Σημασία της ρυθμικότητας του ανοσοποιητικού συστήματος για την ανάπτυξη του όγκου

Μελετώντας τις τροποποιήσεις του ανοσοποιητικού συστήματος των όγκων καθ' όλη τη διάρκεια της ημέρας, επιστήμονες από το Πανεπιστήμιο της Γενεύης και το Πανεπιστήμιο Ludwig Maximilian του Μονάχου καταδεικνύουν την επίδρασή τους στη διάγνωση και τη θεραπεία των ασθενών.

Οι πιο πολλά υποσχόμενες αντικαρκινικές θεραπείες που διατίθενται σήμερα είναι οι ανοσοθεραπείες, οι οποίες στοχεύουν στην ενίσχυση του ανοσοποιητικού συστήματος των ασθενών στην καταπολέμηση του καρκίνου. Ωστόσο, παρά την υψηλή αποτελεσματικότητα αυτών των μεθόδων σε ορισμένες περιπτώσεις, η επιτυχία τους είναι μερικές φορές απογοητευτική. Πώς μπορεί να εξηγηθεί αυτή η μεταβλητότητα;

Σε προηγούμενες μελέτες, μια ομάδα από το Πανεπιστήμιο της Γενεύης (UNIGE) και το Πανεπιστήμιο Ludwig Maximilian του Μονάχου (LMU) διαπίστωσε ότι ο ρυθμός του ανοσοποιητικού συστήματος είναι σημαντικός για την ανάπτυξη του όγκου. Οι ίδιοι επιστήμονες έχουν τώρα δείξει ότι το ανοσοποιητικό προφίλ των όγκων ποικίλλει σημαντικά ανάλογα με την ώρα της ημέρας κατά την οποία πραγματοποιούνται οι βιοψίες.

Αυτές οι προσωρινές αλλαγές μπορούν να οδηγήσουν σε λανθασμένη διάγνωση και ακατάλληλη θεραπεία. Επιπλέον, ορισμένοι προηγουμένως αγνοημένοι θεραπευτικοί στόχοι μπορεί να αποδειχθούν κλειδιά για την καταπολέμηση της νόσου. Τα ευρήματα, που δημοσιεύθηκαν στο περιοδικό Cell, θα μπορούσαν να έχουν σημαντικές επιπτώσεις στην κλινική φροντίδα και την ανακάλυψη φαρμάκων.

Το 2022, μια ερευνητική ομάδα με επικεφαλής τον Christoph Scheiermann, καθηγητή στο Τμήμα Παθολογίας και Ανοσολογίας και στο Κέντρο Έρευνας Φλεγμονής της Ιατρικής Σχολής του UNIGE και του Πανεπιστημίου του Μονάχου, παρατήρησε ένα απροσδόκητο φαινόμενο: η ανάπτυξη και η σοβαρότητα των όγκων συνδέονταν με τον κιρκάδιο ρυθμό των ανοσοκυττάρων. «Αλλά για να χρησιμοποιήσουμε αυτά τα αποτελέσματα σε κλινικό πλαίσιο, έπρεπε να κατανοήσουμε τις λεπτομέρειές τους σε ένα μοντέλο κοντά στην πραγματικότητα», λέει ο Scheiermann.

Για να το πετύχουν αυτό, οι επιστήμονες έκαναν ένεση σε μια ομάδα ποντικών με κύτταρα μελανώματος και στη συνέχεια συνέλεξαν τους όγκους που προέκυψαν σε διαφορετικές ώρες της ημέρας δύο εβδομάδες αργότερα. Ανάλογα με την ώρα της ημέρας και, επομένως, με την ανοσοποιητική ενεργοποίηση του ζώου, ο αριθμός των ανοσοκυττάρων, καθώς και ο τύπος και τα χαρακτηριστικά τους, διέφεραν σημαντικά. Αυτό μπορεί να έχει σημαντικές επιπτώσεις σε κλινικό περιβάλλον.

