Βαρβιτουρικά

Τα βαρβιτουρικά είναι παράγωγα του βαρβιτουρικού οξέος. Από τη δημιουργία και την εισαγωγή τους στην πράξη το 1903, έχουν χρησιμοποιηθεί ευρέως σε όλο τον κόσμο ως υπνωτικά και αντισπασμωδικά. Στην αναισθησιολογική πρακτική, χρησιμοποιούνται για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα από άλλα ενδοφλέβια αναισθητικά.

Τα τελευταία χρόνια, έχουν δώσει τη θέση τους στην κυρίαρχη υπνωτική θέση που κατείχαν για αρκετές δεκαετίες. Σήμερα, ο κατάλογος των βαρβιτουρικών που χρησιμοποιούνται για αναισθησία περιορίζεται στη θειοπεντάλη νατρίου, τη μεθοεξιτάλη και την εξοβαρβιτάλη. Η θειοπεντάλη νατρίου ήταν το τυπικό υπνωτικό για την επαγωγή στην αναισθησία από το 1934 μέχρι την εισαγωγή της προποφόλης το 1989. Η φαινοβαρβιτάλη (βλ. Ενότητα III), η οποία χορηγείται από το στόμα, μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως προνάρκωση.

Η ταξινόμηση των βαρβιτουρικών με βάση τη διάρκεια δράσης δεν είναι απολύτως σωστή, καθώς ακόμη και μετά τη χρήση φαρμάκων εξαιρετικά βραχείας δράσης, η υπολειμματική συγκέντρωση στο πλάσμα και οι επιδράσεις τους διαρκούν για αρκετές ώρες. Επιπλέον, η διάρκεια δράσης αλλάζει σημαντικά με τη χορήγηση έγχυσης. Επομένως, δικαιολογείται η ταξινόμηση των βαρβιτουρικών μόνο με βάση τη φύση της χημικής υποκατάστασης των ατόμων άνθρακα στο βαρβιτουρικό οξύ. Τα οξυβαρβιτουρικά (εξοβαρβιτάλη, μεθοεξιτάλη, φαινοβαρβιτάλη, πεντοβαρβιτάλη, δευτεροβαρβιτάλη) διατηρούν ένα άτομο οξυγόνου στη θέση του 2ου ατόμου άνθρακα. Στα θειοβαρβιτουρικά (θειοπεντάλη νατρίου, θειαμυλάλη), αυτό το άτομο αντικαθίσταται από ένα άτομο θείου.

Η επίδραση και η δραστικότητα των βαρβιτουρικών εξαρτώνται σε μεγάλο βαθμό από τη δομή τους. Για παράδειγμα, ο βαθμός διακλάδωσης της αλυσίδας στις θέσεις 2 και 5 των ατόμων άνθρακα στον δακτύλιο βαρβιτουρικών καθορίζει την ισχύ και τη διάρκεια της υπνωτικής δράσης. Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο η θειαμυλάλη και η δευτεροβαρβιτάλη είναι ισχυρότερες από τη θειοπεντάλη νατρίου και δρουν περισσότερο. Η αντικατάσταση του 2ου ατόμου άνθρακα με ένα άτομο θείου (θείωση) αυξάνει τη διαλυτότητα στο λίπος και επομένως καθιστά τα βαρβιτουρικά ισχυρό υπνωτικό με ταχεία έναρξη και μικρότερη διάρκεια δράσης (θειοπεντάλη νατρίου). Η μεθυλομάδα στο άτομο αζώτου καθορίζει τη μικρή διάρκεια δράσης του φαρμάκου (μεθοεξιτάλη), αλλά προκαλεί μεγαλύτερη πιθανότητα διεγερτικών αντιδράσεων. Η παρουσία μιας φαινυλομάδας στη θέση 5 του ατόμου δίνει αυξημένη αντισπασμωδική δράση (φαινοβαρβιτάλη).

Τα περισσότερα βαρβιτουρικά έχουν στερεοϊσομερή λόγω περιστροφής γύρω από το 5ο άτομο άνθρακα. Με την ίδια ικανότητα διείσδυσης στο κεντρικό νευρικό σύστημα και παρόμοια φαρμακοκινητική, τα 1-ισομερή της θειοπεντάλης νατρίου, της θειαμυλάλης, της πεντοβαρβιτάλης και της δευτεροβαρβιτάλης είναι σχεδόν 2 φορές ισχυρότερα από τα d-ισομερή. Η μεθοεξιτάλη έχει 4 στερεοϊσομερή. Το ισομερές βήτα-1 είναι 4-5 φορές ισχυρότερο από το ισομερές α-1. Αλλά το ισομερές βήτα καθορίζει την υπερβολική κινητική δραστηριότητα. Επομένως, όλα τα βαρβιτουρικά παράγονται ως ρακεμικά μείγματα.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Βαρβιτουρικά: η θέση τους στη θεραπεία

Επί του παρόντος, τα βαρβιτουρικά χρησιμοποιούνται κυρίως για την πρόκληση αναισθησίας. Η εξοβαρβιτάλη και η μεθοεξιτάλη χορηγούνται συνήθως ως διάλυμα 1% και η θειοπεντάλη νατρίου χορηγείται ως διάλυμα 1-2,5%. Η απώλεια συνείδησης με βάση τα κλινικά και τα ηλεκτροεγκεφαλογραφικά σημεία δεν αντικατοπτρίζει το βάθος της αναισθησίας και μπορεί να συνοδεύεται από υπερρεφλεξία. Επομένως, οι τραυματικοί χειρισμοί, συμπεριλαμβανομένης της τραχειακής διασωλήνωσης, θα πρέπει να πραγματοποιούνται με την πρόσθετη χρήση άλλων φαρμάκων (οπιοειδών). Το πλεονέκτημα της μεθοεξιτάλης είναι η ταχύτερη ανάκτηση της συνείδησης μετά τη χορήγησή της, η οποία είναι σημαντική για τα εξωτερικά ιατρεία. Αλλά προκαλεί μυόκλονο, λόξυγκα και άλλα σημάδια διέγερσης πιο συχνά από τη θειοπεντάλη νατρίου.

Τα βαρβιτουρικά χρησιμοποιούνται πλέον σπάνια ως συστατικό για τη διατήρηση της αναισθησίας. Αυτό καθορίζεται από την παρουσία παρενεργειών και ακατάλληλης φαρμακοκινητικής. Μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως μονοαναισθητικό στην καρδιομετατροπή και την ηλεκτροσπασμοθεραπεία. Με την εμφάνιση της νόσου του BD, η χρήση βαρβιτουρικών ως παραγόντων προνάρκωσης έχει περιοριστεί σημαντικά.

Στη μονάδα εντατικής θεραπείας (ΜΕΘ), τα βαρβιτουρικά χρησιμοποιούνται για την πρόληψη και την ανακούφιση των επιληπτικών κρίσεων, για τη μείωση της ενδοκρανιακής πίεσης σε νευροχειρουργικούς ασθενείς και λιγότερο συχνά ως ηρεμιστικά. Η χρήση βαρβιτουρικών για την επίτευξη καταστολής δεν δικαιολογείται σε καταστάσεις πόνου. Σε ορισμένες περιπτώσεις, τα βαρβιτουρικά χρησιμοποιούνται για την ανακούφιση της ψυχοκινητικής διέγερσης.

Πειράματα σε ζώα έχουν δείξει ότι υψηλές δόσεις βαρβιτουρικών οδηγούν σε μείωση της μέσης αρτηριακής πίεσης, της MC και της PM02. Η μεθοεξιτάλη έχει μικρότερη επίδραση στον μεταβολισμό και την αγγειοσυστολή από τη θειοπεντάλη νατρίου και δρα επίσης για μικρότερο χρονικό διάστημα. Όταν δημιουργούν απόφραξη της εγκεφαλικής αρτηρίας, τα βαρβιτουρικά μειώνουν τη ζώνη εμφράγματος, αλλά δεν έχουν κανένα όφελος σε περίπτωση εγκεφαλικού επεισοδίου ή καρδιακής ανακοπής.

