Υποτροπή της οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας

Ένα νικηφόρο σημείο στη θεραπεία της οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας στα παιδιά μπορεί να τεθεί μόνο μετά από μια σημαντική βελτίωση στα αποτελέσματα της θεραπείας των υποτροπών. Σε σύγκριση με τα αποτελέσματα της θεραπείας των πρωτοπαθών ασθενών, το ποσοστό επιβίωσης των παιδιών με υποτροπές οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας παραμένει χαμηλό, η 5ετής επιβίωση αυτών των ασθενών δεν υπερβαίνει το 35-40%. Οι πιθανότητες ανάρρωσης εξαρτώνται άμεσα από την ανάπτυξη νέων προσεγγίσεων στην πολυχημειοθεραπεία, τις επιλογές για μεταμόσχευση μυελού των οστών κ.λπ. Υπάρχουν μεμονωμένες και συνδυασμένες, μυελού των οστών και εξωμυελικές (με βλάβη του ΚΝΣ, των όρχεων, με διήθηση άλλων οργάνων), πολύ πρώιμες (εντός 6 μηνών από τη διάγνωση), πρώιμες (έως 18 μήνες μετά τη διάγνωση) και όψιμες (18 μήνες μετά τη διάγνωση) υποτροπές. Σε αντίθεση με τη θεραπεία της πρωτοπαθούς οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας, η παγκόσμια εμπειρία στη χημειοθεραπευτική θεραπεία των υποτροπών είναι εξαιρετικά περιορισμένη. Λίγες δημοσιεύσεις έχουν αναλύσει ομάδες που δεν υπερβαίνουν τους 50-100 ασθενείς. Η μόνη εξαίρεση είναι μια σειρά μελετών από τη γερμανική ομάδα BFM, η οποία ξεκίνησε το 1983. Μέχρι τον Μάρτιο του 1997, αυτές οι μελέτες είχαν αναλύσει τα αποτελέσματα της θεραπείας σε πάνω από χίλιους ασθενείς με την πρώτη υποτροπή οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας. Οι ασθενείς χωρίστηκαν σε ομάδες κινδύνου μόνο ανάλογα με την εντόπιση της υποτροπής. Τα προγράμματα χημειοθεραπείας για τη θεραπεία των υποτροπών αναπτύχθηκαν λαμβάνοντας υπόψη τις γνώσεις που αποκτήθηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας ασθενών με πρωτοπαθή οξεία λεμφοκυτταρική λευχαιμία, τόσο σύμφωνα με τα πρωτόκολλα της σειράς ALL-BFM όσο και με άλλα διεθνή πρωτόκολλα, καθώς και λαμβάνοντας υπόψη την παγκόσμια εμπειρία της εντατικής χημειοθεραπείας στην ογκολογία. Η θεραπεία βασίστηκε στη χρήση δύο διαφορετικών συνδυασμών υψηλής δόσης κυτταροστατικών - θεραπευτικών στοιχείων (μπλοκ), που εναλλάσσονταν μεταξύ τους σε διάστημα 2-3 εβδομάδων από την έναρξη του ενός έως την έναρξη του άλλου. Κάθε μπλοκ χημειοθεραπείας περιελάμβανε υψηλή δόση μεθοτρεξάτης (HD MTX) σε συνδυασμό με 4-5 άλλα χημειοθεραπευτικά φάρμακα (που ονομάζονται θεραπευτικά στοιχεία R1 και R2). Η δοκιμή ALL-REZ-BFM-90 πρόσθεσε ένα νέο θεραπευτικό στοιχείο R (υψηλή δόση κυταραβίνης). Τα αποτελέσματα αυτών των μελετών έχουν δημοσιευτεί. Τα ακόλουθα είναι τα κύρια ευρήματά τους.

