Αιτίες και παθογένεια της νεφρικής βλάβης στην κοκκιωμάτωση Wegener

Η ακριβής αιτία της κοκκιωμάτωσης Wegener δεν έχει τεκμηριωθεί. Υποτίθεται ότι υπάρχει σύνδεση μεταξύ της ανάπτυξης της κοκκιωμάτωσης Wegener και της λοίμωξης, η οποία επιβεβαιώνεται έμμεσα από τα γεγονότα της συχνής εμφάνισης και επιδείνωσης της νόσου κατά την περίοδο χειμώνα-άνοιξη, κυρίως μετά από αναπνευστικές λοιμώξεις, η οποία σχετίζεται με την είσοδο ενός αντιγόνου (πιθανώς ιικής ή βακτηριακής προέλευσης) μέσω της αναπνευστικής οδού. Γνωστή είναι επίσης μεγαλύτερη συχνότητα εξάρσεων της νόσου σε φορείς του Staphylococcus aureus.

Τα τελευταία χρόνια, ένας βασικός ρόλος στην παθογένεση της κοκκιωμάτωσης Wegener έχει αποδοθεί στα αντι-ουδετερόφιλα κυτταροπλασματικά αντισώματα (ANCA). Το 1985, οι FJ Van der Woude et al. απέδειξαν για πρώτη φορά ότι τα ANCA ανιχνεύονται με υψηλή συχνότητα σε ασθενείς με κοκκιωμάτωση Wegener και υπέδειξαν τη διαγνωστική τους σημασία σε αυτή τη μορφή συστηματικής αγγειίτιδας. Αργότερα, τα ANCA ανιχνεύθηκαν και σε άλλες μορφές αγγειίτιδας μικρών αγγείων (μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα και σύνδρομο Churg-Strauss), γι' αυτό και αυτή η ομάδα ασθενειών άρχισε να ονομάζεται αγγειίτιδα που σχετίζεται με ANCA. Εκτός από τις απαριθμούμενες ασθένειες, αυτή η ομάδα περιλαμβάνει επίσης την εξωτριχοειδική σπειραματονεφρίτιδα με ημισελήνους, η οποία εμφανίζεται χωρίς εξωνεφρικές εκδηλώσεις, η οποία σήμερα θεωρείται τοπική αγγειίτιδα των νεφρικών αγγείων. Το ιδιαίτερο χαρακτηριστικό τους είναι η απουσία ή η σπανιότητα ανοσολογικών αποθέσεων στο αγγειακό τοίχωμα, γεγονός που οδήγησε στην εμφάνιση του όρου «χαμηλής ανοσίας αγγειίτιδα».

Τα ANCA είναι ένας ετερογενής πληθυσμός αντισωμάτων που αντιδρούν με το περιεχόμενο των πρωτογενών κοκκίων των ουδετερόφιλων και των λυσοσωμάτων των μονοκυττάρων: πρωτεϊνάση-3, μυελοϋπεροξειδάση και, λιγότερο συχνά, άλλα ένζυμα (λακτοφερρίνη, καθεψίνη, ελαστάση). Υπάρχουν δύο τύποι ANCA, που διαφοροποιούνται με βάση τον τύπο φωταύγειας κατά τον έμμεσο ανοσοφθορισμό των ουδετερόφιλων που έχουν μονιμοποιηθεί με αιθανόλη: κυτταροπλασματικά (c-ANCA) και περιπυρηνικά (p-ANCA).

Τα κυτταροπλασματικά ANCA κατευθύνονται κυρίως έναντι της πρωτεϊνάσης-3 και εμφανίζονται συχνότερα σε ασθενείς με κοκκιωμάτωση Wegener, αν και δεν θεωρούνται ειδικά για αυτή τη νόσο. Τα περιπυρηνικά ANCA κατευθύνονται έναντι της μυελοϋπεροξειδάσης στο 90% των περιπτώσεων και ανιχνεύονται κυρίως σε μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα, αν και μπορούν επίσης να ανιχνευθούν στην κοκκιωμάτωση Wegener.

Συχνότητα ανίχνευσης διαφορετικών τύπων ANCA σε νεφρική βλάβη σε ασθενείς με κοκκιωμάτωση Wegener και μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα.

