Σύνθεση, έκκριση και μεταβολισμός των θυρεοειδικών ορμονών

Ο πρόδρομος των Τ4 _και Τ3 _είναι το αμινοξύ L-τυροσίνη. Η προσθήκη ιωδίου στον φαινολικό δακτύλιο της τυροσίνης παρέχει τον σχηματισμό μονο- ή διιωδοτυροσινών. Εάν ένας δεύτερος φαινολικός δακτύλιος προστεθεί στην τυροσίνη μέσω αιθερικού δεσμού, σχηματίζεται θυρονίνη. Ένα ή δύο άτομα ιωδίου μπορούν να συνδεθούν με καθέναν από τους δύο ή και τους δύο φαινολικούς δακτυλίους της θυρονίνης στη μετα-θέση σε σχέση με το υπόλειμμα αμινοξέος. Η Τ4 είναι 3,5,3',5'-τετραϊωδοθυρονίνη και η Τ3 _είναι 3,5,3'-τριιωδοθυρονίνη, δηλαδή περιέχει ένα άτομο ιωδίου λιγότερο στον "εξωτερικό" (χωρίς ομάδα αμινοξέων) δακτύλιο. Όταν ένα άτομο ιωδίου αφαιρεθεί από τον "εσωτερικό" δακτύλιο, η Τ4 _{μετατρέπεται} σε 3,3',5'-τριιωδοθυρονίνη ή σε αντίστροφη Τ3 ₍ pT3 ₎. Η διιωδοθυρονίνη μπορεί να υπάρχει σε τρεις μορφές (3',5'- _T2, 3,5- _T2 ή 3,3'- _T2 ). Όταν η αμινομάδα αποσπάται από την T4 _ή την _T3, σχηματίζονται τετραϊωδο- και τριιωδοθυροξικά οξέα, αντίστοιχα. Η σημαντική ευελιξία της χωρικής δομής του μορίου της θυρεοειδικής ορμόνης, που καθορίζεται από την περιστροφή και των δύο δακτυλίων θυρονίνης σε σχέση με το τμήμα της αλανίνης, παίζει σημαντικό ρόλο στην αλληλεπίδραση αυτών των ορμονών με τις πρωτεΐνες σύνδεσης του πλάσματος του αίματος και τους κυτταρικούς υποδοχείς.

Η κύρια φυσική πηγή ιωδίου είναι τα θαλασσινά. Η ελάχιστη ημερήσια απαίτηση για ιώδιο (σε ιωδιούχο) για τον άνθρωπο είναι περίπου 80 mcg, αλλά σε ορισμένες περιοχές όπου χρησιμοποιείται ιωδιούχο αλάτι για προληπτικούς σκοπούς, η κατανάλωση ιωδίου μπορεί να φτάσει τα 500 mcg/ημέρα. Η περιεκτικότητα σε ιώδιο καθορίζεται όχι μόνο από την ποσότητα που προέρχεται από το γαστρεντερικό σωλήνα, αλλά και από τη «διαρροή» από τον θυρεοειδή αδένα (συνήθως περίπου 100 mcg/ημέρα), καθώς και από την περιφερειακή αποϊωδίωση των ιωδοθυρονινών.

Ο θυρεοειδής αδένας έχει την ικανότητα να συγκεντρώνει ιωδίδιο από το πλάσμα του αίματος. Άλλοι ιστοί, όπως ο γαστρικός βλεννογόνος και οι σιελογόνοι αδένες, έχουν παρόμοια ικανότητα. Η διαδικασία μεταφοράς ιωδίου στο θυλακικό επιθήλιο εξαρτάται από την ενέργεια, είναι κορεσμένη και πραγματοποιείται σε συνδυασμό με την αντίστροφη μεταφορά νατρίου από την τριφωσφατάση νατρίου-καλίου-αδενοσίνης (ATPάση). Το σύστημα μεταφοράς ιωδίου δεν είναι αυστηρά ειδικό και προκαλεί την παροχή ενός αριθμού άλλων ανιόντων (υπερχλωρικού, υπερτεχνητικού και θειοκυανικού) στο κύτταρο, τα οποία είναι ανταγωνιστικοί αναστολείς της διαδικασίας συσσώρευσης ιωδίου στον θυρεοειδή αδένα.

