Τι προκαλεί ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα;

Υπάρχουν πολλές γνωστές καρκινογόνες ουσίες που μπορούν να προκαλέσουν όγκους σε ζώα σε πειράματα, αλλά ο ρόλος τους στην ανάπτυξη όγκων στους ανθρώπους δεν έχει τεκμηριωθεί. Τέτοιες καρκινογόνες ουσίες περιλαμβάνουν το βήτα-διμεθυλαμινοαζοβενζόλιο (κίτρινη χρωστική), τις νιτροζαμίνες, την αφλατοξίνη και τα αλκαλοειδή της ιβουπροφαίνης.

Η διαδικασία της καρκινογένεσης από την έναρξη έως την εξέλιξη και την ανάπτυξη κλινικών εκδηλώσεων έχει πολλά στάδια. Το καρκινογόνο συνδέεται με το DNA μέσω ομοιοπολικών δεσμών. Η ανάπτυξη του καρκίνου εξαρτάται από την ικανότητα των κυττάρων-ξενιστών να επιδιορθώνουν το DNA ή από την ανοχή στην καρκινογένεση.

Συσχέτιση με κίρρωση του ήπατος

Η κίρρωση, ανεξάρτητα από την αιτιολογία της, μπορεί να θεωρηθεί προκαρκινική κατάσταση. Η οζώδης υπερπλασία εξελίσσεται σε καρκίνο. Η δυσπλασία των ηπατοκυττάρων, η οποία εκδηλώνεται με αύξηση του μεγέθους τους, πυρηνικό πολυμορφισμό και παρουσία πολυπύρηνων κυττάρων, επηρεάζει ομάδες κυττάρων ή ολόκληρους λεμφαδένες και μπορεί να αποτελεί ενδιάμεσο στάδιο ανάπτυξης όγκου. Η δυσπλασία εντοπίζεται στο 60% των ασθενών με ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα σε φόντο κίρρωσης του ήπατος και μόνο στο 10% των ασθενών με ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα χωρίς κίρρωση. Στην κίρρωση με υψηλή πολλαπλασιαστική δραστηριότητα των ηπατοκυττάρων, υπάρχει υψηλότερος κίνδυνος καρκίνου του ήπατος. Επιπλέον, η καρκινογένεση μπορεί να σχετίζεται με γενετικό ελάττωμα ενός συγκεκριμένου κλώνου κυττάρων.

Πρωτοπαθείς όγκοι ήπατος

	Αγαθός	Κακοήθης
Ηπατοκυτταρικό	Αδένωμα	Ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα Ινοελασματικό καρκίνωμα Ηπατοβλάστωμα
Χολικός	Αδένωμα Κυσταδένωμα Θηλωματώδωση	Χολαγγειοκαρκίνωμα Μικτό ηπατικό χολαγγειοκυτταρικό καρκίνωμα Κυσταδενοκαρκίνωμα
Μεσοδερμική	Αιμαγγίωμα	Αγγειοσάρκωμα (αιμαγγειοενδοθηλίωμα) Επιθηλιοειδές αιμαγγειοενδοθηλίωμα Σάρκωμα
Άλλοι	Μεσεγχυματικό αμάρτωμα Λίπωμα Ίνωμα

Επιπολασμός πρωτοπαθούς καρκίνου του ήπατος παγκοσμίως

Γεωγραφική περιοχή	Συχνότητα ανά 100.000 άνδρες ανά έτος
Ομάδα 1
Μοζαμβίκη	98,2
Κίνα	17,0
Νότια Αφρική	14.2
Χαβάη	7.2
Νιγηρία	5.9
Σιγκαπούρη	5.5
Ουγκάντα	5.5

Ομάδα 2
Ιαπωνία	4.6
Δανία	3.4
Ομάδα 3
Αγγλία και Ουαλία	3.0
ΗΠΑ	2.7
χιλή	2.6
Σουηδία	2.6
Ισλανδία	2.5
Ιαμαϊκή	2,3
Πορτορικό	2.1
Κολομβία	2.0
Γιουγκοσλαβία	1.9

Σε μία μελέτη 1073 ασθενών με ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, 658 (61,3%) είχαν επίσης κίρρωση. Ωστόσο, το 30% των Αφρικανών ασθενών με ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα που σχετίζεται με την ηπατίτιδα Β δεν είχαν κίρρωση. Στο Ηνωμένο Βασίλειο, περίπου το 30% των ασθενών με ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα δεν ανέπτυξαν κίρρωση. Η επιβίωση σε αυτή την ομάδα ασθενών ήταν συγκριτικά υψηλή.