Αποτέλεσμα έρευνας	Κοκκιωμάτωση Wegener, %	Μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα, %
C-ANCA (ANCA προς πρωτεϊνάση-3) θετικό	65-70	35-45
Θετικό p-ANCA (ANCA έναντι μυελοϋπεροξειδάσης)	15-25	45-55
Αρνητικό ANCA	10-20	10-20

Μέχρι σήμερα, έχουν συσσωρευτεί δεδομένα που δείχνουν ότι τα ANCA όχι μόνο χρησιμεύουν ως ορολογικός δείκτης της κοκκιωμάτωσης Wegener και της μικροσκοπικής πολυαγγειίτιδας, αλλά παίζουν επίσης σημαντικό παθογενετικό ρόλο.

• Έχει διαπιστωθεί ότι τα ANCA ενεργοποιούν τα ουδετερόφιλα, προκαλώντας την προσκόλλησή τους στο αγγειακό ενδοθήλιο, την αποκοκκίωση με την απελευθέρωση πρωτεολυτικών ενζύμων και την παραγωγή εξαιρετικά δραστικών μεταβολιτών οξυγόνου, η οποία οδηγεί σε βλάβη στο τοίχωμα του αγγείου.
• Έχει αποδειχθεί η ικανότητα των ANCA να επιταχύνουν την απόπτωση των ουδετερόφιλων, η οποία, σε συνδυασμό με την ελαττωματική κάθαρση αυτών των κυττάρων από τα φαγοκύτταρα, μπορεί να οδηγήσει στην εξέλιξη νεκρωτικών αλλαγών στο αγγειακό τοίχωμα.
• Υποστηρίζεται ότι τα ANCA μπορεί να αλληλεπιδρούν με τους στόχους τους (πρωτεϊνάση-3 και μυελοϋπεροξειδάση) στην ενδοθηλιακή επιφάνεια, γεγονός που συμβάλλει επίσης στη βλάβη τους. Αυτή η αλληλεπίδραση είναι δυνατή είτε ως αποτέλεσμα της μετατόπισης των αντιγόνων ANCA μετά την απελευθέρωση από ενεργοποιημένα από κυτοκίνες ουδετερόφιλα στην ενδοθηλιακή κυτταρική μεμβράνη, είτε ως αποτέλεσμα της σύνθεσης πρωτεϊνάσης-3 από ενδοθηλιακά κύτταρα μετά από διέγερση με προφλεγμονώδεις κυτοκίνες. Οι δύο τελευταίοι μηχανισμοί πρακτικά οδηγούν στον σχηματισμό ανοσοσυμπλεγμάτων που αποτελούνται από ANCA και τα αντιγόνα τους in situ στο αγγειακό τοίχωμα, κάτι που, με την πρώτη ματιά, έρχεται σε αντίθεση με την ιδέα της «χαμηλής ανοσολογικής» φύσης της διαδικασίας. Είναι πιθανό το επίπεδο αυτών των ανοσοσυμπλεγμάτων να είναι τόσο χαμηλό που δεν μπορούν να ανιχνευθούν με τυπικές ανοσοϊστοχημικές μεθόδους, αλλά είναι επαρκές για να βλάψει το αγγειακό τοίχωμα. Έχουν πλέον ληφθεί στοιχεία που επιβεβαιώνουν αυτήν την υπόθεση.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Παθομορφολογία της κοκκιωμάτωσης Wegener

Η κοκκιωμάτωση Wegener χαρακτηρίζεται από εκτεταμένη νεκρωτική παναγγειίτιδα της μικροκυκλοφορικής κοίτης και των μυϊκών αρτηριών. Στην οξεία φάση της διαδικασίας, ανιχνεύεται τμηματική ινωδοειδής νέκρωση του αγγειακού τοιχώματος και η διήθησή του από ουδετερόφιλα. Συχνά παρατηρείται το φαινόμενο της καρυόρρεσης. Καθώς η οξεία φλεγμονή υποχωρεί, τα ουδετερόφιλα αντικαθίστανται από μονοπύρηνα κύτταρα και η νέκρωση αντικαθίσταται από ίνωση. Χαρακτηριστικό γνώρισμα της κοκκιωμάτωσης Wegener είναι ο σχηματισμός νεκρωτικών κοκκιωμάτων κυρίως σε όργανα που επικοινωνούν με το εξωτερικό περιβάλλον - στην ανώτερη αναπνευστική οδό και τους πνεύμονες. Η κυτταρική σύνθεση των κοκκιωμάτων είναι πολυμορφική: τα ουδετερόφιλα, τα λεμφοκύτταρα, τα επιθηλιοειδή ιστιοκύτταρα, τα γιγαντιαία κύτταρα που μοιάζουν με κύτταρα Pirogov-Langhans κυριαρχούν στα φρέσκα κοκκιώματα και οι ινοβλάστες στα ώριμα. Τα φρέσκα κοκκιώματα στους πνεύμονες τείνουν να συγχωνεύονται και στη συνέχεια να αποσυντίθενται.