Στους ανθρώπους, η θειοπεντάλη νατρίου σε δόση 30-40 mg/kg σωματικού βάρους παρείχε προστασία κατά τη διάρκεια χειρουργικής επέμβασης καρδιακής βαλβίδας υπό νορμοθερμική τεχνητή κυκλοφορία (AC). Η θειοπεντάλη νατρίου προστατεύει τις περιοχές του εγκεφάλου που δεν αιματώνονται επαρκώς σε ασθενείς με αυξημένη ενδοκρανιακή πίεση (ICP) λόγω καρωτιδικής ενδαρτηρεκτομής και ανευρύσματος θωρακικής αορτής. Ωστόσο, τόσο υψηλές δόσεις βαρβιτουρικών προκαλούν σοβαρή συστηματική υπόταση, απαιτούν μεγαλύτερη ινότροπη υποστήριξη και συνοδεύονται από παρατεταμένη περίοδο αφύπνισης.

Η ικανότητα των βαρβιτουρικών να βελτιώνουν την επιβίωση του εγκεφάλου μετά από γενική ισχαιμία και υποξία λόγω κρανιακού τραύματος ή κυκλοφορικής ανακοπής δεν έχει επιβεβαιωθεί.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Μηχανισμός δράσης και φαρμακολογικές επιδράσεις

Ο μηχανισμός καταστολής του ΚΝΣ από ενδοφλέβια αναισθητικά φάρμακα δεν είναι απολύτως σαφής. Σύμφωνα με τις σύγχρονες αντιλήψεις, δεν υπάρχει καθολικός μηχανισμός για όλα τα γενικά αναισθητικά. Οι θεωρίες των λιπιδίων και των πρωτεϊνών έχουν αντικατασταθεί από τη θεωρία των ιοντικών διαύλων και των νευροδιαβιβαστών. Όπως είναι γνωστό, η λειτουργία του κεντρικού νευρικού συστήματος συμβαίνει υπό συνθήκες ισορροπίας συστημάτων που ενεργοποιούν και αναστέλλουν την αγωγή των νευρικών ερεθισμάτων. Το GABA θεωρείται ο κύριος ανασταλτικός νευροδιαβιβαστής στο κεντρικό νευρικό σύστημα των θηλαστικών. Η κύρια θέση δράσης του είναι ο υποδοχέας GABA, ο οποίος είναι ένα ετεροολιγομερές γλυκοπρωτεϊνικό σύμπλεγμα που αποτελείται από τουλάχιστον 5 θέσεις που συνδυάζονται γύρω από τους λεγόμενους διαύλους χλωρίου. Η ενεργοποίηση του υποδοχέα GABA οδηγεί σε αυξημένη εισροή ιόντων χλωρίου στο κύτταρο, υπερπόλωση της μεμβράνης και μείωση της απόκρισης του μετασυναπτικού νευρώνα στους διεγερτικούς νευροδιαβιβαστές. Εκτός από τον υποδοχέα GABA, το σύμπλεγμα περιέχει βενζοδιαζεπίνη, βαρβιτουρικά, στεροειδή, πικροτοξίνη και άλλες θέσεις σύνδεσης. Τα ενδοφλέβια αναισθητικά μπορεί να αλληλεπιδρούν διαφορετικά με διαφορετικές θέσεις του συμπλόκου υποδοχέα GABAA.

Τα βαρβιτουρικά, πρώτον, μειώνουν τον ρυθμό αποσύνδεσης του GABA από τον ενεργοποιημένο υποδοχέα, παρατείνοντας έτσι το άνοιγμα του ιοντικού διαύλου. Δεύτερον, σε κάπως υψηλότερες συγκεντρώσεις, μιμούμενα το GABA ακόμη και εν απουσία του, ενεργοποιούν άμεσα τα κανάλια χλωρίου. Σε αντίθεση με το BD, τα βαρβιτουρικά δεν είναι τόσο επιλεκτικά στη δράση τους, μπορούν να καταστείλουν τη δραστηριότητα των διεγερτικών νευροδιαβιβαστών, συμπεριλαμβανομένων και εκτός των συνάψεων. Αυτό μπορεί να εξηγήσει την ικανότητά τους να προκαλούν το χειρουργικό στάδιο της αναισθησίας. Καταστέλλουν επιλεκτικά την αγωγή των παρορμήσεων στα γάγγλια του συμπαθητικού νευρικού συστήματος, η οποία, για παράδειγμα, συνοδεύεται από μείωση της αρτηριακής πίεσης.

Επιδράσεις των βαρβιτουρικών στο κεντρικό νευρικό σύστημα

Τα βαρβιτουρικά έχουν δοσοεξαρτώμενες ηρεμιστικές, υπνωτικές και αντισπασμωδικές επιδράσεις.

Ανάλογα με τη δοσολογία, τα βαρβιτουρικά προκαλούν καταστολή, ύπνο και, σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας, το χειρουργικό στάδιο της αναισθησίας και του κώματος. Η ένταση των ηρεμιστικών-υπνωτικών και αντισπασμωδικών επιδράσεων ποικίλλει μεταξύ των διαφόρων βαρβιτουρικών. Ανάλογα με τη σχετική ισχύ της επίδρασης στο κεντρικό νευρικό σύστημα και το πνευμονογαστρικό νευρικό σύστημα, ταξινομούνται με την ακόλουθη σειρά: μεθοεξιτάλη > θειαμυλάλη > θειοπεντάλη νατρίου > εξοβαρβιτάλη. Επιπλέον, σε ισοδύναμες δόσεις, η μεθοεξιτάλη είναι περίπου 2,5 φορές ισχυρότερη από τη θειοπεντάλη νατρίου και η επίδρασή της είναι 2 φορές μικρότερη. Η επίδραση άλλων βαρβιτουρικών είναι λιγότερο ισχυρή.

Σε υποαναισθητικές δόσεις, τα βαρβιτουρικά μπορούν να προκαλέσουν αυξημένη ευαισθησία στον πόνο - υπεραλγησία, η οποία συνοδεύεται από δακρύρροια, ταχύπνοια, ταχυκαρδία, υπέρταση και διέγερση. Σε αυτή τη βάση, τα βαρβιτουρικά θεωρήθηκαν ακόμη και αντιαναλγητικά, κάτι που δεν επιβεβαιώθηκε αργότερα.

Οι αντισπασμωδικές ιδιότητες των βαρβιτουρικών εξηγούνται κυρίως από την μετασυναπτική ενεργοποίηση του GABA, τις αλλαγές στην αγωγιμότητα της μεμβράνης για τα ιόντα χλωρίου και τον ανταγωνισμό των γλουταμινεργικών και χολινεργικών διεγέρσεων. Επιπλέον, είναι πιθανή η προσυναπτική παρεμπόδιση της εισόδου ιόντων ασβεστίου στις νευρικές απολήξεις και η μείωση της απελευθέρωσης νευροδιαβιβαστών. Τα βαρβιτουρικά έχουν διαφορετικές επιδράσεις στην σπασμωδική δράση. Έτσι, η θειοπεντάλη νατρίου και η φαινοβαρβιτάλη είναι σε θέση να σταματήσουν γρήγορα τους σπασμούς όταν άλλα φάρμακα είναι αναποτελεσματικά. Η μεθοεξιτάλη μπορεί να προκαλέσει σπασμούς όταν χρησιμοποιείται σε υψηλές δόσεις και παρατεταμένη έγχυση.

Οι ηλεκτροεγκεφαλογραφικές αλλαγές που προκαλούνται από τα βαρβιτουρικά εξαρτώνται από τη δόση τους και διαφέρουν σε φάση: από ταχεία δραστηριότητα χαμηλής τάσης μετά την εισαγωγή μικρών δόσεων, μικτά, υψηλού πλάτους και χαμηλής συχνότητας 5- και 9-κύματα κατά την εμβάθυνση της αναισθησίας έως εκρήξεις καταστολής και επίπεδο ΗΕΓ. Η εικόνα μετά την απώλεια συνείδησης είναι παρόμοια με τον φυσιολογικό ύπνο. Αλλά ακόμη και με μια τέτοια εικόνα ΗΕΓ, η έντονη διέγερση του πόνου μπορεί να προκαλέσει αφύπνιση.

