Διάγνωση της λεμφοϊστοκυττάρωσης

Τα πιο σημαντικά εργαστηριακά χαρακτηριστικά της λεμφοϊστιοκυττάρωσης είναι: αλλαγές στην εικόνα του περιφερικού αίματος, ορισμένες βιοχημικές παράμετροι και μέτρια πλειοκυττάρωση του εγκεφαλονωτιαίου υγρού λεμφοκυτταρικής-μονοκυτταρικής φύσης. Η αναιμία και η θρομβοπενία ανιχνεύονται συχνότερα. Η αναιμία είναι συνήθως νορμοκυτταρική, με ανεπαρκή δικτυοερυθροκυττάρωση, που προκαλείται από την ενδομυελική καταστροφή των ερυθρών αιμοσφαιρίων και την ανασταλτική δράση του TNF. Η θρομβοπενία είναι ένα πιο διαγνωστικά σημαντικό στοιχείο, επιτρέποντάς μας να αξιολογήσουμε τον βαθμό δραστηριότητας του συνδρόμου και τη δραστηριότητα της θεραπείας. Ο αριθμός των λευκοκυττάρων μπορεί να ποικίλλει, αλλά η λευκοπενία με επίπεδο ουδετερόφιλων μικρότερο από 1.000 ανά μl ανιχνεύεται συχνότερα. άτυπα λεμφοκύτταρα με υπερβασοφιλικό κυτταρόπλασμα ανιχνεύονται συχνά στον τύπο των λευκοκυττάρων.

Η περιφερική κυτταροπενία αίματος συνήθως δεν σχετίζεται με υποκυτταρικότητα ή δυσπλασία του μυελού των οστών. Αντίθετα, ο μυελός των οστών είναι πλούσιος σε κυτταρικά στοιχεία, εξαιρουμένων των όψιμων σταδίων της νόσου. Σύμφωνα με τον G. Janka, τα 2/3 των 65 ασθενών δεν εμφανίζουν αλλαγές στον μυελό των οστών ή συγκεκριμένες αλλαγές χωρίς διαταραχή της ωρίμανσης και υποκυτταρικότητα. Το φαινόμενο της αιμοφαγοκυττάρωσης δεν ανιχνεύεται σε όλους τους ασθενείς και συχνά μόνο επαναλαμβανόμενες μελέτες του μυελού των οστών και άλλων προσβεβλημένων οργάνων επιτρέπουν την ανίχνευση αιμοφαγοκυτταρικών κυττάρων.

Οι αλλαγές στη βιοχημική σύνθεση του αίματος είναι πιο ποικίλες. Οι κυρίαρχες μεταξύ αυτών είναι οι δείκτες που χαρακτηρίζουν τις διαταραχές του μεταβολισμού των λιπιδίων και της ηπατικής λειτουργίας. Έτσι, οι διαταραχές του μεταβολισμού των λιπιδίων, που ανιχνεύονται στο 90-100% των ασθενών, υποδεικνύονται από υπερλιπιδαιμία λόγω αύξησης του επιπέδου των τριγλυκεριδίων, αύξησης του κλάσματος των προλιποπρωτεϊνών πολύ χαμηλής πυκνότητας τύπου IV ή V και μείωσης των λιποπρωτεϊνών υψηλής πυκνότητας, η οποία πιθανώς σχετίζεται με την καταστολή της σύνθεσης TMF της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης, η οποία είναι απαραίτητη για την εφαρμογή της λιπιδικής υδρόλυσης των τριγλυκεριδίων. Το αυξημένο επίπεδο τριγλυκεριδίων είναι ένα αξιόπιστο κριτήριο για τη δραστηριότητα της νόσου.

Η συχνότητα της υπερτρανσαμινασαιμίας (5-10 φορές η κανονική) και της υπερχολερυθριναιμίας (έως και 20 φορές η κανονική), η οποία αυξάνεται καθώς η νόσος εξελίσσεται, ανιχνεύεται στο 30-90% των παιδιών. Συχνά υπάρχουν κοινές αλλαγές που χαρακτηρίζουν διάφορες φλεγμονώδεις διεργασίες, όπως αυξημένα επίπεδα φερριτίνης, γαλακτικής αφυδρογονάσης (LDH), υπονατριαιμία και υποπρωτεϊναιμία/υπολευκωματιναιμία.

