά αναπτύσσονται λοιμώδεις επιπλοκές, ιδιαίτερα ανεμοβλογιά, καθώς και ασθένειες που προκαλούνται από τον ιό EBV, τα μυκοβακτήρια, τους μύκητες Candida και τον CMV.

Ανοσοκαταστολή

Συνήθως χρησιμοποιείται θεραπεία πολλαπλών συστατικών, με την επιλογή του πρωτοκόλλου να καθορίζεται από το συγκεκριμένο κέντρο μεταμοσχεύσεων. Οι περισσότερες κλινικές χρησιμοποιούν συνδυασμό κυκλοσπορίνης και κορτικοστεροειδών.

Η κυκλοσπορίνη μπορεί να συνταγογραφηθεί από το στόμα κατά την προεγχειρητική περίοδο. Εάν είναι αδύνατο να ληφθεί το φάρμακο από το στόμα, χορηγείται ενδοφλεβίως. Η χορήγηση κυκλοσπορίνης συνδυάζεται με ενδοφλέβια χορήγηση μεθυλπρεδνιζολόνης.

Μετά τη μεταμόσχευση, η κυκλοσπορίνη χορηγείται ενδοφλεβίως σε διαιρεμένες δόσεις εάν η χορήγηση από το στόμα είναι ανεπαρκής. Η μεθυλπρεδνιζολόνη χορηγείται ενδοφλεβίως ταυτόχρονα, μειώνοντας σταδιακά τη δόση στα 0,3 mg/kg/ημέρα μέχρι το τέλος της πρώτης εβδομάδας. Εάν είναι δυνατόν, η θεραπεία συνεχίζεται από το στόμα. Άλλα κέντρα μεταμόσχευσης δεν χρησιμοποιούν κυκλοσπορίνη πριν από τη μεταμόσχευση, αλλά χρησιμοποιούν αζαθειοπρίνη με μεθυλπρεδνιζολόνη. Η κυκλοσπορίνη ξεκινά αφού η νεφρική λειτουργία είναι επαρκής. Η μακροχρόνια θεραπεία συντήρησης συνήθως χορηγείται κυκλοσπορίνη σε δόση 5-10 mg/kg/ημέρα.

Οι παρενέργειες της κυκλοσπορίνης περιλαμβάνουν νεφροτοξικότητα, αλλά η σπειραματική διήθηση συνήθως σταθεροποιείται μετά από αρκετούς μήνες. Η νεφροτοξικότητα αυξάνεται από φάρμακα όπως οι αμινογλυκοσίδες. Οι ηλεκτρολυτικές διαταραχές περιλαμβάνουν υπερκαλιαιμία, υπερουρικαιμία και μειωμένα επίπεδα μαγνησίου στον ορό. Μπορεί επίσης να εμφανιστούν υπέρταση, απώλεια βάρους, υπερτρίχωση, υπερτροφία των ούλων και σακχαρώδης διαβήτης. Λεμφοϋπερπλαστικές διαταραχές μπορεί να εμφανιστούν μακροπρόθεσμα. Μπορεί να αναπτυχθεί χολόσταση. Η νευροτοξικότητα περιλαμβάνει ψυχικές διαταραχές, επιληπτικές κρίσεις, τρόμο και πονοκέφαλο.

Η συγκέντρωση της κυκλοσπορίνης και της τακρόλιμους στο αίμα μπορεί να αλλάξει όταν λαμβάνονται ταυτόχρονα με άλλα φάρμακα.

Η κυκλοσπορίνη είναι ένα ακριβό φάρμακο. Το στενό θεραπευτικό της εύρος απαιτεί προσεκτική παρακολούθηση της θεραπείας. Η πραγματική της συγκέντρωση στο αίμα θα πρέπει να προσδιορίζεται, συχνά στην αρχή και στη συνέχεια τακτικά σε ορισμένα χρονικά διαστήματα. Η δόση επιλέγεται με βάση τη νεφροτοξικότητα του φαρμάκου. Οι παρενέργειες μπορεί να απαιτούν μείωση της δόσης, ακόμη και μέχρι το σημείο αντικατάστασης της κυκλοσπορίνης με αζαθειοπρίνη.

