Θεραπεία της λεμφοϊστοκυττάρωσης

Στη συντριπτική πλειονότητα των περιπτώσεων, η νόσος είναι θανατηφόρα. Μία από τις πρώτες ανασκοπήσεις για την αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση ανέφερε ότι η διάμεση επιβίωση από την έναρξη των συμπτωμάτων της νόσου ήταν περίπου 6-8 εβδομάδες. Πριν από την εισαγωγή των σύγχρονων πρωτοκόλλων χημειο- και ανοσοκατασταλτικής θεραπείας και της BMT/HSCT, η διάμεση επιβίωση ήταν 2-3 μήνες.

Σύμφωνα με τα στοιχεία του G. Janka, που παρουσιάστηκαν σε μια βιβλιογραφική ανασκόπηση το 1983, 40 από τους 101 ασθενείς πέθαναν κατά τη διάρκεια του πρώτου μήνα της ασθένειας, άλλοι 20 τον δεύτερο μήνα της ασθένειας, μόνο το 12% των ασθενών έζησε περισσότερο από έξι μήνες, μόνο 3 παιδιά επέζησαν.

Η πρώτη πραγματική θεραπευτική επιτυχία στην αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση ήταν η χρήση της επιποδοφυλλοτοξίνης VP16-213 (VP-16) σε 2 παιδιά, η οποία επέτρεψε την επίτευξη πλήρους ύφεσης (1980). Ωστόσο, αργότερα και τα δύο παιδιά εμφάνισαν υποτροπή με βλάβη στο ΚΝΣ, η οποία κατέληξε σε θάνατο 6 μήνες και 2 χρόνια μετά τη διάγνωση. Με βάση το γεγονός ότι η VP-16 δεν διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, οι A. Fischer et al. το 1985 διεξήγαγαν συνδυασμένη θεραπεία τεσσάρων παιδιών με VP-16, στεροειδή σε συνδυασμό με ενδορραχιαία μεθοτρεξάτη ή κρανιακή ακτινοβολία. Και τα τέσσερα παιδιά βρίσκονταν σε ύφεση κατά τη στιγμή της δημοσίευσης με παρακολούθηση 13-27 μηνών.

Η χρήση υψηλών δόσεων παραγώγων επιποδοφυλλοτοξίνης λόγω της πιθανότητας ανάπτυξης δευτερογενών όγκων αποτελεί αντικείμενο συζήτησης, αλλά μέχρι σήμερα υπάρχει μόνο μία αναφορά στη βιβλιογραφία σχετικά με την ανάπτυξη μυελοδυσπλαστικού συνδρόμου (MDS) σε παιδί με πρωτοπαθή αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση που έλαβε συνολικά 6,9 g/m2 ετοποσίδης χορηγούμενη ενδοφλεβίως και 13,6 g/m2 από το στόμα, καθώς και 3,4 g/m2 ^{τενιποσίδης}. Επιπλέον, ο κίνδυνος θανάτου από αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση είναι πολύ υψηλότερος από την πιθανότητα ανάπτυξης δευτερογενούς όγκου στο μέλλον, επομένως η ετοποσίδη παραμένει το βασικό φάρμακο για τη θεραπεία της λεμφοϊστιοκυττάρωσης.

Το 1993, ο JL Stephan ανέφερε την επιτυχή χρήση ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων, της σφαιρίνης ανεπάρκειας αγγειοτενσίνης (ATG) και της κυκλοσπορίνης Α, σε ασθενείς με πρωτοπαθή λεμφοϊστιοκυττάρωση. Ύφεση επιτεύχθηκε σε 5 από τα 6 παιδιά που έλαβαν ATG και κυκλοσπορίνη Α, ενώ ένας ασθενής πέθανε από σοβαρή προοδευτική βλάβη του ΚΝΣ. Περαιτέρω βελτίωση των πρωτοκόλλων θεραπείας συσχετίστηκε με την ένταξη ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων - κυκλοσπορίνης Α και ATG, συμπεριλαμβανομένης της τελευταίας - ως ένα από τα συστατικά (μαζί με τη βουσουλφάνη και την κυκλοφωσφαμίδη) του προμεταμοσχευτικού σχήματος προετοιμασίας.

Πρέπει να σημειωθεί ότι, παρά την υψηλή πιθανότητα επίτευξης κλινικής ύφεσης με τη χρήση συνδυασμένης ανοσοκατασταλτικής θεραπείας, παραμένουν πάντα μεμονωμένα κλινικά ή βιολογικά σημάδια της νόσου (ηπατο- ή σπληνομεγαλία, αναιμία, υπερτριγλυκεριδαιμία, μειωμένη δραστηριότητα των κυττάρων NK, αυξημένο επίπεδο ενεργοποιημένων λεμφοκυττάρων στο αίμα κ.λπ.), γεγονός που δεν μας επιτρέπει να μιλάμε για πλήρη, αλλά μόνο για μερική ύφεση της αιμοφαγοκυτταρικής λεμφοϊστιοκυττάρωσης. Η μόνη ριζική μέθοδος θεραπείας είναι η μεταμόσχευση μυελού των οστών από αλλογενή δότη.

Επί του παρόντος, προτείνονται δύο θεραπευτικές επιλογές για την πρόκληση ύφεσης στην πρωτοπαθή αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση: το πρωτόκολλο HLH-94, που περιλαμβάνει ετοποσίδη, δεξαμεθαζόνη, κυκλοσπορίνη Α και ενδορραχιαία μεθοτρεξάτη, ή το πρωτόκολλο που προτάθηκε το 1997 από τον N. Oabado από το Νοσοκομείο Necker του Παρισιού (πρωτόκολλο που συνιστάται από την Ομάδα Εργασίας ESID / EBMT), που περιλαμβάνει μεθυλπρεδνιζολόνη, κυκλοσπορίνη Α, ATG και ενδορραχιαία μεθοτρεξάτη και δεπομεδρόλη. Και τα δύο πρωτόκολλα συνεπάγονται επακόλουθη υποχρεωτική αλλογενή μεταμόσχευση μυελού των οστών/μυελικών κυττάρων από συγγενή συμβατό ή εναλλακτικό - ασύμβατο συγγενή ή συμβατό μη συγγενή - δότη.