Υπάρχουν σημαντικές γεωγραφικές διαφορές στη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου μεταξύ ασθενών με κίρρωση. Η συχνότητα εμφάνισης αυτού του συνδυασμού είναι ιδιαίτερα υψηλή στη Νότια Αφρική και την Ινδονησία, όπου ο καρκίνος αναπτύσσεται σε περισσότερο από το 30% των ασθενών με κίρρωση, ενώ στην Ινδία, το Ηνωμένο Βασίλειο και τη Βόρεια Αμερική η συχνότητα εμφάνισης κίρρωσης και καρκίνου του ήπατος είναι περίπου 10-20%.

Σύνδεση με ιούς

Στην ιογενή ηπατική νόσο, το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα αναπτύσσεται στο πλαίσιο χρόνιας ηπατίτιδας και κίρρωσης. Σχεδόν όλοι οι ασθενείς με ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα που σχετίζεται με τον ιό έχουν ταυτόχρονη κίρρωση. Η νέκρωση και η αυξημένη μιτωτική δραστηριότητα των ηπατοκυττάρων συμβάλλουν στην ανάπτυξη αναγεννητικών λεμφαδένων, η οποία υπό ορισμένες συνθήκες οδηγεί σε δυσπλασία ηπατοκυττάρων και ανάπτυξη καρκίνου. Αν και στις περισσότερες περιπτώσεις ο καρκίνος προηγείται από οζώδη αναγέννηση και κίρρωση, ο όγκος μπορεί επίσης να αναπτυχθεί χωρίς ταυτόχρονη κίρρωση. Σε τέτοιες περιπτώσεις, κατ' αναλογία με τη χρόνια ηπατίτιδα των μαρμότων (που προκαλείται από έναν εκπρόσωπο της οικογένειας των ηπαδναϊών, ο οποίος είναι κοντά στον ιό της ηπατίτιδας Β), η νέκρωση και η φλεγμονή είναι απαραίτητες προϋποθέσεις για την ανάπτυξη καρκίνου.

Σύνδεση με τον ιό της ηπατίτιδας Β

Σύμφωνα με παγκόσμιες στατιστικές, η συχνότητα εμφάνισης ηπατοκυτταρικού καρκίνου συσχετίζεται με τη συχνότητα εμφάνισης ηπατοκυτταρικού καρκινώματος. Η υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ηπατοκυτταρικού καρκινώματος παρατηρείται σε χώρες με τον μεγαλύτερο αριθμό φορέων HBV. Έχει αποδειχθεί ότι ο κίνδυνος ηπατοκυτταρικού καρκινώματος σε φορείς HBV είναι υψηλότερος από ό,τι στον πληθυσμό. Ο αιτιολογικός ρόλος άλλων εκπροσώπων της οικογένειας των ηπατοϊών, όπως ο ιός της ηπατίτιδας των μαρμότων, έχει αποδειχθεί στην ανάπτυξη ηπατοκυτταρικού καρκινώματος. Το DNA του HBV βρίσκεται στον ιστό του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος.

Η καρκινογένεση είναι μια πολυσταδιακή διαδικασία που περιλαμβάνει τόσο τον ιό όσο και τον οργανισμό ξενιστή. Το τελικό αποτέλεσμα αυτής της διαδικασίας είναι η αποδιοργάνωση και η αναδιάρθρωση του DNA των ηπατοκυττάρων. Στην ηπατίτιδα Β, ο ιός ενσωματώνεται στο χρωμοσωμικό DNA του ξενιστή, αλλά ο μοριακός μηχανισμός της καρκινογόνου δράσης του HBV παραμένει ασαφής. Η ενσωμάτωση συνοδεύεται από χρωμοσωμικές διαγραφές και μετατοπίσεις που επηρεάζουν την κυτταρική ανάπτυξη και διαφοροποίηση (μεταλλαξιογένεση εισαγωγής). Ωστόσο, οι διαγραφές δεν αντιστοιχούν στις θέσεις ενσωμάτωσης του ιικού DNA και στο 15% των περιπτώσεων καρκίνου, οι αλληλουχίες του ιικού γονιδιώματος δεν ανιχνεύονται στον ιστό του όγκου. Έχει αποδειχθεί ότι η ενσωμάτωση του DNA του HBV στο γονιδίωμα του ξενιστή δεν συνοδεύεται ούτε από αυξημένη έκφραση ενός συγκεκριμένου πρωτοογκογονιδίου ούτε από διαγραφές μιας συγκεκριμένης περιοχής του γονιδιώματος που φέρει ένα πιθανό αντιογκογονίδιο. Η φύση της ενσωμάτωσης στο γονιδίωμα του κυττάρου ξενιστή δεν είναι σταθερή και το ιικό γονιδίωμα σε διαφορετικούς ασθενείς μπορεί να ενσωματωθεί σε διαφορετικές περιοχές του DNA των καρκινικών κυττάρων.

