Θεραπεία της παχυσαρκίας μέσω αναστολής του υποδοχέα NMDA με στόχο το GLP-1

Σε μια πρόσφατη μελέτη που δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Nature, οι ερευνητές ανέπτυξαν ένα νέο διτροπικό φάρμακο, το MK-801, το οποίο αντιμετωπίζει με επιτυχία την παχυσαρκία, την υπεργλυκαιμία και τη δυσλιπιδαιμία σε μοντέλα ποντικών με μεταβολικές ασθένειες, συνδυάζοντας τον ανταγωνισμό του υποδοχέα N-μεθυλο-D-ασπαρτικού (NMDA) με τον ανταγωνισμό του υποδοχέα του γλυκαγόνου πεπτιδίου-1 (GLP-1).

Ο υποδοχέας NMDA είναι ένα σημαντικό κανάλι ιόντων στον εγκέφαλο που επηρεάζει την ομοιόσταση του σωματικού βάρους. Η παχυσαρκία σχετίζεται με τη γλουταμινεργική νευροδιαβίβαση και τη συναπτική πλαστικότητα που προκαλείται από τους υποδοχείς NMDA.

Σε ποντίκια, η αναστολή της λειτουργίας των υποδοχέων NMDA στο εγκεφαλικό στέλεχος αυξάνει τη βραχυπρόθεσμη πρόσληψη τροφής, αλλά ο ανταγωνισμός αυτών των υποδοχέων στον υποθάλαμο μειώνει την πρόσληψη τροφής και το σωματικό βάρος.

Οι αναστολείς των υποδοχέων NMDA, όπως ο MK-801 και η μεμαντίνη, προκαλούν απώλεια βάρους σε αρουραίους και μειωμένη πρόσληψη εύγευστης τροφής σε τρωκτικά και μη ανθρώπινα πρωτεύοντα. Αυτοί οι ανταγωνιστές καταστέλλουν επίσης την υπερφαγία στους ανθρώπους.

Σε αυτήν την ανασκόπηση, οι ερευνητές ανέπτυξαν μια νέα ένωση MK-801, η οποία συνδυάζει έναν μικρό μοριακό ανταγωνιστή με έναν πεπτιδικό αγωνιστή για τη θεραπεία της παχυσαρκίας.

Το MK-801 παρέχει έναν τροποποιητή ιοντοτροπικού υποδοχέα μικρού μορίου που στοχεύει τον υποδοχέα που είναι συζευγμένος με την πρωτεΐνη G. Για να αποφευχθούν προβλήματα που σχετίζονται με τον μη ειδικό αποκλεισμό των υποδοχέων NMDA, η ομάδα δημιούργησε έναν συνδυασμό φαρμάκων με βάση πεπτίδια που περιλαμβάνει τον αναστολέα υποδοχέα NMDA MK-801 και ένα ανάλογο GLP-1.

Χρησιμοποίησαν έναν αναγώγιμο δισουλφιδικό δεσμό για να σχεδιάσουν μηχανισμούς ευαίσθητους στην οξειδοαναγωγή, ώστε να διασφαλίσουν την ενδοκυτταρική απελευθέρωση του MK-801, επιτρέποντας την αθροιστική κυτταρική δράση αγωνιστή GLP-1 και ανταγωνιστή NMDA.

Οι ερευνητές ανέπτυξαν το MK-801 διασπώντας και καθαρίζοντας τα πεπτίδια μετά την παραγωγή του δισουλφιδικού συνδετικού μορίου και αξιολόγησαν την ικανότητα της ένωσης να μεταδίδει την προέκταση. Λειτουργικοποίησαν τον δισουλφιδικό συνδετικό μορίο μετά από αντίδραση με ένα φάρμακο που περιέχει αμίνη.

Αξιολογήθηκαν in vitro χρησιμοποιώντας δοκιμασίες υγρής χρωματογραφίας υπεραπόδοσης αντίστροφης φάσης (UPLC) και μεταφοράς ενέργειας συντονισμού βιοφωταύγειας (BRET).

Έχουν επίσης δημιουργηθεί συζεύγματα που περιέχουν διάφορα ανάλογα πεπτιδίων, συμπεριλαμβανομένου του πεπτιδίου YY (PYY), του γλυκοζο-ινσουλινοτροπικού πεπτιδίου (GIP) και ενός συναγωνιστή GIP/GLP-1. Αυτά τα συζεύγματα μπορούν να ενισχύσουν την αποτελεσματικότητα της απώλειας βάρους.

Οι ερευνητές εξέτασαν τα γλυκομεταβολικά χαρακτηριστικά του MK-801 σε ένα μοντέλο ποντικού με διαβήτη db/db και σε αρσενικούς αρουραίους Sprague-Dawley (SD) διπλού φύλου. Εξέτασαν το δυσμενές προφίλ του MK-801-GLP-1, ιδιαίτερα τις επιδράσεις του στην υπερθερμία και την υπερκινητικότητα.

Διεξήγαγαν μελέτες μεταβολικής φαινοτυπίας και έμμεσης θερμιδομετρίας χρησιμοποιώντας ποντίκια DIO C57BL/6J. Μετά τον προσδιορισμό της δόσης, αξιολόγησαν τις μεταβολικές επιδράσεις in vivo συγκρίνοντας το MK-801-GLP-1 με τη θεραπεία και τα οχήματα MK-801.