Η τακρόλιμους (FK506) είναι ένα μακρολιδικό αντιβιοτικό, κάπως παρόμοιο σε δομή με την ερυθρομυκίνη. Αυτό το φάρμακο προκαλεί ισχυρότερη καταστολή της σύνθεσης ιντερλευκίνης-2 (IL-2) και της έκφρασης του υποδοχέα IL-2 από την κυκλοσπορίνη. Το φάρμακο χρησιμοποιήθηκε για να σώσει ασθενείς με επαναλαμβανόμενες κρίσεις απόρριψης του μεταμοσχευμένου ήπατος. Όσον αφορά την επίδρασή του στην επιβίωση των ληπτών και τη βιωσιμότητα των μοσχευμάτων, είναι συγκρίσιμο με την κυκλοσπορίνη. Η τακρόλιμους είναι λιγότερο πιθανό να προκαλέσει επεισόδια οξείας και ανθεκτικής απόρριψης και την ανάγκη για θεραπεία με κορτικοστεροειδή. Ωστόσο, ο αριθμός των παρενεργειών που απαιτούν διακοπή της θεραπείας είναι μεγαλύτερος από ό,τι με την κυκλοσπορίνη. Αυτές περιλαμβάνουν νεφροτοξικότητα, σακχαρώδη διαβήτη, διάρροια, ναυτία και έμετο. Οι νευρολογικές επιπλοκές (τρόμος και πονοκέφαλος) είναι πιο συχνές με τη θεραπεία με τακρόλιμους παρά με την κυκλοσπορίνη. Η ανθεκτική απόρριψη παραμένει η κύρια ένδειξη για τη συνταγογράφηση της τακρόλιμους.

Αλληλεπιδράσεις μεταξύ κυκλοσπορίνης (και τακρόλιμους) και άλλων φαρμάκων

Αυξάνει τη συγκέντρωση της κυκλοσπορίνης

• Ερυθρομυκίνη
• Κετοκοναζόλη
• Κορτικοστεροειδή
• Μετοκλοπραμίδη
• Βεραπαμίλη
• Διλτιαζέμη
• Τακρόλιμους

Μειώνει τη συγκέντρωση της κυκλοσπορίνης

• Οκτρεοτίδη
• Φαινοβαρβιτάλη
• Φαινυτοΐνη
• Ριφαμπικίνη
• Σεπτρίνη (μπακτρίμη)
• Ομεπραζόλη

Οι παρενέργειες της αζαθειοπρίνης περιλαμβάνουν καταστολή του μυελού των οστών, χολόσταση, πελίωση, περικολπική ίνωση και φλεβοαποφρακτική νόσο.

Μετανάστευση κυττάρων και χιμαιρισμός

Κύτταρα δότη έχουν εντοπιστεί σε λήπτες ήπατος δότη. Αυτός ο χιμαιρισμός μπορεί να επηρεάσει το ανοσοποιητικό σύστημα του ξενιστή, προκαλώντας ανοχή στους ιστούς του δότη. Μετά από 5 χρόνια, η ανοσοκατασταλτική θεραπεία μπορεί να διακοπεί χωρίς φόβο απόρριψης μοσχεύματος. Δυστυχώς, η πλήρης διακοπή είναι δυνατή μόνο σε περίπου 20% των περιπτώσεων και μια σημαντική μείωση της δοσολογίας του φαρμάκου είναι δυνατή στο 55% των ληπτών. Σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση ήπατος λόγω αυτοάνοσης ηπατίτιδας, μπορεί να εμφανιστεί υποτροπή της νόσου όταν μειωθεί η δοσολογία του ανοσοκατασταλτικού.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]