Η μελέτη υπογραμμίζει την ανάγκη για θεραπείες για τον HIV που να αφορούν συγκεκριμένους κυτταρικούς τύπους

Ερευνητές στο Πανεπιστήμιο του Ιλινόις κατέδειξαν τη σημασία της στόχευσης συγκεκριμένων τύπων κυττάρων στη θεραπεία του HIV. Η μελέτη τους, που δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Proceedings of the National Academy of Sciences, είναι μία από τις πρώτες που εξετάζουν τις διαφορικές ή ειδικές για τον τύπο κυττάρου επιδράσεις της διαμόρφωσης της λανθάνουσας κατάστασης του HIV στα μυελοειδή κύτταρα, έναν τύπο ανοσοκυττάρων που παράγονται στον μυελό των οστών.

Ένα από τα κύρια εμπόδια στην εξάλειψη της λοίμωξης από τον ιό HIV είναι η διαχείριση της λανθάνουσας κατάστασης, δηλαδή της περιόδου κατά την οποία ένα μολυσμένο κύτταρο βρίσκεται σε αδράνεια και δεν μπορεί να παράγει ιό. Τα λανθάνοντα κύτταρα HIV συσσωρεύονται στο σώμα σε μέρη γνωστά ως δεξαμενές. Οι λανθάνουσες δεξαμενές είναι προβληματικές επειδή μπορούν να αρχίσουν να παράγουν ιό ανά πάσα στιγμή.

Η πλήρης εξάλειψη της νόσου θα απαιτούσε την απομάκρυνση όλων των λανθανόντων κυττάρων από το σώμα ή μόνιμη αντίσταση σε ερεθίσματα ενεργοποίησης. Ωστόσο, η επανενεργοποίηση μπορεί να προκληθεί από μια ποικιλία παραγόντων, συμπεριλαμβανομένων σημάτων που κατευθύνουν τη διαφοροποίηση των μυελοειδών κυττάρων.

Η ρύθμιση της λανθάνουσας κατάστασης του HIV σε μακροφάγα (MDM) που προέρχονται από μονοκύτταρα μπορεί να θέσει σε κίνδυνο τη διασπορά του ιού. Η διαφοροποίηση των μονοκυττάρων σε μακροφάγα μπορεί να προκαλέσει επανενεργοποίηση του HIV, ενδεχομένως προωθώντας τη διασπορά του ιού στους ιστούς (πάνω αριστερά). Ένας κλινικός υποψήφιος, η Αουρανοφίνη, μειώνει το ιικό DNA στο αίμα και προάγει τη λανθάνουσα κατάσταση του HIV στα Τ κύτταρα και τα μονοκύτταρα, αλλά προκαλεί επανενεργοποίηση του HIV σε MDM (κάτω αριστερά). Στους MDM, υποθέτουμε ότι η αναστολή του TrxR από την Αουρανοφίνη οδηγεί σε συσσώρευση δραστικών ειδών οξυγόνου (ROS), τα οποία προκαλούν ενεργοποίηση του NF-κB και ενεργοποίηση του υποκινητή LTR του HIV (δεξιά). Η αναστολή του TrxR μειώνει ενδεχομένως τη μείωση του υποστρώματος, επιτρέποντας στην πρωτεΐνη Tat να παραμείνει κατά προτίμηση οξειδωμένη, όπου μπορεί να συνδεθεί με το TAR και να ξεκινήσει τη μεταγραφή του HIV. Πηγή: Πρακτικά της Εθνικής Ακαδημίας Επιστημών (2024). DOI: 10.1073/pnas.2313823121

Για χρόνια, η έρευνα για τη θεραπεία του HIV έχει επικεντρωθεί σε δύο προσεγγίσεις, γνωστές ως «σοκ και θανάτωση» και «μπλοκ και κλείδωμα». Η πρώτη λειτουργεί σε συνδυασμό με αντιρετροϊκή θεραπεία για να ενεργοποιήσει λανθάνοντα μολυσμένα κύτταρα και να τα σκοτώσει μέσω απόπτωσης ή προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου, ενώ η δεύτερη αναγκάζει τα μολυσμένα κύτταρα να εισέλθουν σε μια βαθιά λανθάνουσα κατάσταση από την οποία δεν μπορούν να επανενεργοποιηθούν μόνα τους.

Η έρευνα γύρω από αυτές τις τεχνικές παραδοσιακά επικεντρώνεται σε έναν τύπο λευκών αιμοσφαιρίων που ονομάζονται Τ κύτταρα, τα οποία αποτελούν τον κύριο στόχο της λοίμωξης από HIV. Ωστόσο, οι λανθάνουσες δεξαμενές αποτελούνται από περισσότερα από απλά Τ κύτταρα. Στην πραγματικότητα, περιέχουν δεκάδες διαφορετικούς τύπους κυττάρων, ο καθένας με τα δικά του μοναδικά πρότυπα έκφρασης γονιδίων HIV.