Η νεφρική βλάβη είναι το τρίτο κύριο σύμπτωμα της κοκκιωμάτωσης Wegener, που παρατηρείται στο 80-90% των ασθενών. Ταυτόχρονα, κατά την έναρξη της νόσου, συμπτώματα νεφρικής παθολογίας υπάρχουν σε λιγότερο από το 20% των ασθενών. Η φύση της νεφρικής απόφυσης στην αγγειίτιδα που σχετίζεται με ANCA καθορίζεται από τα παθομορφολογικά χαρακτηριστικά της: η νεκρωτική φλεγμονή των μικρών αγγείων στο νεφρό εκδηλώνεται με την ανάπτυξη νεκρωτικής σπειραματονεφρίτιδας.

Στην οξεία φάση της νόσου, οι νεφροί έχουν φυσιολογικό μέγεθος ή ελαφρώς διευρυμένους, η επιφάνειά τους συχνά έχει μικρές αιμορραγίες. το παρέγχυμα είναι ωχρό και οιδηματώδες. Κατά την νεκροψία, παρατηρείται θηλώδης νέκρωση σε περίπου 20% των περιπτώσεων, η οποία δεν διαγνώστηκε κλινικά.

• Το οξύ στάδιο της κοκκιωμάτωσης Wegener χαρακτηρίζεται από μια εικόνα εστιακής τμηματικής νεκρωτικής σπειραματονεφρίτιδας με ημισέληνους. Στις πιο σοβαρές περιπτώσεις, επηρεάζονται σχεδόν όλα τα σπειράματα, στα οποία, κατά κανόνα, ανιχνεύεται τμηματική νέκρωση, που καλύπτει μεμονωμένους τριχοειδείς βρόχους, αν και είναι δυνατή και η ολική νέκρωση των σπειραματικών τριχοειδών αγγείων. Ο αριθμός των σπειραμάτων με ημισέληνους ποικίλλει ανάλογα με τη σοβαρότητα της διαδικασίας από 10 έως 100%. Λόγω της φύσης της θέσης τους στο σπειράμα, οι ημισέληνοι μπορεί να είναι τμηματικοί, καταλαμβάνοντας λιγότερο από το 50% της περιφέρειας της κάψουλας, ή κυκλικοί. Στο 15-50% των ασθενών με κοκκιωμάτωση Wegener με νεφρική βλάβη, σύμφωνα με διάφορους συγγραφείς, σε δείγματα βιοψίας βρίσκονται κοκκιωματώδεις ημισέληνοι που περιέχουν πολλά επιθηλιοειδή και γιγαντιαία κύτταρα. Σε ορισμένους ασθενείς, οι κοκκιωματώδεις ημισέληνοι συνδυάζονται με φυσιολογικά κυτταρικά. Στο χρόνιο στάδιο της παθολογικής διαδικασίας, παρατηρείται τμηματική ή διάχυτη σπειραματοσκλήρυνση και ινώδεις ημισέληνοι. Λόγω της ταχείας εξέλιξης των μορφολογικών αλλαγών, τα φαινόμενα σπειραματοσκλήρυνσης μπορούν να συνυπάρχουν με ενεργό σπειραματίτιδα.
• Οι σωληναριοδιάμεσες αλλαγές στην κοκκιωμάτωση Wegener σε μικρό αριθμό ασθενών μπορεί να αντιπροσωπεύονται από τυπικά διάμεσα κοκκιώματα. Οι νεκροτομικές μελέτες αποκαλύπτουν αγγειίτιδα των ανιόντων αγγείων με ανάπτυξη θηλώδους νέκρωσης σε περίπου 20% των περιπτώσεων, η οποία είναι σχεδόν αδύνατο να ανιχνευθεί με διαδερμική νεφροβιοψία παρακέντησης και η οποία προφανώς αναπτύσσεται συχνότερα από ό,τι διαγιγνώσκεται. Το χρόνιο στάδιο της διαδικασίας χαρακτηρίζεται από σωληναριακή ατροφία και διάμεση ίνωση. Οι ανοσοϊστοχημικές μελέτες δεν αποκαλύπτουν εναποθέσεις ανοσοσφαιρίνης στα αγγεία και τα σπειράματα των νεφρών, κάτι που αποτελεί χαρακτηριστικό γνώρισμα της ολιγοάνοσης αγγειίτιδας και της σπειραματονεφρίτιδας που σχετίζεται με την παρουσία ANCA (τύπος III σύμφωνα με την ταξινόμηση του R. Glassock, 1997).