Η επίδραση των βαρβιτουρικών στα προκλητά δυναμικά έχει τις δικές της ιδιαιτερότητες. Παρατηρούνται δοσοεξαρτώμενες αλλαγές στα σωματοαισθητικά προκλητά δυναμικά (SSEP) και στα ακουστικά προκλητά δυναμικά (AEP) του εγκεφάλου. Αλλά ακόμη και όταν επιτυγχάνεται ισοηλεκτρικό ΗΕΓ στο πλαίσιο της χορήγησης θειοπεντάλης νατρίου, τα συστατικά της SSEP είναι διαθέσιμα για καταγραφή. Η θειοπεντάλη νατρίου μειώνει το πλάτος των κινητικών προκλητών δυναμικών (MEP) σε μεγαλύτερο βαθμό από τη μεθοεξιτάλη. Ο διφασματικός δείκτης (BIS) είναι ένα καλό κριτήριο για την υπνωτική δράση των βαρβιτουρικών.

Τα βαρβιτουρικά θεωρούνται φάρμακα που προστατεύουν τον εγκέφαλο. Συγκεκριμένα, η φαινοβαρβιτάλη και η θειοπεντάλη νατρίου καταστέλλουν τις ηλεκτροφυσιολογικές, βιοχημικές και μορφολογικές αλλαγές που συμβαίνουν ως αποτέλεσμα της ισχαιμίας, βελτιώνοντας την αποκατάσταση των πυραμιδικών κυττάρων στον εγκέφαλο. Αυτή η προστασία μπορεί να οφείλεται σε μια σειρά από άμεσες νευροπροστατευτικές και έμμεσες επιδράσεις:

• μειωμένος εγκεφαλικός μεταβολισμός σε περιοχές υψηλής εγκεφαλικής δραστηριότητας.
• καταστολή της διέγερσης με απενεργοποίηση του μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ), εξασθένηση της σπασμωδικής δράσης του γλουταμινικού (κατά τη διάρκεια της ισχαιμίας, το K+ εγκαταλείπει τους νευρώνες μέσω των καναλιών υποδοχέα κατιόντων γλουταμινικού και εισέρχονται Na+ και Ca2+, προκαλώντας ανισορροπία στο δυναμικό της νευρωνικής μεμβράνης).
• αγγειοσυστολή υγιών περιοχών του εγκεφάλου και παράκαμψη αίματος στις πληγείσες περιοχές.
• μείωση της ενδοκρανιακής πίεσης.
• αυξημένη εγκεφαλική πίεση αιμάτωσης (CPP)
• σταθεροποίηση λιποσωμικών μεμβρανών.
• μείωση της παραγωγής ελεύθερων ριζών.

Ωστόσο, θα πρέπει να θυμόμαστε ότι οι υψηλές δόσεις βαρβιτουρικών, μαζί με την αρνητική αιμοδυναμική τους επίδραση, ενισχύουν την ανοσοκαταστολή, η οποία μπορεί να περιορίσει την κλινική τους αποτελεσματικότητα. Η θειοπεντάλη νατρίου μπορεί να είναι χρήσιμη σε νευροχειρουργικούς ασθενείς με αυξημένη ενδοκρανιακή πίεση (ICP) (μειώνει την MBF και την κατανάλωση οξυγόνου από τον εγκέφαλο - PM02), με απόφραξη ενδοκρανιακών αγγείων, δηλαδή εστιακή ισχαιμία.

Η επίδραση των βαρβιτουρικών στο καρδιαγγειακό σύστημα

Οι καρδιαγγειακές επιδράσεις των φαρμάκων καθορίζονται από την οδό χορήγησης και, με ενδοφλέβια ένεση, εξαρτώνται από τη χρησιμοποιούμενη δόση, καθώς και από τον αρχικό όγκο κυκλοφορίας αίματος (CBV), την κατάσταση του καρδιαγγειακού και του αυτόνομου νευρικού συστήματος. Σε νορμοογκαιμικούς ασθενείς, μετά τη χορήγηση μιας δόσης επαγωγής, παρατηρείται παροδική μείωση της αρτηριακής πίεσης κατά 10-20% με αντισταθμιστική αύξηση του καρδιακού ρυθμού κατά 15-20/min. Η κύρια αιτία είναι η περιφερική φλεβική διαστολή, η οποία είναι αποτέλεσμα της καταστολής του αγγειοκινητικού κέντρου του προμήκη μυελού και της μείωσης της συμπαθητικής διέγερσης από το κεντρικό νευρικό σύστημα. Η διαστολή των χωρητικών αγγείων και η μείωση της φλεβικής επιστροφής προκαλούν μείωση της καρδιακής παροχής (CO) και της αρτηριακής πίεσης. Η συσταλτικότητα του μυοκαρδίου μειώνεται σε μικρότερο βαθμό από ό,τι με τη χρήση εισπνεόμενων αναισθητικών, αλλά περισσότερο από ό,τι με τη χρήση άλλων ενδοφλέβιων αναισθητικών. Πιθανοί μηχανισμοί περιλαμβάνουν την επίδραση στο διαμεμβρανικό ρεύμα ασβεστίου και την πρόσληψη μονοξειδίου του αζώτου. Το βαροϋποδοχικό αλλάζει ελαφρώς και ο καρδιακός ρυθμός αυξάνεται ως αποτέλεσμα της υπότασης πιο σημαντικά με τη μεθοεξιτάλη παρά με τη θειοπεντάλη νατρίου. Η αύξηση του καρδιακού ρυθμού οδηγεί σε αυξημένη κατανάλωση οξυγόνου από το μυοκάρδιο. Η OPSS συνήθως παραμένει αμετάβλητη. Ελλείψει υποξαιμίας και υπερκαρβίας, δεν παρατηρούνται διαταραχές του ρυθμού. Υψηλότερες δόσεις έχουν άμεση επίδραση στο μυοκάρδιο. Η ευαισθησία του μυοκαρδίου στις κατεχολαμίνες μειώνεται. Σε σπάνιες περιπτώσεις, μπορεί να εμφανιστεί καρδιακή ανακοπή.

Τα βαρβιτουρικά συστέλλουν τα εγκεφαλικά αγγεία, μειώνοντας την καρδιακή αρτηριακή πίεση (CBF) και την ενδοκρανιακή πίεση (ICP). Η αρτηριακή πίεση μειώνεται σε μικρότερο βαθμό από την ενδοκρανιακή πίεση, επομένως η εγκεφαλική αιμάτωση δεν αλλάζει σημαντικά (η CPP συνήθως αυξάνεται). Αυτό είναι εξαιρετικά σημαντικό για ασθενείς με αυξημένη ICP.

Ο βαθμός PM02 εξαρτάται επίσης από τη δόση και αντανακλά μια μείωση στη νευρωνική, αλλά όχι στη μεταβολική, ζήτηση οξυγόνου. Οι συγκεντρώσεις γαλακτικού, πυροσταφυλικού, φωσφοκρεατίνης, τριφωσφορικής αδενοσίνης (ATP) και γλυκόζης δεν αλλάζουν σημαντικά. Μια πραγματική μείωση στη μεταβολική ζήτηση οξυγόνου του εγκεφάλου επιτυγχάνεται μόνο με τη δημιουργία υποθερμίας.

Μετά την εισαγωγή βαρβιτουρικών κατά την επαγωγή, η ενδοφθάλμια πίεση μειώνεται κατά περίπου 40%. Αυτό καθιστά ασφαλή τη χρήση τους σε όλες τις οφθαλμολογικές επεμβάσεις. Η χρήση σουξαμεθονίου επαναφέρει την ενδοφθάλμια πίεση στο αρχικό επίπεδο ή και την υπερβαίνει.

Τα βαρβιτουρικά μειώνουν τον βασικό μεταβολικό ρυθμό, προκαλώντας απώλεια θερμότητας λόγω αγγειοδιαστολής. Η μείωση της θερμοκρασίας του σώματος και η διαταραχή της θερμορύθμισης μπορεί να συνοδεύονται από μετεγχειρητικό ρίγος.

Επιδράσεις των βαρβιτουρικών στο αναπνευστικό σύστημα

Οι επιδράσεις των φαρμάκων εξαρτώνται από τη δόση, τον ρυθμό χορήγησης και την ποιότητα της προνάρκωσης. Όπως και άλλα αναισθητικά, τα βαρβιτουρικά προκαλούν μείωση της ευαισθησίας του αναπνευστικού κέντρου σε φυσικά διεγερτικά της δραστηριότητάς του - CO2 και O2. Ως αποτέλεσμα αυτής της κεντρικής καταστολής, το βάθος και η συχνότητα της αναπνοής (RR) μειώνονται μέχρι την άπνοια. Η ομαλοποίηση των παραμέτρων αερισμού συμβαίνει ταχύτερα από την αποκατάσταση της αντίδρασης του αναπνευστικού κέντρου στην υπερκαπνία και την υποξαιμία. Ο βήχας, ο λόξυγγας και ο μυόκλονος περιπλέκουν τον πνευμονικό αερισμό.