Το αντιγόνο Χ του HBV θεωρείται τρανσενεργοποιητής, αυξάνοντας τον ρυθμό μεταγραφής των ογκογονιδίων.

Η πρωτεΐνη προ-S του περιβλήματος του HBV μπορεί να συσσωρευτεί σε επαρκείς τοξικές ποσότητες ώστε να προκαλέσει την ανάπτυξη όγκου. Η αυξημένη παραγωγή πρωτεΐνης προ-S του HBV σε διαγονιδιακά ποντίκια οδηγεί σε σοβαρή φλεγμονή και αναγέννηση του ήπατος με επακόλουθη ανάπτυξη όγκου. Η δυσλειτουργία της έκφρασης της πρωτεΐνης περιβλήματος του HBV μπορεί να προκύψει από την ενσωμάτωση στο DNA του κυττάρου ξενιστή.

Η ενσωμάτωση του DNA του HBV έχει ως αποτέλεσμα τη μετατόπιση γονιδίων καταστολής όγκων στο χρωμόσωμα 17. Έτσι, γονίδια καταστολής όγκων, όπως το ογκογονίδιο p53 στο χρωμόσωμα 17, μπορεί να παίζουν σημαντικό ρόλο στην εξαρτώμενη από τον HBV ηπατοκαρκινογένεση. Ο μετασχηματιστικός αυξητικός παράγοντας-α (TGF-a) υπερεκφράζεται στο 80% των ασθενών με ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα. Μπορεί να δρα ως συμπαράγοντας. Ιστοχημικές μελέτες δείχνουν ότι ο TGF-a εντοπίζεται στα ίδια ηπατοκύτταρα με το HBsAg, αλλά απουσιάζει από τα καρκινικά κύτταρα.

Η πιο σημαντική προκαρκινική πάθηση είναι η χρόνια ηπατίτιδα Β με έκβαση την κίρρωση. Ο ιός HBV οδηγεί στην ανάπτυξη καρκίνου μέσω ενσωμάτωσης, μετενεργοποίησης, μεταλλάξεων γονιδίων καταστολής όγκων και αύξησης των επιπέδων TGF-a.

Σε φορείς HBsAg που έχουν μολυνθεί με HDV, το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα είναι λιγότερο συχνό, πιθανώς λόγω της κατασταλτικής δράσης του HDV.

Σύνδεση με τον ιό της ηπατίτιδας C

Υπάρχει σαφής σχέση μεταξύ της συχνότητας εμφάνισης λοίμωξης από HCV και της επικράτησης του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος. Στην Ιαπωνία, αντισώματα κατά του HCV ανιχνεύονται στον ορό των περισσότερων ασθενών με ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα και περίπου οι μισές από τις περιπτώσεις έχουν ιστορικό μεταγγίσεων αίματος. Μια σαφής συσχέτιση μεταξύ της συχνότητας εμφάνισης ηπατοκυτταρικού καρκινώματος και του HCV παρατηρείται επίσης στην Ιταλία, την Ισπανία, τη Νότια Αφρική και τις Ηνωμένες Πολιτείες. Ο ρόλος του HCV στην ανάπτυξη ηπατοκυτταρικού καρκινώματος είναι μικρός σε περιοχές ενδημικές για λοίμωξη από HBV, όπως το Χονγκ Κονγκ. Τα αποτελέσματα των επιδημιολογικών μελετών έχουν επηρεαστεί από την εισαγωγή ακριβέστερων διαγνωστικών μεθόδων για τη λοίμωξη από HCV από τις εξετάσεις πρώτης γενιάς. Έτσι, η συχνότητα εμφάνισης λοίμωξης από HCV στο ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα στη Νότια Αφρική ήταν 19,5% αντί για 46,1%. Στις Ηνωμένες Πολιτείες, το 43% των ασθενών με ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (HBsAg-αρνητικοί) έχουν ανιχνεύσει αντι-HCV χρησιμοποιώντας συστήματα δοκιμών δεύτερης γενιάς ή HCV RNA στον ορό και το ήπαρ. Ο HCV φαίνεται να παίζει σημαντικότερο αιτιολογικό ρόλο στην ανάπτυξη του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος από τον HBV. Η συχνότητα εμφάνισης ηπατοκυτταρικού καρκινώματος σε ασθενείς με αντι-HCV είναι 4 φορές υψηλότερη από ό,τι σε φορείς HBsAg. Η ανάπτυξη ηπατοκυτταρικού καρκινώματος σε λοίμωξη από HCV δεν εξαρτάται από τον γονότυπο του ιού.