Όπως έχει ήδη αναφερθεί, εκτός από το ιώδιο, ένα συστατικό των θυρεοειδικών ορμονών είναι η θυρονίνη, η οποία σχηματίζεται στα βάθη του πρωτεϊνικού μορίου - θυρεοσφαιρίνης. Η σύνθεσή της γίνεται στα θυρεοκύτταρα. Η θυρεοσφαιρίνη αντιπροσωπεύει το 75% της συνολικής πρωτεΐνης που περιέχεται και το 50% της πρωτεΐνης που συντίθεται σε οποιαδήποτε δεδομένη στιγμή στον θυρεοειδή αδένα.

Το ιώδιο που εισέρχεται στο κύτταρο οξειδώνεται και συνδέεται ομοιοπολικά με υπολείμματα τυροσίνης στο μόριο της θυρεοσφαιρίνης. Τόσο η οξείδωση όσο και η ιωδίωση των υπολειμμάτων τυροσυλίου καταλύονται από την υπεροξειδάση που υπάρχει στο κύτταρο. Αν και η ενεργός μορφή του ιωδίου που ιωδιώνει την πρωτεΐνη δεν είναι ακριβώς γνωστή, το υπεροξείδιο του υδρογόνου πρέπει να σχηματιστεί πριν από την εν λόγω ιωδίωση (δηλαδή, η διαδικασία της οργανοποίησης του ιωδίου). Κατά πάσα πιθανότητα, παράγεται από την αναγωγάση NADH-κυτοχρώματος Β ή NADP-H-κυτοχρώματος C. Τόσο τα υπολείμματα τυροσυλίου όσο και τα μονοϊωδοτυροσυλίου στο μόριο της θυρεοσφαιρίνης υφίστανται ιωδίωση. Αυτή η διαδικασία επηρεάζεται από τη φύση των γειτονικών αμινοξέων, καθώς και από την τριτοταγή διαμόρφωση της θυρεοσφαιρίνης. Η υπεροξειδάση είναι ένα σύμπλοκο ενζύμου συνδεδεμένο με μεμβράνη, του οποίου η προσθετική ομάδα σχηματίζεται από την αίμη. Η ομάδα αιματίνης είναι απολύτως απαραίτητη για να επιδείξει δράση το ένζυμο.

Η ιωδίωση των αμινοξέων προηγείται της συμπύκνωσής τους, δηλαδή του σχηματισμού δομών θυρονίνης. Η τελευταία αντίδραση απαιτεί την παρουσία οξυγόνου και μπορεί να συμβεί μέσω του ενδιάμεσου σχηματισμού ενός ενεργού μεταβολίτη της ιωδοτυροσίνης, όπως το πυροσταφυλικό οξύ, το οποίο στη συνέχεια προσκολλάται στο υπόλειμμα ιωδοτυροσυλίου στη θυρεοσφαιρίνη. Ανεξάρτητα από τον ακριβή μηχανισμό συμπύκνωσης, αυτή η αντίδραση καταλύεται επίσης από την υπεροξειδάση του θυρεοειδούς.

Το μοριακό βάρος της ώριμης θυρεοσφαιρίνης είναι 660.000 daltons (συντελεστής καθίζησης - 19). Προφανώς έχει μια μοναδική τριτοταγή δομή που διευκολύνει τη συμπύκνωση των ιωδοτυροσυλικών υπολειμμάτων. Πράγματι, η περιεκτικότητα σε τυροσίνη αυτής της πρωτεΐνης διαφέρει ελάχιστα από αυτή άλλων πρωτεϊνών και η ιωδίωση των τυροσυλικών υπολειμμάτων μπορεί να συμβεί σε οποιαδήποτε από αυτές. Ωστόσο, η αντίδραση συμπύκνωσης πραγματοποιείται με επαρκώς υψηλή απόδοση, πιθανώς, μόνο στη θυρεοσφαιρίνη.

Η περιεκτικότητα σε ιωδιούχα αμινοξέα στη φυσική θυρεοσφαιρίνη εξαρτάται από τη διαθεσιμότητα του ιωδίου. Κανονικά, η θυρεοσφαιρίνη περιέχει 0,5% ιώδιο με τη μορφή 6-μονοϊωδοτυροσίνης (MIT), 4-διιωδοτυροσίνης (DIT), 2-Τ4 _και 0,2-Τ3 υπολειμμάτων ανά μόριο πρωτεΐνης. Η αντίστροφη Τ3 _και οι διιωδοθυρονίνες υπάρχουν σε πολύ μικρές ποσότητες. Ωστόσο, υπό συνθήκες ανεπάρκειας ιωδίου, αυτές οι αναλογίες διαταράσσονται: οι αναλογίες MIT/DIT και Τ3 _/ Τ4 _{αυξάνονται}, γεγονός που θεωρείται ενεργή προσαρμογή της ορμογένεσης στον θυρεοειδή αδένα στην ανεπάρκεια ιωδίου, καθώς η Τ3 _έχει μεγαλύτερη μεταβολική δραστηριότητα σε σύγκριση με την _Τ4.