Η έντονη παρασυμφορητική δράση των βαρβιτουρικών σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να είναι η αιτία υπερέκκρισης βλέννας. Είναι πιθανοί λαρυγγόσπασμος και βρογχόσπασμος. Αυτές οι επιπλοκές εμφανίζονται συνήθως κατά την εγκατάσταση αεραγωγού (σωλήνας διασωλήνωσης, λαρυγγική μάσκα) στο πλαίσιο επιφανειακής αναισθησίας. Πρέπει να σημειωθεί ότι κατά την επαγωγή με βαρβιτουρικά, τα λαρυγγικά αντανακλαστικά καταστέλλονται σε μικρότερο βαθμό από ό,τι μετά την εισαγωγή ισοδύναμων δόσεων προποφόλης. Τα βαρβιτουρικά καταστέλλουν τον προστατευτικό μηχανισμό της βλεννοκροσσωτής κάθαρσης του τραχειοβρογχικού δέντρου (TBT).

[ 9 ], [ 10 ]

Επιδράσεις στο γαστρεντερικό σωλήνα, το ήπαρ και τα νεφρά

Η πρόκληση αναισθησίας με βαρβιτουρικά δεν επηρεάζει σημαντικά το ήπαρ και τον γαστρεντερικό σωλήνα υγιών ασθενών. Τα βαρβιτουρικά, αυξάνοντας τη δραστηριότητα του πνευμονογαστρικού νεύρου, αυξάνουν την έκκριση σάλιου και βλέννας στον γαστρεντερικό σωλήνα. Η εξαβαρβιτάλη καταστέλλει την κινητική δραστηριότητα του εντέρου. Όταν χρησιμοποιείται με άδειο στομάχι, η ναυτία και ο έμετος είναι σπάνιες.

Μειώνοντας τη συστηματική αρτηριακή πίεση, τα βαρβιτουρικά μπορούν να μειώσουν τη νεφρική αιματική ροή, τη σπειραματική διήθηση και την σωληναριακή έκκριση. Η επαρκής θεραπεία με έγχυση και η διόρθωση της υπότασης αποτρέπουν κλινικά σημαντικές επιδράσεις των βαρβιτουρικών στους νεφρούς.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Επίδραση στην ενδοκρινική απόκριση

Η θειοπεντάλη νατρίου μειώνει τις συγκεντρώσεις κορτιζόλης στο πλάσμα. Ωστόσο, σε αντίθεση με την ετομιδάτη, δεν αποτρέπει τη διέγερση του φλοιού των επινεφριδίων ως αποτέλεσμα του χειρουργικού στρες. Οι ασθενείς με μυξοίδημα εμφανίζουν αυξημένη ευαισθησία στη θειοπεντάλη νατρίου.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Επίδραση στη νευρομυϊκή διαβίβαση

Τα βαρβιτουρικά δεν επηρεάζουν τη νευρομυϊκή σύναψη και δεν προκαλούν μυϊκή χαλάρωση. Σε υψηλές δόσεις, μειώνουν την ευαισθησία της μετασυναπτικής μεμβράνης της νευρομυϊκής σύναψης στη δράση της ακετυλοχολίνης και μειώνουν τον τόνο των σκελετικών μυών.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Ανοχή

Τα βαρβιτουρικά μπορούν να επάγουν ηπατικά μικροσωμικά ένζυμα που εμπλέκονται στον μεταβολισμό τους. Αυτή η αυτοεπαγωγή είναι ένας πιθανός μηχανισμός για την ανάπτυξη ανοχής σε αυτά. Ωστόσο, η οξεία ανοχή στα βαρβιτουρικά είναι ταχύτερη από την ενζυμική επαγωγή. Η ανοχή που εκφράζεται στο μέγιστο βαθμό οδηγεί σε εξαπλάσια αύξηση της ανάγκης για φάρμακα. Η ανοχή στην ηρεμιστική δράση των βαρβιτουρικών αναπτύσσεται ταχύτερα και είναι πιο έντονη από ό,τι στην αντισπασμωδική δράση.

Δεν μπορεί να αποκλειστεί η διασταυρούμενη ανοχή σε ηρεμιστικά-υπνωτικά φάρμακα. Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε συνδυασμό με την γνωστή κατάχρηση αυτών των φαρμάκων στις αστικές περιοχές και την επικράτηση της πολυτοξικομανίας.

Φαρμακοκινητική

Ως ασθενή οξέα, τα βαρβιτουρικά απορροφώνται πολύ γρήγορα στο στομάχι και το λεπτό έντερο. Τα άλατα νατρίου απορροφώνται ταχύτερα από τα ελεύθερα οξέα όπως η βαρβιτάλη και η φαινοβαρβιτάλη.

Η βαρβαμύλη, η εξοβαρβιτάλη, η μεθοεξιτάλη και η θειοπεντάλη νατρίου μπορούν να χορηγηθούν ενδομυϊκά. Η βαρβιτάλη μπορεί επίσης να χορηγηθεί από το ορθό ως κλύσματα (κατά προτίμηση σε παιδιά). Η μεθοεξιτάλη, η θειοπεντάλη νατρίου και η εξοβαρβιτάλη μπορούν επίσης να χορηγηθούν από το ορθό ως διάλυμα 5%. η έναρξη δράσης είναι πιο αργή.

Η κύρια οδός χορήγησης των βαρβιτουρικών είναι η ενδοφλέβια. Η ταχύτητα και η πληρότητα της διείσδυσης του φαρμάκου μέσω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού (ΑΕΦ) καθορίζονται από τα φυσικοχημικά τους χαρακτηριστικά. Τα φάρμακα με μικρότερο μέγεθος μορίου, μεγαλύτερη διαλυτότητα λιπιδίων και χαμηλότερο βαθμό σύνδεσης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος έχουν μεγαλύτερη διεισδυτική ικανότητα.

Η λιποδιαλυτότητα των βαρβιτουρικών καθορίζεται σχεδόν εξ ολοκλήρου από τη λιποδιαλυτότητα του μη ιονισμένου (μη διασπασμένου) τμήματος του φαρμάκου. Ο βαθμός διάσπασης εξαρτάται από την ικανότητά τους να σχηματίζουν ιόντα σε ένα υδατικό μέσο και από το pH αυτού του μέσου. Τα βαρβιτουρικά είναι ασθενή οξέα με σταθερά διάσπασης (pKa) ελαφρώς υψηλότερη από 7. Αυτό σημαίνει ότι σε φυσιολογικές τιμές pH του αίματος, περίπου το ήμισυ του φαρμάκου βρίσκεται σε μη ιονισμένη κατάσταση. Στην οξέωση, η ικανότητα των ασθενών οξέων να διασπώνται μειώνεται, πράγμα που σημαίνει ότι η μη ιονισμένη μορφή του φαρμάκου αυξάνεται, δηλαδή η μορφή με την οποία το φάρμακο είναι σε θέση να διεισδύσει στον αιμοσφαιρινο-φορέα (BBB) και να ασκήσει αναισθητικό αποτέλεσμα. Ωστόσο, δεν διεισδύει όλο το μη ιονισμένο φάρμακο στο ΚΝΣ. Ένα ορισμένο μέρος του συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Αυτό το σύμπλοκο, λόγω του μεγάλου μεγέθους του, χάνει την ικανότητα να διέρχεται από τα φραγμούς των ιστών. Έτσι, η μείωση της διάσπασης και η ταυτόχρονη αύξηση της σύνδεσης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι εξουδετερωτικές διεργασίες.

Λόγω της παρουσίας ενός ατόμου θείου, τα θειοβαρβιτουρικά συνδέονται ισχυρότερα με τις πρωτεΐνες από τα οξυβαρβιτουρικά. Παθήσεις που οδηγούν σε μειωμένη σύνδεση φαρμάκων με τις πρωτεΐνες (κίρρωση του ήπατος, ουραιμία, σε νεογνά) μπορούν να προκαλέσουν αυξημένη ευαισθησία στα βαρβιτουρικά.