Πηγή: Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.04.015

«Στο νοσοκομείο, οι ασθενείς υποβάλλονται σε βιοψία για να εντοπιστεί ο όγκος και τα ανοσολογικά του χαρακτηριστικά», εξηγεί ο Scheierman. «Η θεραπεία, και ιδιαίτερα η ανοσοθεραπεία, καθορίζεται στη συνέχεια με βάση αυτήν την αξιολόγηση. Τώρα, ανάλογα με το χρόνο της βιοψίας, ο αριθμός των διηθημένων ανοσοκυττάρων μπορεί να είναι πολύ υψηλός - και ο όγκος ταξινομείται ως «θερμός» - ή πολύ χαμηλός («κρύος»), παρόλο που πρόκειται για τον ίδιο όγκο. Η πραγματοποίηση βιοψίας σε λάθος χρόνο μπορεί να οδηγήσει σε λανθασμένη διάγνωση».

Μια ματιά στο χρονοδιάγραμμα των ανοσοθεραπειών

Για να προσεγγίσουν όσο το δυνατόν περισσότερο την κλινική πραγματικότητα, οι επιστήμονες εφάρμοσαν δύο εγκεκριμένες και ευρέως χρησιμοποιούμενες θεραπείες στις ομάδες ποντικών τους: κύτταρα CAR-T (σχεδιασμένα ειδικά για να αναγνωρίζουν και να στοχεύουν πρωτεΐνες ειδικές για τον όγκο) και αναστολείς ανοσοποιητικών σημείων ελέγχου, οι οποίοι καταστέλλουν τα φυσικά φρένα του ανοσοποιητικού συστήματος για να ενισχύσουν την ενεργοποίησή του έναντι των όγκων.

«Όταν χορηγούνταν σε λάθος χρόνο, αυτές οι θεραπείες δεν είχαν κανένα αποτέλεσμα. Όταν χορηγούνταν στη σωστή στιγμή, το φορτίο του όγκου μπορούσε να μειωθεί σημαντικά», εξηγεί ο Scheierman. «Ο αριθμός των ανοσοκυττάρων που υπάρχουν ή απουσιάζουν στον όγκο είναι ένας παράγοντας, αλλά και τα χαρακτηριστικά και η συμπεριφορά τους».

Πράγματι, ανάλογα με τη διαμόρφωση των μοριακών στοιχείων που χρησιμοποιούνται για τη δημιουργία αυτών των θεραπειών, ο χρόνος εφαρμογής τους καθίσταται κρίσιμος. Την κατάλληλη στιγμή, τα κύτταρα που πρόκειται να καταστραφούν αναγνωρίζονται αμέσως. Την λάθος στιγμή, τα μόρια-στόχοι εκφράζονται σε χαμηλότερο επίπεδο και το φάρμακο δεν έχει καμία επίδραση.

Προσαρμογή χρονοδιαγραμμάτων και μεθόδων θεραπείας

Αυτές οι μελέτες σε ποντίκια υποστηρίζονται από αναλύσεις των ποσοστών επιβίωσης των ασθενών μετά από ανοσοθεραπείες. Η πρωινή θεραπεία - στην κορύφωση της ανοσολογικής ενεργοποίησης στους ανθρώπους - συνδέεται συστηματικά με καλύτερα ποσοστά επιβίωσης. Σχεδιάζονται μελέτες για την αξιολόγηση του αντίκτυπου της αλλαγής του χρόνου του ελέγχου και της θεραπείας στους ασθενείς. Άλλα έργα θα διερευνήσουν πιθανούς φαρμακευτικούς στόχους που έχουν υποτιμηθεί μέχρι στιγμής.

Επιπλέον, αυτές οι ανακαλύψεις σχετικά με τους ανοσολογικούς ρυθμούς έχουν ακόμη ευρύτερες επιπτώσεις: αφενός, όσον αφορά την εξατομικευμένη ιατρική, για την προσαρμογή των θεραπευτικών προσεγγίσεων στα χρονικά προφίλ των ασθενών (το 10-20% των ανθρώπων έχουν βιολογικό ρυθμό που δεν συμπίπτει με τον γενικό πληθυσμό), και στο πλαίσιο άλλων παθολογιών, ιδίως αυτοάνοσων νοσημάτων.