Ταξινόμηση των μιτοχονδριακών ασθενειών

Δεν υπάρχει ενιαία ταξινόμηση των μιτοχονδριακών ασθενειών λόγω της αβεβαιότητας σχετικά με τη συμβολή των μεταλλάξεων του πυρηνικού γονιδιώματος στην αιτιολογία και την παθογένεσή τους. Οι υπάρχουσες ταξινομήσεις βασίζονται σε δύο αρχές: τη συμμετοχή της μεταλλαγμένης πρωτεΐνης σε αντιδράσεις οξειδωτικής φωσφορυλίωσης και το εάν η μεταλλαγμένη πρωτεΐνη κωδικοποιείται από μιτοχονδριακό ή πυρηνικό DNA.

Με βάση τη δυαδικότητα της κωδικοποίησης των μιτοχονδριακών πρωτεϊνών των διεργασιών αναπνοής των ιστών και της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης (πυρηνικής και καθαρά μιτοχονδριακής), διακρίνονται 3 ομάδες κληρονομικών ασθενειών σύμφωνα με την αιτιολογική αρχή.

• Μιτοχονδριακές ασθένειες που προκαλούνται από γονιδιακές μεταλλάξεις του πυρηνικού DNA:
  • ελαττώματα υποστρωμάτων μεταφοράς·
  • ελαττώματα υποστρωμάτων αξιοποίησης·
  • ελαττώματα των ενζύμων του κύκλου του Krebs·
  • διαταραχή οξειδωτικής φωσφορυλίωσης;
  • διαταραχές στην αναπνευστική αλυσίδα· o ελαττώματα στην εισαγωγή πρωτεϊνών.
• Μιτοχονδριακές ασθένειες που βασίζονται σε μεταλλάξεις στο μιτοχονδριακό DNA:
  • σποραδικές μεταλλάξεις;
  • σημειακές μεταλλάξεις δομικών γονιδίων·
  • σημειακές μεταλλάξεις συνθετικών γονιδίων.
• Μιτοχονδριακές ασθένειες που σχετίζονται με διαταραχή των διαγονιδιωματικών σηματοδοτικών επιδράσεων:
  • πολλαπλές ελλείψεις του μιτοχονδριακού DNA, αλλά κληρονομούνται με αυτοσωμικό επικρατή τρόπο.
  • ελλείψεις (μείωση ποσότητας) μιτοχονδριακού DNA, που κληρονομούνται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο.

Υπάρχουν επίσης επίκτητες μιτοχονδριακές ασθένειες που σχετίζονται με την έκθεση σε τοξίνες, φάρμακα και τη γήρανση.

Μέχρι σήμερα, η παθογένεση των μιτοχονδριακών ασθενειών έχει μελετηθεί αρκετά καλά. Με τη μορφή διαγράμματος, μπορεί να παρουσιαστεί βήμα προς βήμα ως εξής: μεταφορά υποστρωμάτων, οξείδωσή τους, κύκλος Krebs, λειτουργία της αναπνευστικής αλυσίδας, σύζευξη της ιστικής αναπνοής και οξειδωτική φωσφορυλίωση. Η μεταφορά υποστρώματος πραγματοποιείται με τη βοήθεια ειδικών πρωτεϊνών μεταφοράς - τρανσλοκάσες, οι οποίες μεταφέρουν δικαρβοξυλικά οξέα, ATP, ADP, ιόντα ασβεστίου, γλουταμινικό, κ.λπ. Τα κύρια υποστρώματα των μιτοχονδρίων είναι το πυροσταφυλικό και τα λιπαρά οξέα, η μεταφορά των οποίων παρέχεται από την καρνιτίνη παλμιτοϋλτρανσφεράση και την καρνιτίνη.

Η οξείδωση των υποστρωμάτων συμβαίνει με τη συμμετοχή ενζύμων του συμπλόκου πυροσταφυλικής αφυδρογονάσης, που αποτελείται από 3 ένζυμα: πυροσταφυλική αφυδρογονάση, λιποϊκή ακετυλοτρανσφεράση και λιποαμιδική αφυδρογονάση με σχηματισμό ακετυλο-CoA, το οποίο περιλαμβάνεται στον κύκλο του Krebs. Η αξιοποίηση των λιπαρών οξέων συμβαίνει σε στάδια στη διαδικασία της βήτα οξείδωσης. Κατά τη διάρκεια αυτών των αντιδράσεων, τα ηλεκτρόνια που σχηματίζονται μεταφέρονται στην αναπνευστική αλυσίδα των μιτοχονδρίων. Η πλήρης αποσύνθεση του πυροσταφυλικού οξέος συμβαίνει στον κύκλο του Krebs, με αποτέλεσμα τον σχηματισμό μορίων NAD και FAD που μεταφέρουν τα ηλεκτρόνιά τους στην αναπνευστική αλυσίδα. Η τελευταία σχηματίζεται από 5 πολυενζυμικά σύμπλοκα, 4 εκ των οποίων μεταφέρουν ηλεκτρόνια και το πέμπτο καταλύει τη σύνθεση του ATP. Το σύμπλοκο αναπνευστικής αλυσίδας βρίσκεται υπό διπλό έλεγχο του πυρηνικού και του μιτοχονδριακού γονιδιώματος.