Η κατανομή των βαρβιτουρικών καθορίζεται από τη λιποδιαλυτότητά τους και τη ροή του αίματος στους ιστούς. Τα θειοβαρβιτουρικά και η μεθοεξιτάλη είναι εύκολα διαλυτά στα λίπη, επομένως η επίδρασή τους στο κεντρικό νευρικό σύστημα ξεκινά πολύ γρήγορα - περίπου σε έναν κύκλο κυκλοφορίας αντιβραχίου-εγκεφάλου. Σε σύντομο χρονικό διάστημα, η συγκέντρωση των φαρμάκων στο αίμα και τον εγκέφαλο εξισορροπείται, μετά την οποία συμβαίνει περαιτέρω εντατική ανακατανομή τους σε άλλους ιστούς (Vdss - όγκος κατανομής στην κατάσταση ισορροπίας), η οποία καθορίζει τη μείωση της συγκέντρωσης των φαρμάκων στο κεντρικό νευρικό σύστημα και την ταχεία διακοπή της δράσης μετά από μία μόνο δόση bolus. Λόγω του γεγονότος ότι με την υποογκαιμία, η παροχή αίματος στον εγκέφαλο μειώνεται όχι τόσο όσο στους μύες και τον λιπώδη ιστό, η συγκέντρωση των βαρβιτουρικών στον κεντρικό θάλαμο (πλάσμα αίματος, εγκέφαλος) αυξάνεται, γεγονός που καθορίζει μεγαλύτερο βαθμό εγκεφαλικής και καρδιαγγειακής καταστολής.

Η θειοπενταλική νατρίου και άλλα βαρβιτουρικά συσσωρεύονται καλά στον λιπώδη ιστό, αλλά αυτή η διαδικασία εξελίσσεται αργά λόγω της κακής αιμάτωσης του λιπώδους ιστού. Με επαναλαμβανόμενη χορήγηση ή παρατεταμένη έγχυση, οι μυϊκοί και λιπώδεις ιστοί κορένονται σε μεγάλο βαθμό με το φάρμακο και η επιστροφή τους στην κυκλοφορία του αίματος καθυστερεί. Το τέλος της δράσης του φαρμάκου εξαρτάται από την αργή διαδικασία απορρόφησης του φαρμάκου από τον λιπώδη ιστό και από την κάθαρσή του. Αυτό οδηγεί σε σημαντική αύξηση του χρόνου ημιζωής, δηλαδή του χρόνου που απαιτείται για τη μείωση της συγκέντρωσης του φαρμάκου στο πλάσμα κατά το ήμισυ. Η παρουσία μεγάλων αποθέσεων λίπους βοηθά στην παράταση της δράσης των βαρβιτουρικών.

Δεδομένου ότι τα βαρβιτουρικά είναι ασθενή οξέα, η οξέωση θα αυξήσει το μη ιονισμένο κλάσμα τους, το οποίο είναι πιο λιποδιαλυτό από το ιονισμένο κλάσμα και επομένως διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό πιο γρήγορα. Έτσι, η οξέωση αυξάνει και η αλκάλωση μειώνει την επίδραση των βαρβιτουρικών. Ωστόσο, οι αναπνευστικές αλλαγές στο pH του αίματος, σε αντίθεση με τις μεταβολικές αλλαγές, δεν συνοδεύονται από τόσο σημαντικές αλλαγές στον βαθμό ιονισμού και την ικανότητα των φαρμάκων να διαπερνούν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.

Τα οξυβαρβιτουρικά μεταβολίζονται μόνο στο ενδοπλασματικό δίκτυο των ηπατοκυττάρων, ενώ τα θειοβαρβιτουρικά μεταβολίζονται σε κάποιο βαθμό εκτός του ήπατος (πιθανώς στους νεφρούς και στο ΚΝΣ). Τα βαρβιτουρικά υφίστανται οξείδωση των πλευρικών αλυσίδων στο 5ο άτομο άνθρακα. Οι αλκοόλες, τα οξέα και οι κετόνες που προκύπτουν είναι συνήθως ανενεργά. Η οξείδωση συμβαίνει πολύ πιο αργά από την ανακατανομή στους ιστούς.

Με οξείδωση της πλευρικής αλυσίδας στο C5, αποθείωση της θέσης C2 και υδρολυτικό άνοιγμα του δακτυλίου βαρβιτουρικού, η θειοπεντάλη νατρίου μεταβολίζεται σε υδροξυθειοπεντάλη και ασταθή παράγωγα καρβοξυλικού οξέος. Σε υψηλές δόσεις, μπορεί να συμβεί αποθείωση για να σχηματιστεί πεντοβαρβιτάλη. Ο ρυθμός μεταβολισμού της θειοπεντάλης νατρίου μετά από μία εφάπαξ χορήγηση είναι 12-16% ανά ώρα.

Η μεθοεξιτάλη μεταβολίζεται μέσω απομεθυλίωσης και οξείδωσης. Αποικοδομείται ταχύτερα από τη θειοπεντάλη νατρίου λόγω της χαμηλότερης διαλυτότητάς της στα λιπίδια και της μεγαλύτερης διαθεσιμότητάς της για μεταβολισμό. Η οξείδωση της πλευρικής αλυσίδας παράγει ανενεργή υδρομεθοεξιτάλη. Η δέσμευση πρωτεϊνών και των δύο φαρμάκων είναι αρκετά σημαντική, αλλά η κάθαρση της θειοπεντάλης νατρίου είναι χαμηλότερη λόγω του χαμηλότερου βαθμού ηπατικής εκχύλισης. Δεδομένου ότι ο T1/2p είναι άμεσα ανάλογος με τον όγκο κατανομής και αντιστρόφως ανάλογος με την κάθαρση, η διαφορά στον T1/2(3 μεταξύ της θειοπεντάλης νατρίου και της μεθοεξιτάλης σχετίζεται με τον ρυθμό απομάκρυνσής τους. Παρά την τριπλάσια διαφορά στην κάθαρση, ο κύριος παράγοντας για τον τερματισμό της επίδρασης της δόσης επαγωγής καθενός από τα φάρμακα είναι η διαδικασία ανακατανομής. Λιγότερο από το 10% αυτών των βαρβιτουρικών παραμένουν στον εγκέφαλο 30 λεπτά μετά τη χορήγηση. Περίπου 15 λεπτά αργότερα, οι συγκεντρώσεις τους στους μύες εξισορροπούνται και μετά από 30 λεπτά, η περιεκτικότητά τους στον λιπώδη ιστό συνεχίζει να αυξάνεται, φτάνοντας στο μέγιστο μετά από 2,5 ώρες. Η πλήρης αποκατάσταση των ψυχοκινητικών λειτουργιών καθορίζεται από τον μεταβολικό ρυθμό και συμβαίνει ταχύτερα μετά τη χορήγηση μεθοεξιτάλης από ό,τι της θειοπεντάλης νατρίου. Επιπλέον, η ηπατική κάθαρση της μεθοεξιτάλης, σε σύγκριση με τη θειοπεντάλη νατρίου, εξαρτάται περισσότερο από τη συστηματική και ηπατική ροή αίματος. Η φαρμακοκινητική της εξοβαρβιτάλης είναι παρόμοια με αυτή της θειοπεντάλης νατρίου.

Η ηπατική κάθαρση των βαρβιτουρικών μπορεί να επηρεαστεί από ηπατική δυσλειτουργία λόγω ασθένειας ή ηλικίας, αναστολή της μικροσωμικής ενζυμικής δραστηριότητας, αλλά όχι από την ηπατική ροή αίματος. Η επαγωγή μικροσωμικών ενζύμων από εξωτερικούς παράγοντες, όπως οι καπνιστές και οι κάτοικοι των πόλεων, μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες απαιτήσεις για βαρβιτουρικά.