Ολόκληρη η διαδικασία σύνθεσης θυρεοσφαιρίνης στο θυλακιώδες κύτταρο του θυρεοειδούς αδένα κατευθύνεται προς μία κατεύθυνση: από τη βασική μεμβράνη στην κορυφαία μεμβράνη και στη συνέχεια στον κολλοειδή χώρο. Ο σχηματισμός ελεύθερων θυρεοειδικών ορμονών και η είσοδός τους στο αίμα προϋποθέτει την ύπαρξη μιας αντίστροφης διαδικασίας. Η τελευταία αποτελείται από έναν αριθμό σταδίων. Αρχικά, η θυρεοσφαιρίνη που περιέχεται στο κολλοειδές συλλαμβάνεται από τις αποφύσεις των μικρολαχνών της κορυφαίας μεμβράνης, σχηματίζοντας κυστίδια πινοκυττάρωσης. Μετακινούνται στο κυτταρόπλασμα του θυλακιώδους κυττάρου, όπου ονομάζονται κολλοειδή σταγονίδια. Με τη σειρά τους, συντήκονται με μικροσώματα, σχηματίζοντας φαγολυσοσώματα, και μεταναστεύουν στη βασική κυτταρική μεμβράνη ως μέρος αυτών. Κατά τη διάρκεια αυτής της διαδικασίας, συμβαίνει πρωτεόλυση θυρεοσφαιρίνης, κατά την οποία σχηματίζονται η Τ4 και η Τ3 _. Η _{τελευταία} διαχέεται από το θυλακιώδες κύτταρο στο αίμα. Στο ίδιο το κύτταρο, συμβαίνει επίσης μερική αποϊωδίωση της Τ4 _με το σχηματισμό της Τ3 _. Μερικές από τις ιωδοτυροσίνες, το ιώδιο και μια μικρή ποσότητα θυρεοσφαιρίνης εισέρχονται επίσης στο αίμα. Η τελευταία αυτή περίσταση έχει μεγάλη σημασία για την κατανόηση της παθογένεσης των αυτοάνοσων νοσημάτων του θυρεοειδούς αδένα, οι οποίες χαρακτηρίζονται από την παρουσία αντισωμάτων κατά της θυρεοσφαιρίνης στο αίμα. Σε αντίθεση με προηγούμενες αντιλήψεις, σύμφωνα με τις οποίες ο σχηματισμός τέτοιων αυτοαντισωμάτων συσχετιζόταν με βλάβη στον θυρεοειδή ιστό και την είσοδο της θυρεοσφαιρίνης στο αίμα, έχει πλέον αποδειχθεί ότι η θυρεοσφαιρίνη εισέρχεται εκεί φυσιολογικά.

Κατά την ενδοκυτταρική πρωτεόλυση της θυρεοσφαιρίνης, όχι μόνο οι ιωδοθυρονίνες αλλά και οι ιωδοτυροσίνες που περιέχονται στην πρωτεΐνη σε μεγάλες ποσότητες διεισδύουν στο κυτταρόπλασμα του θυλακικού κυττάρου. Ωστόσο, σε αντίθεση με την Τ4 _και την Τ3 _, αποϊωδιώνονται γρήγορα από ένα ένζυμο που υπάρχει στο μικροσωμικό κλάσμα, σχηματίζοντας ιωδίδιο. Το μεγαλύτερο μέρος του τελευταίου επαναχρησιμοποιείται στον θυρεοειδή αδένα, αλλά ένα μέρος του εξακολουθεί να εγκαταλείπει το κύτταρο στο αίμα. Η αποϊωδίωση των ιωδοτυροσινών παρέχει 2-3 φορές περισσότερο ιωδίδιο για νέα σύνθεση θυρεοειδικών ορμονών από τη μεταφορά αυτού του ανιόντος από το πλάσμα αίματος στον θυρεοειδή αδένα και ως εκ τούτου παίζει σημαντικό ρόλο στη διατήρηση της σύνθεσης των ιωδοτυρονινών.

