Ένα μικρό μόριο είναι πολλά υποσχόμενο για την αποκατάσταση της μυελίνης

Όταν υποβλήθηκαν σε αγωγή με έναν νέο αναστολέα της πρωτεϊνικής λειτουργίας που ονομάζεται ESI1, ποντίκια που μιμούνταν τα συμπτώματα της σκλήρυνσης κατά πλάκας (MS) και ανθρώπινα εγκεφαλικά κύτταρα που αναπτύχθηκαν σε εργαστήριο έδειξαν την ικανότητα να αποκαθιστούν ζωτικά έλυτρα μυελίνης που προστατεύουν την υγιή λειτουργία των νευραξόνων.

Η ανακάλυψη, που δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Cell, φαίνεται να ξεπερνά τις δυσκολίες που εδώ και καιρό παρεμπόδιζαν προηγούμενες προσπάθειες αντιστροφής της μορφής νευρικής βλάβης που στερεί από τα άτομα με σκλήρυνση κατά πλάκας τον κινητικό έλεγχο και μειώνει σταδιακά τη γνωστική λειτουργία σε πολλά άτομα καθώς μεγαλώνουν.

«Προς το παρόν δεν υπάρχουν αποτελεσματικές θεραπείες για την αποκατάσταση της βλάβης της μυελίνης σε καταστροφικές απομυελινωτικές ασθένειες όπως η σκλήρυνση κατά πλάκας», λέει ο αντίστοιχος συγγραφέας Q. Richard Lu, Ph.D., ειδικός στην έρευνα εγκεφάλου στο Cincinnati Children's. «Αυτά τα ευρήματα είναι σημαντικά επειδή υποδεικνύουν νέες οδούς θεραπείας που ενδεχομένως αλλάζουν την θεραπευτική εστίαση από τη διαχείριση των συμπτωμάτων στην ενεργό προώθηση της αποκατάστασης και αναγέννησης της μυελίνης».

Διέγερση της θεραπείας με την αφαίρεση εμποδίων

Η κρίσιμη γνώση που οδήγησε στις νέες ανακαλύψεις ήταν η παρατήρηση ότι οι κατεστραμμένες περιοχές του εγκεφάλου στην MS εξακολουθούν να περιέχουν τον τύπο των κυττάρων που απαιτούνται για την αποκατάσταση της βλάβης της μυελίνης, αλλά η ασθένεια ενεργοποιεί άλλους τύπους κυττάρων και σήματα που συνεργάζονται για να καταστείλουν τη λειτουργία αποκατάστασης.

Αυτά τα χρήσιμα κύτταρα στον εγκέφαλο, που ονομάζονται ολιγοδενδροκύτταρα, είναι υπεύθυνα για την παραγωγή των θηκών μυελίνης που τυλίγονται γύρω από τους άξονες των νευρικών κυττάρων, όπως η πλαστική μόνωση γύρω από ένα σύρμα. Όταν η προστατευτική μυελίνη υποστεί βλάβη, είτε από ασθένεια είτε από φθορά λόγω ηλικίας, η νευρική σηματοδότηση διαταράσσεται. Ανάλογα με το πού οδηγούν τα κατεστραμμένα νεύρα, αυτές οι διαταραχές μπορούν να επηρεάσουν την κίνηση, την όραση, τη σκέψη και πολλά άλλα.

Ουσιαστικά, η ερευνητική ομάδα βρήκε έναν τρόπο να ξεκλειδώσει την κατασταλμένη διαδικασία επιδιόρθωσης, απελευθερώνοντας τα ολιγοδενδροκύτταρα (OL) για να κάνουν τη δουλειά τους.

Ο εντοπισμός των γενετικών αλλαγών και σημάτων που εμπλέκονται στη διαδικασία της καταστολής της επιδιόρθωσης και η εύρεση μιας μικρομοριακής ένωσης που θα μπορούσε να αντιστρέψει την καταστολή ήταν ένα πολύπλοκο έργο. Στο έργο, το οποίο διήρκεσε περισσότερα από πέντε χρόνια, συμμετείχαν τέσσερις συν-συγγραφείς και 29 συν-συγγραφείς από το Παιδιατρικό Νοσοκομείο του Σινσινάτι, το Πανεπιστήμιο του Σινσινάτι και 14 άλλα ιδρύματα, συμπεριλαμβανομένων πανεπιστημίων στην Αυστραλία, την Κίνα, τη Γερμανία, την Ινδία, τη Σιγκαπούρη και το Ηνωμένο Βασίλειο.

Τα κύρια ευρήματα της ομάδας:

Αναγνώριση μηχανισμού που εμποδίζει την παραγωγή μυελίνης στην MS

Η ανάλυση του διατηρημένου ιστού αυτοψίας έδειξε ότι οι OL σε αλλοιώσεις της MS δεν έχουν ένα ενεργοποιητικό σημάδι ιστόνης που ονομάζεται H3K27ac, ενώ εκφράζουν υψηλά επίπεδα δύο άλλων κατασταλτικών σημαδιών ιστόνης, H3K27me3 και H3K9me3, που σχετίζονται με την αποσιώπηση της γενετικής δραστηριότητας.