Τα βαρβιτουρικά (εκτός από τη φαινοβαρβιτάλη) απεκκρίνονται αμετάβλητα σε μικρές ποσότητες (όχι περισσότερο από 1%). Τα υδατοδιαλυτά γλυκουρονίδια των μεταβολιτών απεκκρίνονται κυρίως από τα νεφρά μέσω σπειραματικής διήθησης. Έτσι, η νεφρική δυσλειτουργία δεν επηρεάζει σημαντικά την αποβολή των βαρβιτουρικών. Παρά το γεγονός ότι ο όγκος κατανομής δεν αλλάζει με την ηλικία, στους ηλικιωμένους και τους ηλικιωμένους ο ρυθμός μετάβασης της θειοπεντάλης νατρίου από τον κεντρικό στον περιφερικό τομέα είναι βραδύτερος (κατά περίπου 30%) σε σύγκριση με τους νεότερους ενήλικες. Αυτή η επιβράδυνση της διατομεακής κάθαρσης δημιουργεί υψηλότερη συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα και τον εγκέφαλο, παρέχοντας ένα πιο έντονο αναισθητικό αποτέλεσμα στους ηλικιωμένους.

Η συγκέντρωση βαρβιτουρικών στο πλάσμα που απαιτείται για την πρόκληση απώλειας συνείδησης δεν αλλάζει με την ηλικία. Στα παιδιά, η δέσμευση με πρωτεΐνες και ο όγκος κατανομής της θειοπεντάλης νατρίου δεν διαφέρουν από αυτά των ενηλίκων, αλλά ο T1/2 είναι μικρότερος λόγω της ταχύτερης ηπατικής κάθαρσης. Επομένως, η ανάκτηση της συνείδησης σε βρέφη και παιδιά συμβαίνει ταχύτερα. Κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, ο T1/2 αυξάνεται λόγω της καλύτερης δέσμευσης με πρωτεΐνες. Ο T1/2 παρατείνεται σε παχύσαρκους ασθενείς λόγω της μεγαλύτερης κατανομής στις υπερβολικές λιπώδεις αποθέσεις.

Αντενδείξεις

Τα βαρβιτουρικά αντενδείκνυνται σε περιπτώσεις ατομικής δυσανεξίας, οργανικών ηπατικών και νεφρικών παθήσεων που συνοδεύονται από σοβαρή ανεπάρκεια και οικογενούς πορφυρίας (συμπεριλαμβανομένης της λανθάνουσας πορφυρίας). Δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε περιπτώσεις σοκ, κατάρρευσης ή σοβαρής κυκλοφορικής ανεπάρκειας.

[ 28 ], [ 29 ]

Εξάρτηση από βαρβιτουρικά και σύνδρομο στέρησης

Η μακροχρόνια χρήση οποιωνδήποτε ηρεμιστικών-υπνωτικών φαρμάκων μπορεί να προκαλέσει σωματική εξάρτηση. Η σοβαρότητα του συνδρόμου θα εξαρτηθεί από τη δόση που χρησιμοποιείται και τον ρυθμό αποβολής του συγκεκριμένου φαρμάκου.

Η σωματική εξάρτηση από τα βαρβιτουρικά σχετίζεται στενά με την ανοχή σε αυτά.

Το σύνδρομο στέρησης από βαρβιτουρικά μοιάζει με το σύνδρομο στέρησης από αλκοόλ (άγχος, τρόμος, μυϊκές συσπάσεις, ναυτία, έμετος κ.λπ.). Σε αυτή την περίπτωση, οι σπασμοί είναι μια μάλλον όψιμη εκδήλωση. Τα συμπτώματα στέρησης μπορούν να μετριαστούν με τη συνταγογράφηση βαρβιτουρικών βραχείας δράσης, κλονιδίνης, προπρανολόλης. Η σοβαρότητα του συνδρόμου στέρησης εξαρτάται από τον ρυθμό αποβολής. Έτσι, τα βαρβιτουρικά με αργή αποβολή θα έχουν μια καθυστερημένη και ηπιότερη κλινική εικόνα του συνδρόμου στέρησης. Ωστόσο, η απότομη διακοπή ακόμη και μικρών δόσεων φαινοβαρβιτάλης στη θεραπεία της επιληψίας μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρές κρίσεις.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Ανεκτικότητα και παρενέργειες

Τα βαρβιτουρικά είναι γενικά καλά ανεκτά. Η εμφάνιση παρενεργειών και τοξικότητας των βαρβιτουρικών σχετίζεται κυρίως με την υπερδοσολογία τους και τη χορήγηση συμπυκνωμένων διαλυμάτων. Οι πιο συχνές παρενέργειες των βαρβιτουρικών είναι η δοσοεξαρτώμενη καταστολή της κυκλοφορίας του αίματος και της αναπνοής, καθώς και η αρχική διέγερση του κεντρικού νευρικού συστήματος κατά την επαγωγή - ένα παράδοξο φαινόμενο. Λιγότερο συχνοί είναι ο πόνος κατά τη χορήγηση και οι αναφυλακτικές αντιδράσεις.

Η παράδοξη επίδραση των βαρβιτουρικών αναπτύσσεται όταν καταστέλλονται οι ανασταλτικές επιδράσεις του κεντρικού νευρικού συστήματος και εκδηλώνεται με ήπια διέγερση με τη μορφή μυϊκής υπερτονίας, τρόμου ή συσπάσεων, καθώς και βήχα και λόξυγκα. Η σοβαρότητα αυτών των συμπτωμάτων είναι υψηλότερη με τη μεθοεξιτάλη από ό,τι με τη θειοπεντάλη νατρίου, ειδικά εάν η δόση της πρώτης υπερβαίνει τα 1,5 mg/kg. Η διέγερση εξαλείφεται με την εμβάθυνση της αναισθησίας. Επιπλέον, οι διεγερτικές επιδράσεις ελαχιστοποιούνται με την προκαταρκτική χορήγηση ατροπίνης ή οπιοειδών και ενισχύονται μετά από προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή με σκοπολαμίνη ή φαινοθειαζίνες.

Η υπερδοσολογία βαρβιτουρικών εκδηλώνεται με αυξανόμενα συμπτώματα καταστολής της συνείδησης έως και κώμα και συνοδεύεται από καταστολή της κυκλοφορίας του αίματος και της αναπνοής. Τα βαρβιτουρικά δεν έχουν συγκεκριμένους φαρμακολογικούς ανταγωνιστές για τη θεραπεία της υπερδοσολογίας. Η ναλοξόνη και τα ανάλογά της δεν εξαλείφουν τις επιδράσεις τους. Τα αναληπτικά φάρμακα (βεμεγρίδη, ετιμιζόλη) χρησιμοποιήθηκαν ως αντίδοτο στα βαρβιτουρικά, αλλά στη συνέχεια διαπιστώθηκε ότι η πιθανότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που προκαλούν υπερβαίνει τη χρησιμότητά τους. Συγκεκριμένα, εκτός από το «αφυπνιστικό» αποτέλεσμα και τη διέγερση του αναπνευστικού κέντρου, η βεμεγρίδη διεγείρει το αγγειοκινητικό κέντρο και έχει σπασμωδική δράση. Η ετιμιζόλη διεγείρει την αιμοδυναμική σε μικρότερο βαθμό, δεν έχει σπασμωδική δράση, αλλά στερείται «αφυπνιστικής» δράσης και μάλιστα ενισχύει την επίδραση των αναισθητικών.

Οι αλλεργικές αντιδράσεις στα οξυβαρβιτουρικά είναι σπάνιες και μπορεί να περιλαμβάνουν κνησμό και παροδικό κνιδωτικό εξάνθημα στο άνω μέρος του θώρακα, τον λαιμό και το πρόσωπο. Μετά την εισαγωγή με θειοβαρβιτουρικά, οι αλλεργικές αντιδράσεις είναι πιο συχνές και περιλαμβάνουν κνίδωση, οίδημα προσώπου, βρογχόσπασμο και σοκ. Εκτός από τις αναφυλακτικές αντιδράσεις, εμφανίζονται και αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις, αν και λιγότερο συχνά. Σε αντίθεση με τα οξυβαρβιτουρικά, η θειοπεντάλη νατρίου και ιδιαίτερα η θειαμυλάλη προκαλούν δοσοεξαρτώμενη απελευθέρωση ισταμίνης (έως 20%), αλλά αυτό σπάνια έχει κλινική σημασία. Στις περισσότερες περιπτώσεις, οι ασθενείς έχουν ιστορικό αλλεργιών.