Από τις παραμέτρους του αιμοστατικού συστήματος, η μείωση των επιπέδων ινωδογόνου είναι διαγνωστικά σημαντική, καθώς ανιχνεύεται στα πρώιμα στάδια της νόσου στο 74-83% των παιδιών. Η υποινωδογοναιμία πιθανώς σχετίζεται με αυξημένη παραγωγή ενεργοποιητών πλασματογόνου από τα μακροφάγα. Ταυτόχρονα, συνήθως δεν ανιχνεύονται ανωμαλίες στις παραμέτρους του πήγματος που επιτρέπουν την υποψία συνδρόμου DIC ή ανεπάρκειας παραγόντων συμπλόκου προθρομβίνης. Το αιμορραγικό σύνδρομο στην αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση προκαλείται από θρομβοπενία και υποινωδογοναιμία.

Οι ανοσολογικές διαταραχές αντιπροσωπεύονται από μείωση της δραστικότητας της κυτταρικής κυτταροτοξικότητας, κυρίως λόγω μείωσης της δραστικότητας των ΝΚ κυττάρων. Κατά τη διάρκεια της ύφεσης, η λειτουργία τους μπορεί να ομαλοποιηθεί εν μέρει, αλλά αποκαθίσταται πλήρως μόνο μετά από μεταμόσχευση μυελού των οστών (BMT). Στην ενεργό φάση της νόσου, προσδιορίζεται στο αίμα αυξημένος αριθμός ενεργοποιημένων λεμφοκυττάρων (CD25+HLA-DR+) και κυτοκινών (IFNy, TNF, διαλυτοί υποδοχείς IL-2, 1L-J, C-6).

Παθομορφολογικές αλλαγές

Το μορφολογικό υπόστρωμα της λεμφοϊστιοκυττάρωσης είναι η διάχυτη λεμφοϊστιοκυτταρική διήθηση με αιμοφαγοκυττάρωση, κυρίως στον μυελό των οστών, τον σπλήνα, τους λεμφαδένες, το κεντρικό νευρικό σύστημα, το ήπαρ και τον θύμο αδένα.

Τα ιστιοκύτταρα φέρουν δείκτες ώριμων συνηθισμένων μακροφάγων και δεν έχουν κυτταρολογικά σημάδια κακοήθειας ή αυξημένης μιτωτικής δραστηριότητας. Η αιμοφαγοκυττάρωση είναι το κύριο αλλά μη ειδικό παθομορφολογικό σημάδι της αιμοφαγοκυτταρικής λεμφοϊστιοκυττάρωσης. Η ιστοπαθολογική αξιολόγηση είναι δύσκολη στο 30-50% των ασθενών λόγω της απουσίας αιμοφαγοκυττάρωσης στα πρώιμα στάδια της νόσου ή της εξαφάνισής της υπό την επίδραση της θεραπείας. Μερικοί συγγραφείς συνδέουν τον βαθμό της λεμφοϊστιοκυτταρικής διήθησης και την παρουσία αιμοφαγοκυττάρωσης με την ηλικία του ασθενούς και τη διάρκεια της νόσου.

Κατά κανόνα, δεδομένης της παρουσίας κυτταροπενίας και σπληνομεγαλίας, που είναι υποχρεωτικά σημάδια αιμοφαγοκυτταρικής λεμφοϊστιοκυττάρωσης, ο μυελός των οστών εξετάζεται έγκαιρα. Κατά την αρχική εξέταση του μυελού των οστών, η αιμοφαγοκυττάρωση ανιχνεύεται μόνο στο 30-50% των ασθενών. Η τρεπανοβιοψία είναι υποχρεωτική σε περίπτωση αρνητικών αποτελεσμάτων παρακέντησης του μυελού των οστών, αλλά οι διαγνωστικές της δυνατότητες είναι επίσης περιορισμένες. Σε «προχωρημένα» στάδια της νόσου, η κυτταροβιοψία του μυελού των οστών μειώνεται αισθητά, κάτι που μπορεί να ερμηνευτεί λανθασμένα υπέρ αναγεννητικών αιματολογικών παθήσεων ή να εκληφθεί ως παρενέργεια της χημειοθεραπείας.