Εύρεση μιας ένωσης που μπορεί να αντιστρέψει την καταστολή

Η ερευνητική ομάδα εξέτασε μια βιβλιοθήκη εκατοντάδων μικρών μορίων που είναι γνωστό ότι στοχεύουν ένζυμα που μπορούν να τροποποιήσουν την γονιδιακή έκφραση και να επηρεάσουν τα κατασταλμένα OL. Η ομάδα διαπίστωσε ότι η ένωση ESI1 (επιγενετικός αναστολέας σίγασης-1) ήταν σχεδόν πέντε φορές πιο ισχυρή από οποιαδήποτε άλλη ένωση που εξετάστηκε.

Η ένωση τριπλασίασε τα επίπεδα του επιθυμητού σημαδιού ιστονών H3K27ac στις OLs, μειώνοντας παράλληλα δραματικά τα επίπεδα δύο κατασταλτικών σημαδιών ιστονών. Επιπλέον, η μελέτη αποκάλυψε έναν νέο τρόπο με τον οποίο η ESI1 προάγει τη δημιουργία ειδικών ρυθμιστικών κόμβων χωρίς μεμβράνη, γνωστών ως «βιομοριακά συμπυκνώματα» μέσα στον πυρήνα του κυττάρου, που ελέγχουν τα επίπεδα λιπών και χοληστερόλης.

Αυτοί οι κόμβοι λειτουργούν ως εστιακά σημεία για την ενίσχυση της παραγωγής απαραίτητων λιπών και χοληστερόλης που απαιτούνται για τη δημιουργία μυελίνης, ενός σημαντικού συστατικού των νευρικών ινών.

Επίδειξη οφελών σε ποντίκια και σε εργαστηριακά καλλιεργημένους ανθρώπινους ιστούς

Τόσο σε ηλικιωμένα ποντίκια όσο και σε ποντίκια που μιμούνται την MS, η θεραπεία με ESI1 αύξησε την παραγωγή μυελινικής θήκης και βελτίωσε την απώλεια νευρολογικής λειτουργίας. Οι δοκιμές περιελάμβαναν την παρακολούθηση της ενεργοποίησης γονιδίων, τη μέτρηση μικροσκοπικών νέων μυελινικών θηκών που περιβάλλουν τους άξονες και την παρατήρηση ότι τα θεραπευμένα ποντίκια ολοκλήρωναν ταχύτερα έναν υδάτινο λαβύρινθο.

Στη συνέχεια, η ομάδα δοκίμασε τη θεραπεία σε εργαστηριακά καλλιεργημένα ανθρώπινα εγκεφαλικά κύτταρα. Η ομάδα χρησιμοποίησε έναν τύπο οργανοειδούς εγκεφάλου που ονομάζεται μυελινικά οργανοειδή, τα οποία είναι πολύ πιο απλά από τους ολοκληρωμένους εγκεφάλους, αλλά εξακολουθούν να παράγουν σύνθετα μυελινωτικά κύτταρα. Όταν τα οργανοειδή εκτέθηκαν στο ESI1, η θεραπεία επιμήκυνε το περίβλημα μυελίνης των μυελινωτικών κυττάρων, αναφέρει η μελέτη.

Συνέπειες και επόμενα βήματα

Η σκλήρυνση κατά πλάκας είναι η πιο γνωστή από αρκετές σημαντικές νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Τα νέα ευρήματα θα μπορούσαν να εμπνεύσουν μια νέα προσέγγιση για την αναχαίτιση των εκφυλιστικών επιπτώσεων αυτών των παθήσεων, λέει ο Lu.

Οι θεραπείες αναγέννησης μυελίνης μπορεί επίσης να είναι χρήσιμες για άτομα που αναρρώνουν από τραυματισμούς στον εγκέφαλο και τον νωτιαίο μυελό.

Αλλά η πιο εκτεταμένη συνέπεια της έρευνας είναι η πιθανότητα η ESI1 ή παρόμοιες ενώσεις να μπορούν να χρησιμοποιηθούν για να βοηθήσουν στην επιβράδυνση ή ακόμα και στην αντιστροφή των γνωστικών απωλειών που συχνά συμβαίνουν με την ηλικία. Πολλές μελέτες έχουν δείξει ότι η απώλεια μυελίνης παίζει ρόλο στη γνωστική παρακμή που σχετίζεται με την ηλικία, λέει ο Lu.

Ωστόσο, απαιτείται περισσότερη έρευνα για να προσδιοριστεί εάν το ESI1 μπορεί να τεθεί σε κλινικές δοκιμές ως πιθανή θεραπεία. Για παράδειγμα, οι επιδράσεις του ESI1 μπορεί να χρειαστεί να τροποποιηθούν προσαρμόζοντας τη δόση και τη διάρκεια της θεραπείας ή χρησιμοποιώντας «παλμική θεραπεία» σε συγκεκριμένα χρονικά παράθυρα. Απαιτείται επίσης περισσότερη έρευνα για να προσδιοριστεί εάν μπορούν να αναπτυχθούν ακόμη πιο αποτελεσματικές ενώσεις από το ESI1.

«Αυτή η μελέτη είναι μόνο η αρχή», λέει ο Lu. «Πριν από την ανακάλυψη του ESI1, οι περισσότεροι επιστήμονες πίστευαν ότι η αποτυχία επαναμυελίνωσης στην MS οφειλόταν στην αναστολή της ανάπτυξης των προγονικών κυττάρων. Τώρα δείχνουμε απόδειξη ότι η αντιστροφή της καθοδικής ρύθμισης των OL που υπάρχουν στον τραυματισμένο εγκέφαλο μπορεί να επιτρέψει την αναγέννηση της μυελίνης».