Από την άποψη της παθογένεσης, μπορούν να διακριθούν 3 κύριες ομάδες μιτοχονδριακών ασθενειών.

• Ασθένειες των διεργασιών οξειδωτικής φωσφορυλίωσης.
• Ασθένειες βήτα-οξείδωσης λιπαρών οξέων.
• Ελαττώματα του μεταβολισμού του πυροσταφυλικού οξέος και του κύκλου του Krebs.

Από την άποψη του κύριου βιοχημικού ελαττώματος, οι μιτοχονδριακές ασθένειες χωρίζονται στις ακόλουθες ομάδες.

• Ελαττώματα στη μεταφορά του υποστρώματος.
  • Ανεπάρκεια μονοκαρβοξυτρανσλοκάσης.
  • Διαταραχές της μεταφοράς καρνιτίνης-ακυλκαρνιτίνης (πρωτοπαθής ανεπάρκεια μυϊκής καρνιτίνης, συστηματική ανεπάρκεια καρνιτίνης, μικτές μορφές ανεπάρκειας καρνιτίνης, δευτεροπαθής ανεπάρκεια καρνιτίνης, ανεπάρκεια καρνιτίνης παλμιτοϋλτρανσφεράσης 1 και 2, συνδυασμένη ανεπάρκεια καρνιτίνης και καρνιτίνης παλμιτοϋλτρανσφεράσης).
• Ελαττώματα στην αξιοποίηση του υποστρώματος.
  • Ελαττώματα οξείδωσης πυροσταφυλικού οξέος:
    • ανεπάρκεια πυροσταφυλικής δεκαρβοξυλάσης.
    • ανεπάρκεια διυδρολιποϋλτρανσακετυλάσης.
    • ανεπάρκεια διυδρολιποϋλ αφυδρογονάσης.
    • ανεπάρκεια πυροσταφυλικής αφυδρογονάσης.
    • ανεπάρκεια πυροσταφυλικής καρβοξυλάσης.
    • ανεπάρκεια ακετυλοτρανσφεράσης καρνιτίνης.
• Ελαττώματα στον μεταβολισμό των ελεύθερων λιπαρών οξέων: ελαττώματα στην βήτα-οξείδωση των λιπαρών οξέων.
• Βλάβες στην αναπνευστική αλυσίδα.
  • Ελαττώματα του συμπλόκου NADH:KoQ αναγωγάσης (με φυσιολογικά επίπεδα καρνιτίνης και με ανεπάρκεια καρνιτίνης).
  • Ελαττώματα του κυτοχρώματος b του KoQ, σύμπλοκο cl-αναγωγάσης (ανεπάρκεια KoQ-10, ανεπάρκεια πρωτεΐνης Fe-S, ανεπάρκεια κυτοχρώματος b, συνδυασμένη ανεπάρκεια κυτοχρωμάτων b και cl).
  • Ανεπάρκεια κυτοχρώματος Α, Α3.
  • Ανεπάρκεια κυτοχρώματος α, α3 και β.
• Ελαττώματα στην αποθήκευση και μεταφορά ενέργειας.
  • Διαταραχές οξειδωτικής φωσφορυλίωσης με υπερμεταβολισμό (νόσος Luft).
  • Διαταραχές οξειδωτικής φωσφορυλίωσης χωρίς υπερμεταβολισμό.
  • Ανεπάρκεια μιτοχονδριακής ΑΤΡάσης.
  • Ανεπάρκεια αδενινονουκλεοτιδικής τρανσλοκάσης.

Επί του παρόντος, η ταξινόμηση που υιοθετείται βασίζεται στην αιτιολογική αρχή, με αρκετές υποομάδες ασθενειών να προσδιορίζονται σε κάθε ομάδα. Είναι η πιο δικαιολογημένη.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]