Η αιμοφαγοκυττάρωση σπάνια ανιχνεύεται επίσης στους λεμφαδένες, με εξαίρεση τα όψιμα στάδια της νόσου. Οι διαγνωστικές δυνατότητες της μορφολογικής εξέτασης του ήπατος είναι αρκετά περιορισμένες: η αιμοφαγοκυττάρωση σπάνια ανιχνεύεται, ο πολλαπλασιασμός των κυττάρων Kupffer είναι μέτριος, αλλά η γενική ιστολογική εικόνα, που θυμίζει χρόνια επίμονη ηπατίτιδα, παρουσία άλλων εκδηλώσεων της νόσου, μπορεί να γίνει ένα σημαντικό πρόσθετο κριτήριο για την αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση. Η αιμοφαγοκυτταρική δραστηριότητα ανιχνεύεται σχεδόν πάντα στον σπλήνα, αλλά λόγω τεχνικών δυσκολιών, η βιοψία σπλήνας εκτελείται εξαιρετικά σπάνια.

Με αρκετά έντονα και συχνά νευρολογικά συμπτώματα, η μορφολογική της βάση συνήθως αντιπροσωπεύεται από λεμφοϊστιοκυτταρική διήθηση των μηνίγγων και της εγκεφαλικής ουσίας. Από μόνη της, στερείται οποιωνδήποτε συγκεκριμένων σημείων. Η αιμοφαγοκυττάρωση δεν είναι πάντα έντονη. σε ιδιαίτερα σοβαρές περιπτώσεις, ανιχνεύονται πολλαπλές εστίες νέκρωσης της εγκεφαλικής ουσίας χωρίς έντονη αγγειακή απόφραξη.

Σε άλλα όργανα, η εικόνα της αιμοφαγοκυττάρωσης σπάνια ανιχνεύεται.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Διαγνωστικά

Όπως φαίνεται παραπάνω, είναι εξαιρετικά δύσκολο να αντικειμενοποιηθεί η πιθανολογούμενη διάγνωση της αιμοφαγοκυτταρικής λεμφοϊστιοκυττάρωσης. Η δυσκολία της διάγνωσης σχετίζεται με την έλλειψη συγκεκριμένων κλινικών και εργαστηριακών συμπτωμάτων. Η θέσπιση διάγνωσης απαιτεί μια σχολαστική ολοκληρωμένη αξιολόγηση όλων των αναμνηστικών, κλινικών, εργαστηριακών και μορφολογικών δεδομένων.

Δεδομένης της έλλειψης παθογνωμονικών σημείων της νόσου, η Διεθνής Εταιρεία για τη Μελέτη των Ιστιοκυτταρικών Νοσημάτων πρότεινε τα ακόλουθα διαγνωστικά κριτήρια (1991).

Διαγνωστικά κριτήρια για την αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση, 1991.

Κλινικά κριτήρια:

1. Πυρετός > 38,5 βαθμοί για 7 ημέρες.
2. Σπληνομεγαλία 3 cm ή περισσότερο από κάτω από το πλευρικό όριο.

Εργαστηριακά κριτήρια:

1. 1. Κυτταροπενία περιφερικού αίματος με βλάβη σε τουλάχιστον 2 μικρόβια απουσία υποκυτταρικότητας ή μυελοδυσπλαστικών αλλοιώσεων στον μυελό των οστών: (αιμοσφαιρίνη μικρότερη από 90 g/l, αιμοπετάλια λιγότερα από 100 x 109 ^/ l, ουδετερόφιλα λιγότερα από 1,0 x 109 ^/ l).
2. 2. Υπερτριγλεκιριδαιμία και/ή υποινωδογοναιμία (τριγλεκιριδαιμία > 2,0 mmol/l, ινωδογόνο < 1,5 g/l).

Ιστοπαθολογικά κριτήρια:

1. Αιμοφαγοκυττάρωση στον μυελό των οστών, τον σπλήνα ή τους λεμφαδένες.
2. Δεν υπάρχουν σημάδια κακοήθειας.

Σημείωση: Η διάγνωση της οικογενούς αιμοφαγοκυτταρικής λεμφοϊστιοκυττάρωσης τίθεται μόνο με την παρουσία οικογενειακού ιστορικού ή σε γάμους εξ αίματος.