• Οι σημαντικότεροι παράγοντες που καθορίζουν την πρόγνωση στην πρώτη υποτροπή της οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας είναι το χρονικό σημείο της υποτροπής σε σχέση με την αρχική διάγνωση και το τέλος της θεραπείας συντήρησης (πολύ πρώιμη, πρώιμη και όψιμη υποτροπή), η εντόπιση (μεμονωμένος μυελός των οστών, εξωμυελικός και συνδυασμένος) και ο ανοσοφαινότυπος των λευχαιμικών κυττάρων.
• Ανάλογα με τη στιγμή της εμφάνισης, το ποσοστό 10ετούς επιβίωσης είναι 38% για μια όψιμη υποτροπή, 17% για μια πρώιμη υποτροπή και 10% για μια πολύ πρώιμη υποτροπή.
• Ανάλογα με την εντόπιση, το 10ετές ποσοστό επιβίωσης είναι 44% για εξωμυελική υποτροπή, 34% για συνδυασμένη υποτροπή και 15% για μεμονωμένη υποτροπή μυελού των οστών.
• Στην υποτροπιάζουσα οξεία λεμφοκυτταρική λευχαιμία Τ-κυττάρων, η μακροπρόθεσμη επιβίωση είναι 9% και στην υποτροπιάζουσα οξεία λεμφοκυτταρική λευχαιμία με οποιονδήποτε άλλο ανοσοφαινότυπο, είναι 26%.
• Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στα αποτελέσματα της θεραπείας κατά τη χρήση διαφορετικών θεραπευτικών σχημάτων υψηλής δόσης μεθοτρεξάτης (1 g/ ^m2 για 36 ώρες και 5 g/m2 ^για 24 ώρες).
• Η εισαγωγή του θεραπευτικού στοιχείου R (υψηλή δόση κυταραβίνης) στη μελέτη ALL-REZ-BFM-90 δεν βελτίωσε τα αποτελέσματα της θεραπείας.
• Η προφυλακτική ακτινοβόληση κρανίου για μεμονωμένες όψιμες υποτροπές μυελού των οστών αυξάνει σημαντικά την επιβίωση κατά 20-25%.

Η μελέτη ALL-REZ-BFM-90 κατέδειξε αξιόπιστα για πρώτη φορά την επίδραση της έντασης της χημειοθεραπείας, δηλαδή τη διάρκεια των διαλειμμάτων μεταξύ των μπλοκ (μεταξύ της έναρξης του ενός και της έναρξης του επόμενου θεραπευτικού στοιχείου, σύμφωνα με το πρωτόκολλο, δεν πρέπει να περάσουν περισσότερες από 21 ημέρες). Σε 66 ασθενείς με διάλειμμα μεταξύ του πρώτου και του δεύτερου μπλοκ λιγότερο από 21 ημέρες, το ποσοστό επιβίωσης ήταν 40% και σε 65 ασθενείς με διάλειμμα άνω των 25 ημερών - 20%. Έτσι, η ένταση της χημειοθεραπείας καθορίζεται όχι μόνο από την τροποποίηση της δόσης, αλλά και από την πυκνότητα των θεραπευτικών στοιχείων.

Η πολυπαραμετρική ανάλυση των αποτελεσμάτων της θεραπείας σε περισσότερους από 1.000 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τα πρωτόκολλα ALL-REZ-BFM-83 και ALL-REZ-BFM-90 έδειξε ότι η διαστρωμάτωση της ομάδας κινδύνου και, κατά συνέπεια, οι επιλογές θεραπείας θα πρέπει να αναθεωρηθούν. Μπορεί να εντοπιστεί μια μικρή ομάδα ασθενών με καλή πρόγνωση (ομάδα S στη νέα μελέτη ALL-REZ-BFM-95). Αυτοί είναι ασθενείς με όψιμες μεμονωμένες εξωμυελικές υποτροπές, που αντιπροσωπεύουν όχι περισσότερο από 5-6% όλων των ασθενών (60 από τους 1.188) με την πρώτη υποτροπή της ΟΛΛ. Η επιβίωση σε αυτήν την ομάδα είναι 77%. Περίπου το 15% (175 από τους 1.188) είναι ασθενείς στην ομάδα δυσμενούς πρόγνωσης με πρώιμες μεμονωμένες υποτροπές μυελού των οστών (ομάδα S3 ₎. Είναι απαραίτητο να διακριθεί από αυτούς μια ομάδα ασθενών με ιδιαίτερα δυσμενή πρόγνωση: με πολύ πρώιμες υποτροπές μυελού των οστών (μεμονωμένες και συνδυασμένες) και υποτροπές λευχαιμίας Τ-κυττάρων στον μυελό των οστών (25% όλων των ασθενών - 301 από τους 1188). Αυτή είναι η ομάδα S _4. Η επιβίωση στις ομάδες S ₃ και S ₄ είναι μόνο 1-4%. Αν και τα αποτελέσματα της θεραπείας είναι εξίσου φτωχά και στις δύο ομάδες, υπάρχουν σημαντικές διαφορές μεταξύ τους στο επίπεδο επίτευξης ύφεσης και στο επίπεδο θνησιμότητας που προκαλείται από τη θεραπεία κατά την περίοδο επαγωγής. Εάν στην ομάδα S ₃ επιτυγχάνεται ύφεση στο 80% των ασθενών, τότε στην ομάδα S ₄ - μόνο στο 50%. Εκτός από την υψηλή συχνότητα ανθεκτικών περιπτώσεων και υποτροπών, ένας μεγάλος αριθμός ασθενών στην ομάδα S ₄, σε αντίθεση με την ομάδα S ₃, πεθαίνουν από τις τοξικές επιδράσεις των θεραπευτικών φαρμάκων. Ταυτόχρονα, στην ομάδα S, η χαμηλή επιβίωση σχετίζεται με υψηλό επίπεδο επαναλαμβανόμενων υποτροπών και σύντομη διάρκεια της δεύτερης ύφεσης, που σπάνια υπερβαίνει τους 8 μήνες. Η πιο πολυάριθμη ομάδα αντιπροσωπεύεται από ασθενείς με ενδιάμεση πρόγνωση (ομάδα S ₂ ). Αυτοί είναι ασθενείς με όψιμες μεμονωμένες και συνδυασμένες υποτροπές μυελού των οστών, με πρώιμες εξωμυελικές υποτροπές και με εξωμυελικές υποτροπές λευχαιμίας Τ-κυττάρων (652 από τους 1188 ή 55% όλων των ασθενών). Η επιβίωση σε αυτήν την ομάδα είναι κατά μέσο όρο 36% (από 30 έως 50%).