_{Ο θυρεοειδής αδένας παράγει περίπου 80-100 μg Τ4} την ημέρα. Ο χρόνος ημιζωής αυτής της ένωσης στο αίμα είναι 6-7 ημέρες. Περίπου το 10% της εκκρινόμενης Τ4 διασπάται στον οργανισμό καθημερινά _. Ο ρυθμός αποδόμησής της, όπως και της Τ3 _, εξαρτάται από τη σύνδεσή της με πρωτεΐνες ορού και ιστών. Υπό κανονικές συνθήκες, περισσότερο από το 99,95% της Τ4 και περισσότερο από το 99,5% της Τ3 που υπάρχει στο αίμα _{συνδέονται} με πρωτεΐνες του πλάσματος. Οι τελευταίες δρουν ως ρυθμιστικό διάλυμα για το επίπεδο των ελεύθερων θυρεοειδικών ορμονών και ταυτόχρονα χρησιμεύουν ως χώρος αποθήκευσής τους. Η κατανομή της Τ4 _και της Τ3 _{μεταξύ των} διαφόρων πρωτεϊνών σύνδεσης επηρεάζεται από το pH και την ιοντική σύνθεση του πλάσματος. Στο πλάσμα, περίπου το 80% της Τ4 _{σχηματίζει} σύμπλοκο με τη σφαιρίνη που συνδέεται με την θυροξίνη (TBG), το 15% με την προαλβουμίνη που συνδέεται με την θυροξίνη (TBPA) και το υπόλοιπο με την αλβουμίνη του ορού. Η TSH συνδέεται με το 90% της Τ3 _και η TSPA συνδέεται με το 5% αυτής της ορμόνης. Είναι γενικά αποδεκτό ότι μόνο το μικροσκοπικό κλάσμα των θυρεοειδικών ορμονών που δεν συνδέεται με πρωτεΐνες και είναι ικανό να διαχέεται μέσω της κυτταρικής μεμβράνης είναι μεταβολικά ενεργό. Σε απόλυτους αριθμούς, η ποσότητα της ελεύθερης Τ4 _στον ορό είναι περίπου 2 ng% και της Τ3 0,2 ng%. Ωστόσο, πρόσφατα έχουν ληφθεί ορισμένα δεδομένα σχετικά με την πιθανή μεταβολική δραστηριότητα εκείνου του μέρους των θυρεοειδικών ορμονών που σχετίζεται με την TSPA. Είναι πιθανό η TSPA να είναι ένας απαραίτητος μεσολαβητής στη μετάδοση του ορμονικού σήματος από το αίμα στα κύτταρα.

Η TSH έχει μοριακό βάρος 63.000 daltons και είναι μια γλυκοπρωτεΐνη που συντίθεται στο ήπαρ. Η συγγένειά της με την T4 _είναι περίπου 10 φορές υψηλότερη από ό,τι με την T3 _. Το υδατανθρακικό συστατικό της TSH είναι το σιαλικό οξύ και παίζει σημαντικό ρόλο στη συμπλοκοποίηση ορμονών. Η παραγωγή TSH στο ήπαρ διεγείρεται από τα οιστρογόνα και αναστέλλεται από τα ανδρογόνα και τις υψηλές δόσεις γλυκοκορτικοειδών. Επιπλέον, υπάρχουν συγγενείς ανωμαλίες στην παραγωγή αυτής της πρωτεΐνης, οι οποίες μπορούν να επηρεάσουν τη συνολική συγκέντρωση των θυρεοειδικών ορμονών στον ορό του αίματος.

Το μοριακό βάρος της TSPA είναι 55.000 daltons. Η πλήρης πρωτοταγής δομή αυτής της πρωτεΐνης έχει πλέον τεκμηριωθεί. Η χωρική της διαμόρφωση καθορίζει την ύπαρξη ενός καναλιού που διέρχεται από το κέντρο του μορίου, στο οποίο βρίσκονται δύο πανομοιότυπες θέσεις σύνδεσης. Η συμπλοκοποίηση της Τ4 _με τη μία από αυτές μειώνει απότομα τη συγγένεια της δεύτερης με την ορμόνη. Όπως και η TSH, η TSPA έχει πολύ μεγαλύτερη συγγένεια για την Τ4 _παρά για την Τ3 _. Είναι ενδιαφέρον ότι άλλες θέσεις της TSPA είναι ικανές να συνδεθούν με μια μικρή πρωτεΐνη (21.000) που αλληλεπιδρά ειδικά με τη βιταμίνη Α. Η προσκόλληση αυτής της πρωτεΐνης σταθεροποιεί το σύμπλοκο TSPA με την Τ4 _. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι οι σοβαρές μη θυρεοειδικές ασθένειες, καθώς και η πείνα, συνοδεύονται από μια ταχεία και σημαντική πτώση του επιπέδου της TSPA στον ορό.