Η ομάδα επιβεβαίωσε την αποτελεσματικότητα του MK-801-GLP-1 στη διαχείριση του ενεργειακού ισοζυγίου μέσω της ομαλοποίησης του σωματικού βάρους και της λιπώδους μάζας σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου αντίστοιχης ηλικίας.

Διεξήγαγαν συγκριτικές μεταγραφικές μελέτες για να προσδιορίσουν τις επιδράσεις του συζυγούς στο εγκεφαλικό στέλεχος και στο μεσολομυϊκό σύστημα ανταμοιβής. Η σημαντική διαφορά στην απώλεια βάρους μεταξύ των δύο θεραπειών μπορεί να περιπλέξει την ερμηνεία των αλλαγών στη μεταγραφική ρύθμιση.

Οι καθημερινές υποδόριες ενέσεις MK-801 οδήγησαν σε δοσοεξαρτώμενες μειώσεις στην πρόσληψη τροφής και στο σωματικό βάρος. Η χρόνια θεραπεία, από την άλλη πλευρά, αύξησε την υπερθερμία και την υπερκινητικότητα, καθιστώντας την ακατάλληλη για τη διαχείριση της παχυσαρκίας.

Σε διάφορα μοντέλα μεταβολικών νοσημάτων και παχυσαρκίας σε τρωκτικά, η θεραπεία με τον συνδυασμό MK-801-GLP-1 διόρθωσε σημαντικά την παχυσαρκία, τον διαβήτη και τη δυσλιπιδαιμία.

Σημαντικές διαφορές στις πρωτεωμικές και μεταγραφικές αποκρίσεις των υποθαλαμικών κυττάρων που σχετίζονται με τη συναπτική πλαστικότητα και τη γλουταμινεργική διαβίβαση υποδεικνύουν ότι το συζυγές μπορεί να προκαλέσει νευροδομικές αλλαγές σε νευρώνες που εκφράζουν το γλυκαγονόμορφο πεπτίδιο-1.

Τα οφέλη του MK-801 στην απώλεια βάρους μπορεί να οφείλονται σε έναν συνδυασμό επιδράσεων στο ενεργειακό ισοζύγιο και σε διαταραχή των διατροφικών συνηθειών. Οι διπλές επιδράσεις της αναστολής του NMDA στην τροφή μπορεί να μειώσουν την αποτελεσματικότητα της συστηματικής έκθεσης στον ανταγωνισμό του NMDA στην απώλεια βάρους.

Η σημαντική ισχύς απώλειας βάρους του συζυγούς MK-801-GLP-1, καθώς και οι έντονες υποθαλαμικές αλλαγές στις πρωτεΐνες και τα μεταγραφήματα που σχετίζονται με τη νευροπλαστικότητα του υποδοχέα NMDA, υποδηλώνουν ότι οι αλλαγές στη βιοκατανομή της ένωσης που προκαλούνται από τη στόχευση και τη μεσολάβηση του γλυκαγόνου πεπτιδίου-1 μπορούν να παρακάμψουν αποτελεσματικά την παροχή MK-801 σε πνευμονογαστρικούς προσαγωγούς αγωγούς και να στοχεύσουν τα νευρωνικά κύτταρα στον πυρήνα του μονόπλευρου πόρου (NTS).

Το MK-801-GLP-1 μείωσε συνεργιστικά το σωματικό βάρος σε ποντίκια, με αποτέλεσμα μείωση βάρους κατά 23% σε σύγκριση με το έκδοχο σε σύγκριση με τις μονοθεραπείες που χορηγήθηκαν.

Σε ποντίκια DIO, μία εφάπαξ ένεση GLP-1 ή MK-801-GLP-1 μείωσε τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα, αλλά η ισομοριακή θεραπεία με MK-801 δεν είχε σημαντική επίδραση στη γλυκαιμία.

Μετά από εννέα ημέρες, η ομάδα που έλαβε τον συνδυασμό MK-801-GLP-1 έχασε το 15% του βάρους της, σε σύγκριση με το 3,5% στην αρχική ομάδα του αναλόγου GLP-1.

Η μελέτη έδειξε ότι μια διτροπική μοριακή στρατηγική που συνδυάζει τον ανταγωνισμό των υποδοχέων NMDA και τον ανταγωνισμό των υποδοχέων του γλυκαγονόμορφου πεπτιδίου-1 θα μπορούσε να διορθώσει με επιτυχία την παχυσαρκία, την υπεργλυκαιμία και τη δυσλιπιδαιμία σε μοντέλα ποντικών με μεταβολικές ασθένειες.

Αυτή η μέθοδος καταδεικνύει τη βιωσιμότητα της χρήσης στόχευσης που ρυθμίζεται από πεπτίδια για τη δημιουργία κυτταροειδικής διαμόρφωσης ιοντοτροπικών υποδοχέων και το θεραπευτικό δυναμικό του μονομοριακού συνδυασμένου αγωνιστή υποδοχέα γλυκαγονόμορφου πεπτιδίου-1 και ανταγωνισμού υποδοχέα NMDA για την ασφαλή και αποτελεσματική διαχείριση της παχυσαρκίας. Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για τη διερεύνηση των επιδράσεων απώλειας βάρους του MK-801 σε κλινικό περιβάλλον.