«Υπάρχει μια τεράστια ποικιλομορφία κυττάρων, ακόμη και μέσα σε μια μόνο γενεαλογική γραμμή», δήλωσε ο Collin Kieffer, επίκουρος καθηγητής μικροβιολογίας και συγγραφέας της εργασίας. «Η μεταβλητότητα της απόκρισης σε αυτές τις δεξαμενές αυξάνεται με κάθε νέο τύπο κυττάρου».

Η Αλεξάνδρα Μπλάνκο, μεταπτυχιακή φοιτήτρια στο εργαστήριο του Κίφερ, ήθελε να μελετήσει κυτταρικούς τύπους που είχαν παραλειφθεί στην παραδοσιακή έρευνα για τον HIV. Εστιάζοντας στα μυελοειδή κύτταρα, δημιούργησε μια βιβλιοθήκη κλώνων που περιείχε 70 πληθυσμούς λανθάνουσας μόλυνσης μονοκυττάρων. Στη συνέχεια, η Μπλάνκο ανέλυσε τους κλωνικούς πληθυσμούς και τις αντιδράσεις τους στην ενεργοποίηση. Οι αντιδράσεις ποικίλλουν σημαντικά, υπογραμμίζοντας τη μεγάλη ποικιλομορφία εντός ενός μόνο κυτταρικού τύπου.

Αυτή η παρατήρηση έθεσε ένα νέο ερώτημα: έχουν πράγματι διαφορετικοί τύποι κυττάρων διαφορετικές αντιδράσεις στις θεραπείες λανθάνουσας πορείας για τον ιό HIV; Πράγματι, τα ευρήματά τους έδειξαν ότι ορισμένες θεραπείες λανθάνουσας πορείας για τον ιό HIV μπορούν να προωθήσουν την λανθάνουσα πορεία στα Τ κύτταρα και τα μονοκύτταρα, ενώ μπορούν να αντιστρέψουν την λανθάνουσα πορεία στα μακροφάγα.

«Δεν είναι όλα τα κύτταρα στο σώμα ίδια», είπε ο Κίφερ. «Επομένως, είναι λογικό ότι δεν θα αντιδράσουν όλα τα μολυσμένα κύτταρα στον ιό με τον ίδιο τρόπο».

Η έρευνά τους υπογραμμίζει την ανάγκη οι μελλοντικές θεραπείες για τον ιό HIV να λαμβάνουν υπόψη όλους τους τύπους κυττάρων και τον τρόπο με τον οποίο κάθε κύτταρο μπορεί να ανταποκριθεί σε πιθανές θεραπείες.

Τα ευρήματά τους βασίζονται στην έρευνα του Roy Dar, ενός πρώην καθηγητή βιοϊατρικής στο Ιλινόις, του οποίου το εργαστήριο μελέτησε την ετερογένεια στην έκφραση γονιδίων HIV.

«Αυτός το ξεκίνησε και εμείς το αναλάβαμε και το αναπτύξαμε μέχρι να φτάσει εκεί που είναι σήμερα», είπε ο Κίφερ. «Έτσι, η συνεργασία έδωσε πραγματικά ώθηση σε αυτά τα αποτελέσματα. Έχει μετατραπεί σε μια νέα κατεύθυνση για το εργαστήριό μας και είμαστε πραγματικά ενθουσιασμένοι γι' αυτό».

Ένα επιπλέον και απροσδόκητο εύρημα από την ανάλυση του Blanco αποκάλυψε αλλαγές στο μέγεθος και το σχήμα των κυττάρων ως απόκριση στη μόλυνση, υποδηλώνοντας ότι ο HIV μπορεί να μεταβάλει τη μορφολογία των κυττάρων. Ο επόμενος στόχος του Blanco είναι να εντοπίσει τους βιολογικούς μηχανισμούς που διέπουν αυτές τις φαινοτυπικές αλλαγές.

Ο Κίφερ και τα μέλη του εργαστηρίου του ανυπομονούν επίσης να αναπαράγουν τα αποτελέσματά τους, τα οποία έγιναν ως επί το πλείστον σε κυτταρική σειρά, σε πρωτογενή κύτταρα. Η αναπαραγωγή των αποτελεσμάτων σε ένα πιο ανθρώπινο μοντέλο θα βελτίωνε την κλινική σημασία της μελέτης, εξήγησε ο Κίφερ.

«Θα θέλαμε να κάνουμε μεγαλύτερες εξετάσεις σε Τ κύτταρα, μονοκύτταρα και μακροφάγα για να εντοπίσουμε πιθανά φάρμακα που θα μπορούσαν να λειτουργήσουν σε όλους αυτούς τους τύπους κυττάρων», δήλωσε ο Blanco. «Ίσως βρούμε ακόμη περισσότερα μόρια που δεν συμπεριφέρονται με τρόπο ειδικό για τον τύπο κυττάρου».