Αυτή η διαστρωμάτωση σε ομάδες κινδύνου αποτελεί τη βάση του πρωτοκόλλου ALL-REZ-BFM-95. Η κύρια θεραπευτική ιδέα αυτής της μελέτης για ασθενείς στις ομάδες S ₃ και S ₄ είναι ένας πιο εντατικός χρόνος χημειοθεραπείας κατά την περίοδο επαγωγής και η μείωση της τοξικότητας μέσω της μείωσης των συνολικών δόσεων των κυτταροστατικών φαρμάκων. Για τον σκοπό αυτό, τα δύο πρώτα θεραπευτικά στοιχεία R ₁ και R ₂ αντικαταστάθηκαν από λιγότερο εντατικά μπλοκ F1 και F2, το θεραπευτικό στοιχείο R3. Αποκλείονται. Η θεραπεία ασθενών με ιδιαίτερα δυσμενή πρόγνωση (ομάδα S4 ₎ έχει επίσης υποστεί μια αλλαγή. Η ουσία της είναι μια προσπάθεια να ξεπεραστεί η αντοχή των καρκινικών κυττάρων στα φάρμακα χρησιμοποιώντας νέους συνδυασμούς δοκιμής κυτταροστατικών, συμπεριλαμβανομένης της ιδαρουβικίνης και της θειοτέπας. Η εντατική χημειοθεραπεία υψηλής δόσης σε αυτούς τους ασθενείς αποκλείεται εντελώς. Η απόφαση σχετικά με τη σκοπιμότητα συνέχισης της χημειοθεραπείας μετά από κάθε θεραπευτικό στοιχείο λαμβάνεται ξεχωριστά σε κάθε συγκεκριμένη περίπτωση.

Αναπτύσσονται νέες προσεγγίσεις στη θεραπεία των υποτροπών της οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας (μεταμόσχευση μυελού των οστών, ανοσοθεραπεία κ.λπ.). Η έρευνα της ομάδας BFM έχει δείξει ότι η βέλτιστη μέθοδος θεραπείας παιδιών με όψιμη υποτροπή είναι η πολυχημειοθεραπεία. Η μεταμόσχευση μυελού των οστών πραγματοποιείται καλύτερα σε περίπτωση πρώιμης (πολύ πρώιμης) ή επαναλαμβανόμενης υποτροπής, υπό την προϋπόθεση ότι ο όγκος είναι ευαίσθητος στη θεραπεία, καθώς τα καλά αποτελέσματα στη θεραπεία των όψιμων υποτροπών με τη χρήση πολυχημειοθεραπείας έχουν πλεονέκτημα έναντι της τοξικότητας των θεραπευτικών σχημάτων στη μεταμόσχευση μυελού των οστών.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]