Η χαμηλή συχνότητα εμφάνισης ηπατοκυτταρικού καρκινώματος που σχετίζεται με τον ιό HCV στις Ηνωμένες Πολιτείες σε σύγκριση με την Ιαπωνία σχετίζεται με την ηλικία των ασθενών. Το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα αναπτύσσεται μόνο 10-29 χρόνια μετά τη μόλυνση. Στην Ιαπωνία, η μόλυνση από HCV πιθανότατα εμφανίστηκε κυρίως στην πρώιμη παιδική ηλικία μέσω ενέσεων με χρήση μη αποστειρωμένων συρίγγων. Οι Αμερικανοί μολύνθηκαν κυρίως στην ενήλικη ζωή (εθισμός σε ναρκωτικά, μετάγγιση αίματος) και το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα δεν είχε χρόνο να αναπτυχθεί κατά τη διάρκεια της ζωής τους.

Σε αντίθεση με τον HBV, ο HCV είναι ένας ιός που περιέχει RNA, δεν διαθέτει το ένζυμο αντίστροφη μεταγραφάση και δεν είναι σε θέση να ενσωματωθεί στο γονιδίωμα του κυττάρου ξενιστή. Η διαδικασία ανάπτυξης ηπατοκυτταρικού καρκινώματος είναι ασαφής. Προφανώς συμβαίνει στο πλαίσιο της κιρρωτικής μεταμόρφωσης του ήπατος. Ωστόσο, το γονιδίωμα του HCV μπορεί να ανιχνευθεί στον όγκο και στον περιβάλλοντα ηπατικό ιστό αυτών των ασθενών.

Μπορεί να υπάρχει αλληλεπίδραση μεταξύ του HBV και του HCV στην ανάπτυξη ηπατοκυτταρικού καρκινώματος, καθώς σε ασθενείς με συν-λοίμωξη HCV και HBV (HBsAg-θετικοί), το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα αναπτύσσεται συχνότερα από ό,τι σε ασθενείς με μόνο αντι-HCV.

Οι φορείς του HCV, όπως και οι φορείς του HBV, θα πρέπει να ελέγχονται τακτικά για ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα με υπερήχους και επίπεδα άλφα-εμβρυϊκής πρωτεΐνης (άλφα-FP) στον ορό.

Σχέση με την κατανάλωση αλκοόλ

Στη Βόρεια Ευρώπη και τη Βόρεια Αμερική, ο κίνδυνος ανάπτυξης πρωτοπαθούς ηπατοκυτταρικού καρκινώματος είναι τέσσερις φορές υψηλότερος μεταξύ των αλκοολικών, ιδίως των ηλικιωμένων. Αυτοί εμφανίζουν πάντα σημάδια κίρρωσης και το ίδιο το αλκοόλ δεν είναι καρκινογόνο για το ήπαρ.

Το αλκοόλ μπορεί να είναι συνκαρκινογόνο του HBV. Οι δείκτες ηπατίτιδας Β ανιχνεύονται συχνά σε ασθενείς με αλκοολική κίρρωση που περιπλέκεται από ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα. Η επαγωγή ενζύμων που διεγείρεται από το αλκοόλ μπορεί να ενισχύσει τη μετατροπή των συνκαρκινογόνων σε καρκινογόνες ουσίες. Το αλκοόλ μπορεί επίσης να διεγείρει την καρκινογένεση λόγω ανοσοκαταστολής. Το αλκοόλ αναστέλλει την αλκυλίωση του DNA που προκαλείται από καρκινογόνα.

Στο ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα σε ασθενείς με αλκοολική κίρρωση, το DNA του HBV βρίσκεται μερικές φορές ενσωματωμένο στο DNA των εκφυλισμένων ηπατοκυττάρων. Ωστόσο, το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα μπορεί να αναπτυχθεί σε αλκοολικούς ακόμη και χωρίς λοίμωξη από HBV (τρέχουσα ή προηγούμενη).