Σχόλια: η παρουσία μονοπύρηνης πλειοκυττάρωσης στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό, η ιστολογική εικόνα στο ήπαρ του τύπου χρόνιας επίμονης ηπατίτιδας και η μειωμένη δραστηριότητα των φυσικών φονικών βακτηρίων μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως πρόσθετα κριτήρια. Άλλα κλινικά και εργαστηριακά σημεία, τα οποία σε συνδυασμό με άλλα συμπτώματα μπορεί να υποδηλώνουν υπέρ της διάγνωσης της αιμοφαγοκυτταρικής λεμφοϊστιοκυττάρωσης, είναι τα ακόλουθα: νευρολογικά συμπτώματα τύπου μηνιγγοεγκεφαλίτιδας, λεμφαδενοπάθεια, ίκτερος, εξάνθημα, αυξημένα ηπατικά ένζυμα, υπερφερριτιναιμία, υποπρωτεϊναιμία, υπονατριαιμία. Εάν δεν εντοπιστούν εκδηλώσεις αιμοφαγοκυττάρωσης, είναι απαραίτητο να συνεχιστεί η αναζήτηση για μορφολογική επιβεβαίωση. Η συσσωρευμένη εμπειρία δείχνει ότι εάν η παρακέντηση και/ή η τρεφίνη βιοψία του μυελού των οστών δεν είναι διαγνωστικές, είναι απαραίτητο να πραγματοποιηθεί παρακέντηση βιοψίας άλλου οργάνου (σπλήνα ή λεμφαδένα) και δικαιολογούνται επαναλαμβανόμενες μελέτες μυελού των οστών για την επιβεβαίωση της διάγνωσης.

Σύμφωνα με αυτά τα διαγνωστικά κριτήρια, απαιτούνται 5 κριτήρια για τη διάγνωση της πρωτοπαθούς αιμοφαγοκυτταρικής λεμφοϊστιοκυττάρωσης: πυρετός, κυτταροπενία (σε 2 από τις 3 γραμμές), σπληνομεγαλία, υπερτριγλυκεριδαιμία και/ή υποινωδογοναιμία και αιμοφαγοκυττάρωση. Απαιτείται θετικό οικογενειακό ιστορικό ή συγγένεια εξ αίματος για την επιβεβαίωση της οικογενούς μορφής της νόσου.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Διαφορική διάγνωση

Το εύρος των ασθενειών που διαφοροποιούνται από την αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση είναι αρκετά μεγάλο. Πρόκειται για ιογενείς λοιμώξεις, βακτηριακές λοιμώξεις, λεϊσμανίαση, αιματολογικές ασθένειες - αιμολυτική και απλαστική αναιμία, μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο, συνδυασμένες ανοσοανεπάρκειες. Η αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση μπορεί επίσης να εμφανιστεί υπό το πρόσχημα σοβαρών αλλοιώσεων του ΚΝΣ.

Στη διαφορική διάγνωση με ιστιοκυττάρωση και άλλους τύπους, η μεγαλύτερη προσοχή πρέπει να δοθεί στην παραλλαγή της ιστιοκυττάρωσης από κύτταρα Langerhans, η οποία εμφανίζεται με πολυσυστημικές αλλοιώσεις. Τόσο η αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση όσο και η πολυσυστημική παραλλαγή της αιμοφαγοκυτταρικής λεμφοϊστιοκυττάρωσης επηρεάζουν βρέφη και μικρά παιδιά, αλλά δεν υπάρχει πάντα οικογενειακό ιστορικό με αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση. Από τις κλινικές διαφορές, οι πιο χαρακτηριστικές είναι οι οστικές αλλοιώσεις στην αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση, οι οποίες δεν βρίσκονται ποτέ στην αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση, και ένα χαρακτηριστικό εξάνθημα (όπως σμηγματόρροια), το οποίο επίσης δεν εμφανίζεται με λεμφοϊστιοκυττάρωση. Η βλάβη του ΚΝΣ, η οποία εμφανίζεται στο 80% των περιπτώσεων με αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση, είναι εξαιρετικά σπάνια στην αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση. Μία από τις πιο αξιόπιστες διαφορές στην PHHLH και την LCH είναι τα μορφολογικά και ανοσοϊστοχημικά χαρακτηριστικά. Στο διήθημα στην αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση υπάρχει μονοκλωνικός πολλαπλασιασμός του CL, δεν υπάρχει ανάμειξη λεμφοκυττάρων και ιστιοκυττάρων, καθώς και σημάδια λεμφοειδούς ατροφίας και αιμοφαγοκυττάρωσης. Τα κύτταρα περιέχουν αντιγόνο CDla, πρωτεΐνη S-100, κόκκους Brenbek.

[ 14 ], [ 15 ]