HLH Therapy Protocol (Nada Jabado, Hopital Necker - Enfants Halades), 1997

Από τη διάγνωση:

1. Μεθυλπρεδνιζολόνη:

• η 1η -» η 2η: 5 mg/kg/ημέρα για 2 χορηγήσεις (48 ώρες).
• η 3η -» η 4η: 3 mg/kg/ημέρα (48 ώρες);
• ημέρα 4: 2 mg/kg/ημέρα,
• στη συνέχεια σταδιακή μείωση μέχρι τη διακοπή, εάν η νόσος τεθεί υπό έλεγχο (εντός 1 μήνα).

2. Κουνέλι ATG:

• 10 mg/kg/ημέρα ημερησίως για 5 ημέρες.
• ως ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα 6-8 ωρών (50 ml γλυκόζης 5% ανά 25 mg ATG), ξεκινώντας από την 1η ημέρα.

3. Κυκλοσπορίνη Α:

• έναρξη 48-72 ώρες μετά την έναρξη της ATG.
• 3 mg/kg/ημέρα ως συνεχής ενδοφλέβια έγχυση μέχρι να επιτευχθεί επίπεδο κυκλοσποριναιμίας 200 ng/ml· από του στόματος θεραπεία εάν είναι δυνατόν.

4. Ενδοραχιαία MTX:

Δόσεις: Ηλικία:

6 mg / 0-1 έτη

8 mg / 1-2 χρόνια

10 mg / 2-3 χρόνια

12 mg / 3 χρόνια

+ Δεπομεδρόλη 20 mg ή δεξαμεθαζόνη στην κατάλληλη δοσολογία

4. Ενδοραχιαία θεραπευτική αγωγή:

• όταν εμπλέκεται το κεντρικό νευρικό σύστημα:
  • 2 φορές την εβδομάδα για 2 εβδομάδες
  • 1 φορά την εβδομάδα για 1 εβδομάδα
  • Στη συνέχεια, προσαρμόστε ανάλογα με την ανταπόκριση: κατά κανόνα, μία φορά την εβδομάδα μέχρι την HSCT.
• απουσία εμπλοκής του ΚΝΣ:
  • Μία φορά κάθε 6 εβδομάδες, έως την HSCT
  • Η ενδορραχιαία θεραπεία διακόπτεται εάν δεν έχει προγραμματιστεί HSCT στο εγγύς μέλλον.
  • Όχι περισσότερες από 8 ενέσεις IT.

Το 2002, η Διεθνής Εταιρεία για τη Μελέτη των Ιστιοκυτταρικών Νοσημάτων συνόψισε τα αποτελέσματα του πρωτοκόλλου. Σε 88 από τους 113 ασθενείς που αναλύθηκαν, η θεραπεία ήταν αποτελεσματική: οι ασθενείς επέζησαν μέχρι την HSCT ή παρέμειναν σε ύφεση κατά τη στιγμή της τελευταίας παρατήρησης. Εντυπωσιακά δεδομένα δημοσιεύθηκαν το 2006 από τους Chardin M et al. (μια γαλλική ομάδα ερευνητών με επικεφαλής τον A. Fischer από το νοσοκομείο Necker-Enfants Malades), σχετικά με την ανάλυση των αποτελεσμάτων της HSCT σε 48 ασθενείς με HLH από συγγενείς και εναλλακτικούς δότες, οι οποίες πραγματοποιήθηκαν στο κέντρο τους. Η συνολική επιβίωση ήταν 58,5% (διάμεση παρακολούθηση 5,8 έτη, μέγιστη περίοδος παρακολούθησης 20 έτη). Σύμφωνα με τους συγγραφείς, οι ασθενείς στην ενεργό φάση της νόσου που λαμβάνουν HSCT από απλοίδιο δότη έχουν χειρότερη πρόγνωση, καθώς σε αυτές τις περιπτώσεις η HLH σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα απόρριψης μοσχεύματος. Δώδεκα ασθενείς έλαβαν από 2 μοσχεύματα ο καθένας λόγω απόρριψης (n = 7) ή δευτερογενούς απώλειας μοσχεύματος που οδήγησε σε υποτροπή της HLH (n < 5). Σταθερή ύφεση επιτεύχθηκε σε όλους τους ασθενείς με χιμαιρισμό δότη >20% (από λευκοκύτταρα). Έχει επίσης επανειλημμένα τονιστεί προηγουμένως ότι για ασθενείς με HLH (σε αντίθεση με τις περισσότερες άλλες ενδείξεις για HSCT), ο μικτός χιμαιρισμός επαρκεί για τη διατήρηση της ύφεσης και την πρόληψη της υποτροπής του συνδρόμου ενεργοποίησης λεμφοκυττάρων/μακροφάγων. Όσον αφορά τις όψιμες επιδράσεις μετά από HSCT, μόνο 2 από τους 28 επιζώντες ασθενείς (7%) είχαν ήπιες νευρολογικές διαταραχές. Αυτή η μελέτη επιβεβαιώνει την άποψη των γιατρών ότι η HSCT είναι επί του παρόντος η μόνη ριζική μέθοδος θεραπείας HLH, ανεξάρτητα από την παρουσία ή την απουσία ενός «ιδανικού», δηλαδή συμβατού με HLA σχετικού δότη.