Η λευκωματίνη ορού έχει τη χαμηλότερη συγγένεια για τις θυρεοειδικές ορμόνες από τις πρωτεΐνες που αναφέρονται. Δεδομένου ότι η λευκωματίνη κανονικά δεν συνδέεται με περισσότερο από το 5% της συνολικής ποσότητας θυρεοειδικών ορμονών που υπάρχουν στον ορό, οι αλλαγές στο επίπεδό της έχουν μόνο πολύ ασθενή επίδραση στη συγκέντρωση των τελευταίων.

Όπως έχει ήδη αναφερθεί, ο συνδυασμός ορμονών με πρωτεΐνες ορού όχι μόνο αποτρέπει τις βιολογικές επιδράσεις της Τ3 _και της Τ4 _, αλλά επιβραδύνει επίσης σημαντικά τον ρυθμό αποδόμησής τους. Έως και 80% της Τ4 _{μεταβολίζεται} με μονοαποϊωδίωση. Στην περίπτωση της διάσπασης ενός ατόμου ιωδίου στη θέση 5', σχηματίζεται Τ3, το οποίο έχει πολύ μεγαλύτερη βιολογική δράση. όταν το ιώδιο διασπάται στη θέση 5, σχηματίζεται pT3 _, η βιολογική δράση του οποίου είναι εξαιρετικά ασήμαντη. Η μονοαποϊωδίωση της Τ4 _στη μία ή την άλλη θέση δεν είναι μια τυχαία διαδικασία, αλλά ρυθμίζεται από έναν αριθμό παραγόντων. Ωστόσο, κανονικά, η αποϊωδίωση και στις δύο θέσεις συμβαίνει συνήθως με ίσο ρυθμό. Μικρές ποσότητες Τ4 _{υφίστανται} απαμίνωση και αποκαρβοξυλίωση με σχηματισμό τετραϊωδοθυροοξικού οξέος, καθώς και σύζευξη με θειικά και γλυκουρονικά οξέα (στο ήπαρ) με επακόλουθη απέκκριση συζευγμάτων με χολή.

Η μονοαποϊωδίωση της Τ4 _εκτός του θυρεοειδούς αδένα είναι η κύρια πηγή Τ3 _στο σώμα. Αυτή η διαδικασία παρέχει σχεδόν το 80% των 20-30 μg Τ3 _που σχηματίζονται ανά ημέρα. Έτσι, η έκκριση Τ3 _από τον θυρεοειδή αδένα δεν αντιπροσωπεύει περισσότερο από το 20% των ημερήσιων αναγκών του. Ο εξωθυρεοειδικός σχηματισμός Τ3 από την Τ4 _{καταλύεται} από την _Τ4-5' -αποϊωδινάση. Το ένζυμο εντοπίζεται σε κυτταρικά μικροσώματα και απαιτεί μειωμένες σουλφυδρυλικές ομάδες ως συμπαράγοντα. Πιστεύεται ότι η κύρια μετατροπή της Τ4 _σε Τ3 συμβαίνει στους ιστούς του ήπατος και των νεφρών. Η Τ3 _{συνδέεται} λιγότερο με τις πρωτεΐνες του ορού από την Τ4 _και επομένως υφίσταται ταχύτερη αποικοδόμηση. Ο χρόνος ημιζωής της στο αίμα είναι περίπου 30 ώρες. Μετατρέπεται κυρίως σε 3,3'-Τ2 _και 3,5- _Τ2. Μικρές ποσότητες τριιωδοθυροοξικού και τριιωδοθυροπροπιονικού οξέος, καθώς και συζυγή με θειικά και γλυκουρονικά οξέα, σχηματίζονται επίσης. Όλες αυτές οι ενώσεις ουσιαστικά στερούνται βιολογικής δράσης. Οι διάφορες διιωδοθυρονίνες στη συνέχεια μετατρέπονται σε μονοιωδοθυρονίνες και, τέλος, σε ελεύθερη θυρονίνη, η οποία βρίσκεται στα ούρα.

Η συγκέντρωση διαφόρων ιωδοθυρονινών στον ορό ενός υγιούς ατόμου είναι, μg%: T4 5-11; ng%: T3 75-200, τετραϊωδοθυροξικό οξύ - 100-150, pT3 20-60, 3,3'-T2 4-20, 3,5-T2 2-10, τριϊωδοθυροξικό οξύ - 5-15, 3',5'-T2 2-10, 3-T, - 2,5.