Μελέτη αποκαλύπτει συνδεδεμένες βιολογικές οδούς που προκαλούν φλεγμονή του δέρματος στην ψωρίαση

Μια νέα μελέτη εντόπισε μια βιολογική οδό — ένα σύνολο συνδεδεμένων αντιδράσεων στο σώμα — που οδηγεί στη φλεγμονή που παρατηρείται στην ψωρίαση του δέρματος. Οι συγγραφείς της μελέτης λένε ότι τα ευρήματα θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε καλύτερες θεραπείες για όλες τις φλεγμονώδεις δερματικές παθήσεις, συμπεριλαμβανομένης της ατοπικής και αλλεργικής δερματίτιδας, καθώς και ενός τύπου βρασμού που ονομάζεται διαπυητική ιδρωδενίτιδα.

Η φλεγμονή είναι η φυσική αντίδραση του οργανισμού στον ερεθισμό και τη μόλυνση, αλλά αν αφεθεί ανεξέλεγκτη, μπορεί να οδηγήσει σε κοκκινωπές, φολιδωτές, κνησμώδεις αλλοιώσεις που χαρακτηρίζουν αυτές τις δερματικές παθήσεις.

Οι επικεφαλής ερευνητές στο NYU Langone Health ανακάλυψαν ότι η οδός ιντερλευκίνης-17 (IL-17), της οποίας η δράση αναστέλλεται από τα υπάρχοντα αντιφλεγμονώδη φάρμακα, ενεργοποιεί μια πρωτεΐνη που ονομάζεται παράγοντας 1-άλφα που επάγεται από την υποξία (HIF-1-άλφα) στην ψωρίαση. Οι ερευνητές λένε ότι η IL-17 είναι γνωστό εδώ και καιρό ότι είναι ενεργή στη φλεγμονή, αλλά ο ρόλος της HIF-1-άλφα ήταν ασαφής μέχρι τώρα.

Η ομάδα διαπίστωσε επίσης ότι το HIF-1alpha επιτρέπει στα φλεγμονώδη κύτταρα του δέρματος να διασπούν πιο ενεργά τη ζάχαρη για ενέργεια, διατηρώντας τα μεταβολισμένα και παράγοντας ένα υποπροϊόν που ονομάζεται γαλακτικό. Όταν τα φλεγμονώδη Τ κύτταρα καταναλώνουν γαλακτικό, αυτό πυροδοτεί την παραγωγή IL-17, αυξάνοντας τη φλεγμονή.

Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι σε δείγματα δέρματος από άτομα με ψωρίαση, οι μετρήσεις της γονιδιακής δραστηριότητας γύρω από την IL-17 και την HIF-1άλφα ήταν παρόμοιες, γεγονός που υποδηλώνει ότι οι δύο παράγοντες συνδέονταν. Πειράματα σε ποντίκια που είχαν υποστεί επαγωγή για να αναπτύξουν ψωρίαση έδειξαν ότι η επακόλουθη θεραπεία με ένα πειραματικό φάρμακο που μπλοκάρει τη δράση του HIF-1άλφα, που ονομάζεται BAY-87-2243, επέλυσε τις φλεγμονώδεις δερματικές αλλοιώσεις.

Επιπλέον, δείγματα δέρματος από 10 ασθενείς που έλαβαν επιτυχώς θεραπεία με το αντιφλεγμονώδες φάρμακο ετανερσέπτη έδειξαν μειωμένη δραστικότητα τόσο της IL-17 όσο και του HIF-1άλφα, υποδεικνύοντας ότι ο αποκλεισμός της IL-17 αποκλείει επίσης τον HIF-1άλφα.

«Τα ευρήματά μας δείχνουν ότι η ενεργοποίηση του HIF-1άλφα είναι ένας βασικός παράγοντας της μεταβολικής δυσλειτουργίας που παρατηρείται στην ψωρίαση και ότι η δράση του πυροδοτείται από την IL-17, ένα άλλο βασικό μόριο φλεγμονώδους σηματοδότησης», δήλωσε ο επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης Shruti Naik, PhD, αναπληρωτής καθηγητής στην Ιατρική Σχολή Grossman του NYU, στο Τμήμα Παθολογίας και Ιατρικής, και στο Τμήμα Δερματολογίας Ronald O. Perelman.

Πρόσθετα πειράματα πραγματοποιήθηκαν σε δείγματα δέρματος από πέντε ασθενείς με ψωρίαση, των οποίων το υγιές και φλεγμονώδες δέρμα υποβλήθηκε σε ξεχωριστή θεραπεία είτε με BAY-87-2243 είτε με έναν υπάρχοντα συνδυασμό τοπικών φαρμάκων (καλσιποτριένη και διπροπιονική βηταμεθαζόνη).

Στη συνέχεια, οι ερευνητές συνέκριναν τις διαφορές στη δραστηριότητα των φλεγμονωδών γονιδίων ως μέτρο της επίδρασης και διαπίστωσαν ότι ο αναστολέας HIF-1άλφα είχε μεγαλύτερο αντίκτυπο από τις υπάρχουσες τοπικές θεραπείες. Συγκεκριμένα, δείγματα δέρματος που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία με HIF-1άλφα είχαν 2.698 γονίδια που εκφράζονταν διαφορικά, ενώ δείγματα που υποβλήθηκαν σε αγωγή με την τυπική θεραπεία είχαν 147 γονίδια που εκφράζονταν διαφορικά.