Μυκοτοξίνες

Η πιο σημαντική μυκοτοξίνη είναι η αφλατοξίνη, η οποία παράγεται από τον μύκητα Aspergillus flavis. Έχει έντονη καρκινογόνο δράση στην πέστροφα, τα ποντίκια, τα ινδικά χοιρίδια και τους πιθήκους. Υπάρχουν διαφορές μεταξύ των ειδών στην ευαισθησία στην καρκινογόνο δράση της αφλατοξίνης. Η αφλατοξίνη και άλλες τοξικές ουσίες που περιέχονται στη μούχλα μπορούν εύκολα να εισέλθουν σε τρόφιμα, ιδίως σε φιστίκια και σιτηρά, ειδικά όταν αποθηκεύονται σε τροπικές συνθήκες.

Έχει αναφερθεί θετική συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων αφλατοξίνης στη διατροφή και της συχνότητας εμφάνισης ηπατοκυτταρικού καρκινώματος σε διάφορα μέρη της Αφρικής. Η αφλατοξίνη μπορεί να δρα ως συνκαρκινογόνος παράγοντας στην ιογενή ηπατίτιδα Β.

Μελέτες στη Μοζαμβίκη, τη Νότια Αφρική και την Κίνα έχουν βρει μεταλλάξεις στο γονίδιο καταστολής όγκων p53 που έχουν συνδεθεί με αυξημένα επίπεδα αφλατοξίνης στα τρόφιμα. Στο Ηνωμένο Βασίλειο, όπου η έκθεση σε αφλατοξίνη είναι χαμηλή, αυτές οι μεταλλάξεις ήταν σπάνιες σε ασθενείς με καρκίνο του ήπατος.

Φυλή και Φύλο

Δεν υπάρχουν στοιχεία που να αποδεικνύουν τον ρόλο της γενετικής προδιάθεσης στην ανάπτυξη ηπατοκυτταρικού καρκίνου.

Παγκοσμίως, το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα εμφανίζεται στους άνδρες τρεις φορές συχνότερα από ό,τι στις γυναίκες. Αυτό μπορεί να εξηγηθεί εν μέρει από την υψηλότερη συχνότητα μεταφοράς HBV στους άνδρες. Είναι πιθανή η αυξημένη έκφραση υποδοχέων ανδρογόνων και η καταστολή των υποδοχέων οιστρογόνων στα καρκινικά κύτταρα. Η βιολογική σημασία αυτού του φαινομένου είναι άγνωστη.

Ο ρόλος άλλων παραγόντων

Το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα σπάνια επιπλέκει την πορεία της αυτοάνοσης χρόνιας ηπατίτιδας και της κίρρωσης του ήπατος.

Κατανάλωση αφλατοξίνης και συχνότητα εμφάνισης ηπατοκυτταρικού καρκίνου

Χώρα	Εδαφος	Κατανάλωση αφλατοξίνης, ng/kg την ημέρα	Συχνότητα HCC ανά 100 χιλιάδες άτομα ετησίως
Κενύα	Χάιλαντς	3.5	1,2
Σιάμ	Πόλη Σόνκλα	5.0	2.0
Σουαζιλάνδη	Στέπα (ψηλά πάνω από την επιφάνεια της θάλασσας)	5.1	2,2
Κενύα	Βουνά μεσαίου ύψους	5.9	2.5
Σουαζιλάνδη	Στέπα (μέσο υψόμετρο πάνω από την επιφάνεια της θάλασσας)	8.9	3.8
Κενύα	Χαμηλά βουνά	10.0	4.0
Σουαζιλάνδη	Λεμπόμπο Χιλς	15.4	4.3
Σιάμ	Πόλη Ρατσαμπούρι	45,6	6.0
Σουαζιλάνδη	Στέπα (χαμηλή πάνω από την επιφάνεια της θάλασσας)	43.1	9.2
Μοζαμβίκη	Η πόλη Ινχαμπέιν	222,4	13.0

Στη νόσο του Wilson και στην πρωτοπαθή χολική κίρρωση, το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα είναι επίσης πολύ σπάνιο.

Το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα είναι μια συχνή αιτία θανάτου σε ασθενείς με αιμοχρωμάτωση. Είναι συχνό στην ανεπάρκεια άλφα _1- αντιθρυψίνης, στη νόσο αποθήκευσης γλυκογόνου τύπου Ι και στην όψιμη δερματική πορφυρία.

Το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα μπορεί να είναι μια επιπλοκή της μαζικής ανοσοκατασταλτικής θεραπείας σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού.

Η κλονορχειίαση μπορεί να επιπλεχθεί από ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα και χολαγγειοκυτταρικό καρκίνωμα.

Δεν υπάρχει τεκμηριωμένη σύνδεση μεταξύ σχιστοσωμίασης και καρκίνου του ήπατος.

Στην Αφρική και την Ιαπωνία, το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα σχετίζεται με μεμβρανώδη απόφραξη της κάτω κοίλης φλέβας.