Οι σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις στα βαρβιτουρικά είναι σπάνιες (1 στους 30.000 ασθενείς), αλλά σχετίζονται με υψηλή θνησιμότητα. Επομένως, η θεραπεία πρέπει να είναι έντονη και να περιλαμβάνει επινεφρίνη (1 ml σε αραίωση 1:10.000), έγχυση υγρών και θεοφυλλίνη για την ανακούφιση του βρογχόσπασμου.

Είναι ενδιαφέρον ότι περίπου το ένα τρίτο των ενήλικων ασθενών και των δύο φύλων (ειδικά των νεότερων) αναφέρουν οσμή και γεύση που μοιάζει με κρεμμύδι ή σκόρδο κατά την ένεση θειοπεντάλης νατρίου. Τα βαρβιτουρικά είναι γενικά ανώδυνα όταν εγχέονται σε μεγάλες φλέβες του αντιβραχίου. Ωστόσο, όταν εγχέονται σε μικρές φλέβες του πίσω μέρους του χεριού ή του καρπού, η συχνότητα εμφάνισης πόνου με μεθοεξιτάλη είναι περίπου διπλάσια από ό,τι με θειοπεντάλη νατρίου. Ο κίνδυνος φλεβικής θρόμβωσης είναι υψηλότερος με τα συμπυκνωμένα διαλύματα.

Εξαιρετικά σημαντικό είναι το ζήτημα της ακούσιας ενδοαρτηριακής ή υποδόριας ένεσης βαρβιτουρικών. Εάν ένα διάλυμα οξυβαρβιτουρικών 1% εγχυθεί ενδοαρτηριακά ή υποδόρια, μπορεί να παρατηρηθεί μέτρια τοπική δυσφορία χωρίς ανεπιθύμητες συνέπειες. Ωστόσο, εάν εγχυθούν πιο συμπυκνωμένα διαλύματα ή θειοβαρβιτουρικά εξαγγειακά, μπορεί να εμφανιστεί πόνος, πρήξιμο και ερυθρότητα των ιστών στο σημείο της ένεσης και εκτεταμένη νέκρωση. Η σοβαρότητα αυτών των συμπτωμάτων εξαρτάται από τη συγκέντρωση και τη συνολική ποσότητα του εγχυόμενου φαρμάκου. Η λανθασμένη ενδοαρτηριακή ένεση συμπυκνωμένων διαλυμάτων θειοβαρβιτουρικών προκαλεί έντονο αρτηριακό σπασμό. Αυτό συνοδεύεται αμέσως από έντονο καυστικό πόνο από το σημείο της ένεσης έως τα δάχτυλα, το οποίο μπορεί να επιμείνει για ώρες, καθώς και από λεύκανση. Υπό αναισθησία, μπορεί να παρατηρηθεί κηλιδωτή κυάνωση και σκούρο χρώμα του άκρου. Υπεραισθησία, πρήξιμο και περιορισμένη κινητικότητα μπορεί να παρατηρηθούν αργότερα. Οι παραπάνω εκδηλώσεις χαρακτηρίζουν χημική ενδαρτερίτιδα με βάθος βλάβης από το ενδοθήλιο έως το μυϊκό στρώμα.

Στις πιο σοβαρές περιπτώσεις, αναπτύσσονται θρόμβωση, γάγγραινα του άκρου και νευρική βλάβη. Για να σταματήσει ο αγγειακός σπασμός και να αραιωθεί το βαρβιτουρικό, εγχέεται παπαβερίνη (40-80 mg σε 10-20 ml φυσιολογικού διαλύματος) ή 5-10 ml διαλύματος λιδοκαΐνης 1% στην αρτηρία. Ο συμπαθητικός αποκλεισμός (του αστεροειδούς γαγγλίου ή του βραχιόνιου πλέγματος) μπορεί επίσης να μειώσει τον σπασμό. Η παρουσία περιφερικού σφυγμού δεν αποκλείει την ανάπτυξη θρόμβωσης. Η ενδοαρτηριακή χορήγηση ηπαρίνης και GCS ακολουθούμενη από τη συστηματική χορήγησή τους μπορεί να βοηθήσει στην πρόληψη της θρόμβωσης.

Με παρατεταμένη χορήγηση, τα βαρβιτουρικά διεγείρουν την αύξηση του επιπέδου των ηπατικών μικροσωμικών ενζύμων. Αυτό είναι σαφώς εμφανές κατά τη συνταγογράφηση δόσεων συντήρησης και είναι πιο έντονο κατά τη χρήση φαινοβαρβιτάλης. Διεγείρονται επίσης τα μιτοχονδριακά ένζυμα. Ως αποτέλεσμα της ενεργοποίησης της 5-αμινολεβουλινικής συνθετάσης, επιταχύνεται ο σχηματισμός πορφυρίνης και αίμης, γεγονός που μπορεί να επιδεινώσει την πορεία της διαλείπουσας ή οικογενούς πορφυρίας.

Τα βαρβιτουρικά, ειδικά σε μεγάλες δόσεις, αναστέλλουν τη λειτουργία των ουδετερόφιλων (χημειοταξία, φαγοκυττάρωση, κ.λπ.). Αυτό οδηγεί σε εξασθένηση της μη ειδικής κυτταρικής ανοσίας και του προστατευτικού αντιβακτηριακού μηχανισμού.

Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με καρκινογόνες ή μεταλλαξιογόνες επιδράσεις των βαρβιτουρικών. Δεν έχουν τεκμηριωθεί ανεπιθύμητες ενέργειες στην αναπαραγωγική λειτουργία.

Αλληλεπίδραση

Ο βαθμός καταστολής του ΚΝΣ κατά τη χρήση βαρβιτουρικών αυξάνεται με τη συνδυασμένη χρήση άλλων κατασταλτικών, όπως αιθανόλη, αντιισταμινικά, αναστολείς ΜΑΟ, ισονιαζίδη κ.λπ. Η συγχορήγηση με θεοφυλλίνη μειώνει το βάθος και τη διάρκεια της δράσης του θειοπενταλικού νατρίου.

Αντίθετα, με παρατεταμένη χρήση, τα βαρβιτουρικά προκαλούν επαγωγή των ηπατικών μικροσωμικών ενζύμων και επηρεάζουν την κινητική των φαρμάκων που μεταβολίζονται με τη συμμετοχή του συστήματος κυτοχρώματος P450. Έτσι, επιταχύνουν τον μεταβολισμό της αλοθανίου, των από του στόματος αντιπηκτικών, της φαινυτοΐνης, της διγοξίνης, των φαρμάκων που περιέχουν προπυλενογλυκόλη, των κορτικοστεροειδών, της βιταμίνης Κ, των χολικών οξέων, αλλά επιβραδύνουν τον βιομετασχηματισμό των τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών.

Ευνοϊκοί συνδυασμοί

Τα βαρβιτουρικά χρησιμοποιούνται γενικά για την πρόκληση αναισθησίας. Οποιοδήποτε άλλο ενδοφλέβιο ή/και εισπνεόμενο αναισθητικό μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη διατήρηση της αναισθησίας. Τα βαρβιτουρικά, όταν χρησιμοποιούνται με BD ή οπιοειδή, παρέχουν αμοιβαία μείωση της ανάγκης για κάθε φάρμακο ξεχωριστά. Συνδυάζονται επίσης καλά με μυοχαλαρωτικά.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]

Συνδυασμοί που απαιτούν ιδιαίτερη προσοχή

Η συνδυασμένη χρήση άλλων αναισθητικών και οπιοειδών με βαρβιτουρικά για επαγωγή αυξάνει τον βαθμό κυκλοφορικής καταστολής και την πιθανότητα άπνοιας. Αυτό πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε εξασθενημένους, εξαντλημένους ασθενείς, ηλικιωμένους ασθενείς, με υποογκαιμία και συνυπάρχουσες καρδιαγγειακές παθήσεις. Οι αιμοδυναμικές επιδράσεις των βαρβιτουρικών ενισχύονται σημαντικά από τη δράση της προπρανολόλης. Τα ακτινοσκιαγραφικά φάρμακα και οι σουλφοναμίδες, εκτοπίζοντας τα βαρβιτουρικά από τον δεσμό τους με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, αυξάνουν την αναλογία του ελεύθερου κλάσματος των φαρμάκων, ενισχύοντας τις επιδράσεις τους.

[ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Ανεπιθύμητοι συνδυασμοί

Η συνδυασμένη χρήση βαρβιτουρικών με φάρμακα που έχουν παρόμοια επίδραση στην αιμοδυναμική (π.χ. προποφόλη) είναι ακατάλληλη. Η θειοπεντάλη νατρίου δεν πρέπει να αναμειγνύεται με όξινα διαλύματα άλλων φαρμάκων, καθώς αυτό μπορεί να οδηγήσει σε καθίζηση (π.χ. με σουξαμεθόνιο, ατροπίνη, κεταμίνη, ιωδίδια).

Προφυλάξεις

Όπως όλα τα άλλα αναισθητικά, τα βαρβιτουρικά δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται από άτομα που δεν έχουν εκπαιδευτεί και δεν έχουν την ικανότητα να παρέχουν υποστήριξη αερισμού και να διαχειρίζονται καρδιαγγειακές αλλαγές. Κατά την εργασία με βαρβιτουρικά, πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι ακόλουθοι παράγοντες:

• ηλικία των ασθενών. Οι ηλικιωμένοι και οι γεροντικοί ασθενείς είναι πιο ευαίσθητοι στα βαρβιτουρικά λόγω της βραδύτερης διατομεακής ανακατανομής. Επιπλέον, οι παράδοξες διεγερτικές αντιδράσεις στο πλαίσιο της χρήσης βαρβιτουρικών εμφανίζονται συχνότερα στους ηλικιωμένους. Στα παιδιά, η ανάρρωση από μεγάλες ή επαναλαμβανόμενες δόσεις θειοπενταλικού νατρίου μπορεί να είναι ταχύτερη από ό,τι στους ενήλικες. Σε βρέφη κάτω του ενός έτους, η ανάρρωση από τη χρήση μεθοεξιτάλης είναι ταχύτερη από ό,τι μετά από θειοπενταλικό νατρίου.
• διάρκεια της παρέμβασης. Με επαναλαμβανόμενες χορηγήσεις ή παρατεταμένη έγχυση, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η σωρευτική επίδραση όλων των βαρβιτουρικών, συμπεριλαμβανομένης της μεθοεξιτάλης.
• ταυτόχρονες καρδιαγγειακές παθήσεις. Τα βαρβιτουρικά πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς για τους οποίους η αύξηση του καρδιακού ρυθμού ή η μείωση του προφορτίου είναι ανεπιθύμητη (για παράδειγμα, σε υποογκαιμία, συμπιεστική περικαρδίτιδα, καρδιακό επιπωματισμό, στένωση βαλβίδας, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, ισχαιμία του μυοκαρδίου, αποκλεισμούς, αρχική συμπαθητικοτονία). Σε ασθενείς με αρτηριακή υπέρταση, η υπόταση είναι πιο έντονη από ό,τι σε νορμοτασικούς ασθενείς, ανεξάρτητα από τη βασική θεραπεία. Με μειωμένο βαρορεφλέξ στο πλαίσιο λήψης βήτα-αναστολέων ή κεντρικά δρώντων αντιυπερτασικών φαρμάκων, το αποτέλεσμα θα είναι πιο έντονο. Η μείωση του ρυθμού χορήγησης της επαγωγικής δόσης δεν βελτιστοποιεί την κατάσταση. Η εξοβαρβιτάλη διεγείρει το πνευμονογαστρικό νεύρο, επομένως, κατά τη χρήση της, συνιστάται η προφυλακτική χορήγηση Μ-αντιχολινεργικών.
• ταυτόχρονες αναπνευστικές παθήσεις. Η θειοπεντάλη νατρίου και η μεθοεξιτάλη θεωρούνται ασφαλείς για ασθενείς με βρογχικό άσθμα, αν και, σε αντίθεση με την κεταμίνη, δεν προκαλούν βρογχοδιαστολή. Ωστόσο, τα βαρβιτουρικά πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς με βρογχικό άσθμα και χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ).
• ταυτόχρονες ηπατικές παθήσεις. Τα βαρβιτουρικά μεταβολίζονται κυρίως στο ήπαρ, επομένως δεν συνιστώνται για χρήση σε περιπτώσεις σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας. Η θειοπεντάλη νατρίου μπορεί επίσης να μειώσει την ηπατική ροή αίματος. Η υποπρωτεϊναιμία στο πλαίσιο ηπατικών παθήσεων οδηγεί σε αύξηση της αναλογίας του μη συνδεδεμένου κλάσματος και σε αυξημένη επίδραση του φαρμάκου. Επομένως, σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος, τα βαρβιτουρικά πρέπει να χορηγούνται πιο αργά, σε δόσεις μειωμένες κατά 25-50%. Σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια, η διάρκεια της επίδρασης μπορεί να είναι μεγαλύτερη.
• ταυτόχρονες νεφρικές παθήσεις. Η υπολευκωματιναιμία στο πλαίσιο της ουραιμίας είναι η αιτία χαμηλότερης σύνδεσης με πρωτεΐνες και μεγαλύτερης ευαισθησίας στα φάρμακα. Οι ταυτόχρονες νεφρικές παθήσεις επηρεάζουν την αποβολή του εξαμεθωνίου.
• Ανακούφιση από τον πόνο κατά τον τοκετό, επίδραση στο έμβρυο. Η θειοπεντάλη νατρίου δεν αλλάζει τον τόνο της έγκυου μήτρας. Τα βαρβιτουρικά διαπερνούν τον πλακουντιακό φραγμό και η επίδρασή τους στο έμβρυο εξαρτάται από τη χορηγούμενη δόση. Σε μια δόση επαγωγής 6 mg/kg κατά τη διάρκεια καισαρικής τομής, η θειοπεντάλη νατρίου δεν έχει επιβλαβή επίδραση στο έμβρυο. Αλλά σε δόση 8 mg/kg, η εμβρυϊκή δραστηριότητα καταστέλλεται. Η περιορισμένη είσοδος βαρβιτουρικών στον εμβρυϊκό εγκέφαλο εξηγείται από την ταχεία κατανομή τους στο σώμα της μητέρας, την πλακουντιακή κυκλοφορία, την ηπατική κάθαρση του εμβρύου, καθώς και την αραίωση των φαρμάκων στο εμβρυϊκό αίμα. Η χρήση θειοπεντάλης νατρίου θεωρείται ασφαλής για το έμβρυο εάν αφαιρεθεί εντός 10 λεπτών μετά την επαγωγή. Ο T1/2 της θειοπεντάλης νατρίου στα νεογνά μετά τη χορήγηση στη μητέρα κατά τη διάρκεια καισαρικής τομής κυμαίνεται από 11 έως 43 ώρες. Η χρήση θειοπεντάλης νατρίου συνοδεύεται από λιγότερη καταστολή της λειτουργίας του κεντρικού νευρικού συστήματος των νεογνών από την επαγωγή μιδαζολάμης, αλλά περισσότερο από ό,τι με τη χρήση κεταμίνης. Ο όγκος κατανομής του θειοπενταλικού νατρίου αλλάζει ήδη στην 7-13η εβδομάδα της κύησης και, παρά την αύξηση του SV, η ανάγκη για βαρβιτουρικά σε έγκυες γυναίκες μειώνεται κατά περίπου 20%. Η χρήση βαρβιτουρικών σε θηλάζουσες μητέρες απαιτεί προσοχή.
• ενδοκρανιακή παθολογία. Τα βαρβιτουρικά χρησιμοποιούνται ευρέως στη νευροχειρουργική και τη νευροαναισθησιολογία λόγω των ευεργετικών τους επιδράσεων στο MC, την CPP, την PMOa, την ICP και την αντισπασμωδική δράση. Η μεθοεξιτάλη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με επιληψία.
• Εξωτερική αναισθησία. Μετά από μία εφάπαξ δόση bolus μεθοεξιτάλης, η αφύπνιση συμβαίνει ταχύτερα από ό,τι μετά τη χορήγηση θειοπεντάλης νατρίου. Παρά ταύτα, η αποκατάσταση των ψυχοφυσιολογικών εξετάσεων και του ηλεκτροεγκεφαλογραφήματος με μεθοεξιτάλη είναι πιο αργή από ό,τι με θειοπεντάλη νατρίου. Αυτή είναι η βάση για τη σύσταση προς τους ασθενείς να απέχουν από την οδήγηση οχήματος για 24 ώρες μετά τη γενική αναισθησία.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]