Η γενετική ανάλυση δειγμάτων δέρματος από άλλους 24 ασθενείς με ψωρίαση που έλαβαν θεραπεία με το φάρμακο σεκουκινουμάμπη, το οποίο αναστέλλει την IL-17A, έδειξε μόνο μείωση, όχι αύξηση, στη δραστηριότητα των γονιδίων που σχετίζονται με τον HIF-1άλφα, σε σύγκριση με τη δραστηριότητα των γονιδίων HIF-1άλφα σε εννέα υγιείς ασθενείς χωρίς ψωρίαση. Οι ερευνητές πιστεύουν ότι αυτό υποδηλώνει ότι η αναστολή της δράσης του HIF-1άλφα εξαρτάται από την αναστολή της IL-17.

Πρόσθετα πειράματα σε ποντίκια έδειξαν ότι η παρεμπόδιση της πρόσληψης σακχάρου (γλυκόζης) στο δέρμα επιβράδυνε την ανάπτυξη της ψωριασικής νόσου περιορίζοντας τον μεταβολισμό της γλυκόζης ή τη γλυκόλυση. Ο αριθμός των φλεγμονωδών Τ κυττάρων και τα επίπεδα IL-17 μειώθηκαν. Τα επίπεδα γαλακτικού οξέος, ενός σημαντικού υποπροϊόντος της γλυκόλυσης, βρέθηκαν επίσης μειωμένα σε καλλιέργειες ψωριασικών κυττάρων δέρματος μετά την έκθεση στο φάρμακο αναστολής της γλυκόλυσης 2-DG.

Η άμεση στόχευση της παραγωγής γαλακτικού οξέος σε ψωριασικά ποντίκια χρησιμοποιώντας μια κρέμα δέρματος που περιείχε γαλακτική αφυδρογονάση, η οποία διασπά το γαλακτικό οξύ, επιβράδυνε επίσης την εξέλιξη της νόσου στο δέρμα, με μείωση των φλεγμονωδών γάμμα δέλτα Τ κυττάρων και μειωμένη δραστηριότητα της IL-17. Έχει αποδειχθεί ότι τα γάμμα δέλτα Τ κύτταρα προσλαμβάνουν το γαλακτικό οξύ και το χρησιμοποιούν για την παραγωγή IL-17.

«Τα ευρήματά μας υποδηλώνουν ότι ο αποκλεισμός της δράσης του HIF-1άλφα ή της γλυκολυτικής μεταβολικής του υποστήριξης μπορεί να αποτελέσει αποτελεσματική θεραπεία για τον περιορισμό της φλεγμονής», πρόσθεσε ο Naik, ο οποίος είναι επίσης αναπληρωτής διευθυντής του Κέντρου Αυτοανοσίας Judith and Stuart Colton στο NYU Langone.

«Τα στοιχεία μειωμένης δράσης ή καταστολής του HIF-1άλφα θα μπορούσαν επίσης να χρησιμεύσουν ως βιοδείκτης ή μοριακή υπογραφή ότι άλλες αντιφλεγμονώδεις θεραπείες λειτουργούν», δήλωσε ο Δρ. Jose W. Sher, συν-συγγραφέας της μελέτης και επίκουρος καθηγητής ιατρικής στην Ιατρική Σχολή Grossman του NYU.

Η Sher, η οποία είναι επίσης διευθύντρια του Κέντρου Ψωριασικής Αρθρίτιδας και του Κέντρου Αυτοανοσίας Judith και Stuart Colton στο NYU Langone, λέει ότι η ομάδα σχεδιάζει να αναπτύξει πειραματικά φάρμακα που μπορούν να μπλοκάρουν τη δράση του HIF-1άλφα και του γαλακτικού στο δέρμα «για να τερματίσει τον φαύλο κύκλο της φλεγμονής που προκαλείται από την IL-17 στις δερματικές παθήσεις. Η μελέτη μας διευρύνει σημαντικά τις δυνατότητες για θεραπευτικές επιλογές».

Η Naik τονίζει ότι ενώ πολλές διαθέσιμες θεραπείες για την ψωρίαση, συμπεριλαμβανομένων των στεροειδών και των ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων, μειώνουν τη φλεγμονή και τα συμπτώματα, δεν θεραπεύουν την ασθένεια. Είπε ότι χρειάζονται περισσότερα πειράματα για να διευκρινιστεί ποιο πειραματικό φάρμακο λειτουργεί καλύτερα στην αναστολή του HIF-1άλφα πριν ξεκινήσουν οι κλινικές δοκιμές. Η Naik και οι συν-συγγραφείς της μελέτης Ipsita Subudhi και Piotr Konieczny έχουν καταθέσει αίτηση ευρεσιτεχνίας (αριθμός αίτησης ΗΠΑ 63/540.794) για μια θεραπεία για φλεγμονώδεις δερματικές παθήσεις με βάση την εργασία τους στην αναστολή του HIF-1άλφα.

Υπολογίζεται ότι περισσότεροι από 8 εκατομμύρια Αμερικανοί και 125 εκατομμύρια άνθρωποι παγκοσμίως πάσχουν από ψωριασική νόσο. Η πάθηση επηρεάζει εξίσου άνδρες και γυναίκες.

Τα αποτελέσματα δημοσιεύονται στο περιοδικό Immunity.